Elfriedas Blog

Just another WordPress.com weblog

Diabetes Mellitus
KANAL ION Ca+ DAN ION Cl

Summary dari Jurnal Farmakokinetik dan Interaksi

Obat Metabolik
Summary dari Jurnal Farmakokinetik dan Interaksi Obat Metabolik

Oleh Sorin E. Leucuta dan Vlase Laurian

Universitas Kedokteran dan Farmasi Hatieganu Iuliu Cluj-Napoca, Rumania

Farmakokinetik dan metabolisme obat memainkan peranan penting dalam penentuan

tindakan obat secara in vivo. Banyak dari interaksi obat merupakan hasil
penghambatan atau induksi enzim CYP. Analisa farmakokinetik merupakan suatu
metode yang paling sering digunakan untuk menganalisis data dari interaksi obat
sebagai upaya untuk mengurangi polifarmasi. Analisa farmakokinetik digunakan
untuk mempelajari mekanisme interaksi obat dengan obat yang berguna dalam
manajemen farmakoterapi. Sebelum obat baru diberikan kepada manusia, harus
dilakukan studi farmakokinetik terlebih dahulu yang diujikan pada hewan percobaan
atau secara in vitro. Setelah dianggap layak, barulah obat baru tersebut dipasarkan.
Pengembangan obat baru harus memberikan keseimbangan antara aspek kimia,
farmakologi, dan farmakokinetik. Interaksi antara obat dengan obat terjadi apabila
salah satu dari obat tersebut dapat mengubah konsentrasi (interaksi farmakokinetik)
atau efek biologis dari obat lain (interaksi farmakodinamik). Interaksi farmakokinetik
antara obat dengan obat dapat terjadi pada tingkat absorpsi, distribusi, metabolisme,
dan ekskresi

Penghambatan aktivitas enzim dapat mengakibatkan konsentrasi yang lebih tinggi

dari obat substrat sehingga meningkatkan potensi efek samping obat atau toksisitas.
Besar kecil toksisitas yang terjadi tergantung pada tingkat akumulasi substrat dan
jendela terapi substrat. Sedangkan peningkatan aktivitas enzim bertujuan untuk
mengurangi konsentrasi substrat. Pada proses metabolisme melibatkan sitokrom
CYP450 termasuk isoform CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, dan CYP3A4.
Pada metabolisme obat yang melibatkan CYP450, obat dapat dihambat oleh apapun.
Beberapa enzim metabolisme obat bersifat polimorfik, memiliki lebih dari satu varian
gen. Meskipun memiliki bentuk fungsional yang sama tapi memiliki peran yang
berbeda. Sifat polimorfik ini akan menjadi dasar dalam hal kemanjuran pengobatan
obat, efek samping obat, dan toksisitas. Variabilitas yang terkait dengan enzim
CYP450 di masing-masing individu memberikan perbedaan yang nyata dalam respon
pada saat obat yang sama diberikan pada masing-masing individu dengan dosis yang
berbeda.

Penelitian kuantitatif mengenai perjalanan waktu obat pada fase absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi (ADME) memungkinkan beberapa perhitungan penting
mengenai parameter farmakokinetik, diantaranya daerah di bawah kurva (AUC),
bioavailabilitas, klirens, dan volume nyata distribusi. Data analisis farmakokinetik
menggunakan model matematika yang dikenal sebagai model farmakokinetik
kompartemen. Tingkat metabolism antara kompartemen dan tingkat eliminasi
diasumsikan mengikuti kinetika orde pertama. Sedangkan analisis non kompartemen
dapat digunakan untuk menentukan parameter farmakokinetik tanpa data
farmakokinetik untuk setiap model kompartemen spesifik, dengan asumsi data
mengikuti farmakokinetik linear. Dalam beberapa situasi, model matematika
kompleks diperlukan untuk mengekspresikan profil farmakokinetik.

Biotransformasi obat induk ke metabolit terjadi di hati, usus, plasma, ginjal, dan paru-
paru. Jika metabolit dibentuk pada fase prasistemik di dalam usus, yang
farmakokinetik metabolit tidak hanya diatur oleh laju pembentukan tetapi juga oleh
laju penyerapan ke dalam
sirkulasi sistemik. Banyak obat-obatan yang mengalami ekstensif first pass
metabolisme dalam usus umumnya dimetabolisme oleh fase I enzim (enzim khusus
CYP450). Ketika terjadi interaksi obat dengan obat, farmakokinetik dari
penghambatan obat dapat diubah. Dalam beberapa contoh, mungkin ada interaksi
ganda di mana kedua obat dapat dihambat atau diinduksi. Bila obat ditransformasi
menjadi satu atau lebih metabolit aktif, mereka juga bertanggung jawab untuk
farmakodinamik dan efek terapi. Metode farmakokinetik dan farmakodinamik adalah
alat yang ampuh untuk menggambarkan dan memahami kerja obat dalam organisme
utuh.

Metabolisme Obat

Metabolisme obat dikenal juga sebagai biotransformasi obat, yaitu bertujuan

untuk membuat xenobiotik lebih hidrofilik sehingga secara efisien dapat dieliminasi
oleh ginjal. Sering metabolit tidak aktif diubah secara kimia dengan cara mengubah
bentuk dan muatan obat sehingga tidak dapat lagi mengikat reseptor atau dengan
memberikan efek pada fungsi reseptor. Dalam beberapa kasus metabolit yang
mempertahankan efek farmakologisnya merupakan metabolit aktif. Dalam kasus lain,
obat induk farmakologis tidak aktif dan membutuhkan metabolisme untuk
menimbulkan efek farmakologis, obat jenis ini merupakan sebuah prodrug.
Tahap metabolisme dapat terjadi selama penyerapan obat, baik di dinding usus
ataupun di dalam hati, sebelum obat mencapai sirkulasi sistemik. Klirens presistemik
atau firstpass
metabolisme, menentukan fraksi dari dosis oral yang akan mencapai sirkulasi
sistemik, yaitu fraksi ketersediaan hayati obat.

Ada dua kategori utama reaksi metabolisme, yaitu:

1. Tahap I

Pada tahap ini mengacu pada serangkaian reaksi yang menghasilkan perubahan kimia
relatif kecil yang membuat senyawa lebih hidrofil dan juga menyediakan suatu
kelompok fungsional yang digunakan untuk menyelesaikan Tahap II reaksi. Pada
tahap I ini, mayoritas reaksi dimediasi oleh sebagian besar keluarga enzim sitokrom
P450. Fungsionalisasi reaksi tahap I adalah reaksi yang menghasilkan kelompok
fungsional seperti dihidroksilasi atau kelompok fungsional sebagai hidrolisis ester.

Oksidasi yang dilakukan oleh P450, diantaranya adalah oksidasi aromatik

(Propranolol, fenobarbital, fenitoin, fenilbutazon, amfetamin, warfarin); oksidasi
alifatik (garamnya, sekobarbital, klorpropamid, ibuprofen, meprobamat, glutethimide,
fenilbutazon, digitoxin); epoksidasi (Karbamazepin); N-dealkilasi (morfin, kafein,
teofilin); O-dealkilasi (kodein); S- dealkilasi (6 -methylthiopurine); N-oksidasi,
amina primer (chlorphentermine), amina sekunder (asetaminofen), amina tersier
(nikotin, methaqualone); S-oksidasi (thioridazine, cimetidine, klorpromazin);
deaminations (amfetamin, diazepam). Ada juga oksidasi yang dilakukan oleh non-
P450, yaitu reaksi monoamine oxidase, mekanisme yang berbeda dengan hasil yang
sama seperti P450 deaminasi (pembentukan imina diikuti oleh hidrolisis); flavin
monooxygenase reaksi (FMO) (tapi reductases P450 juga menggunakan cat kuning
sebagai FAD, dinukleotida flavin adenin, dan FMN, mononukleotida flavin).

Selain itu, pada tahap I ini terjadi reaksi pengurangan, misalnya pengurangan nitro
(kloramfenikol, clonazepam), dan reduksi kelompok azo (prontosil, tartrazine);
hidrolisis turunan karboksilat; hidrolisis asam ester (kokain, prokain, tetracaine,
benzokain, succinylcholine), amida (lidocaine, mepivacaine, bupivakain, etidocaine,
prilocaine). Hidrolisis glukuronat menimbulkan resirkulasi enterohepatik, dimana
secara signifikan memperpanjang kehidupan beberapa obat, karena metabolit lipofilik
diserap dalam jumlah cukup ke dalam portal sirkulasi yang mana mereka bisa masuk
kembali ke hati.

2. Tahap II
Pada tahap ini terjadi reaksi penambahan atau unmasking fungsional yaitu proses
oksidasi atau hidrolisis. Pada Tahap II, reaksi ditandai dengan konjugasi zat endogen.
Reaksi Tahap II penting tidak hanya untuk menghilangkan obat-obatan tetapi juga
untuk detoksifikasi obat yang metabolitnya reaktif, yang sebagian besar dihasilkan
oleh metabolism. Reaksi metabolisme yang pertama pada tahap II ini terjadi pada
pembentukan glukuronat yang merupakan langkah penting dalam penghapusan
banyak zat endogen yang penting dari tubuh, termasuk bilirubin, asam empedu,
hormon steroid, dan biogenik amina sebagai serotonin. Reaksi yang umum terjadi
melalui transfer asam glukuronat, bagian dari asam glukuronat uridin-difosfat
(UDPGA) pada molekul akseptor. Proses ini disebut juga glukuronosilasi atau
glukuronosidasi]. Bila enzim mengkatalisis reaksi ini, mereka juga disebut sebagai
UDP glukuronosiltransferase (UGTs) (acetaminophen, ibuprofen, morfin, diazepam,
meprobamate, digitoxin, digoxin).
Selain itu, reaksi pada Tahap II berupa reaksi sulfat (asetaminofen, metildopa, 3-
hidrokumarin, estrone); konjugasi glutathione (asam etakrinat); asetilasi (sulfonamid,
isoniazid,
clonazepam, dapson); metilasi (dopamin, epinefrin, histamin, thiouracil).

Sistem Sitokrom P450

Sitokrom CYP450 merupakan keluarga hememonooxygenase. Tahap 1 enzim

ditandai
dengan panjang gelombang maksimum 450 nm. Istilah Sitokrom P-450 mengacu
pada sekelompok enzim yang terletak di retikulum endoplasma. Metabolisme enzim
juga hadir dalam konsentrasi tinggi pada enterosit dari usus kecil dengan jumlah kecil
dalam jaringan extrahepatik yaitu ginjal, paru-paru, otak, dan lain-lain. Penamaan
sebuah gen sitokrom P450 mencakup akar simbol CYP untuk manusia (CYP
untuk mouse dan Drosophila), sebuah angka Arab yang menunjukkan keluarga CYP
(CYP2 misalnya), huruf A, B, C menunjukkan subfamili (misalnya CYP3A) dan satu
angka Arab yang mewakili individu gen/ isoenzim/ isozim/ isoform (CYP3A4
misalnya). Setiap isoenzim dari CYP adalah produk gen tertentu dengan karakteristik
substrat. Enzim ini mengoksidasi kedua senyawa endogen dan eksogen yang
menggunakan oksigen atmosfer (O2).

Keluarga gen sitokrom P450 berisi 60-100 gen yang berbeda, hanya sekelompok
kecil yang terlibat dalam transformasi obat dan bahan kimia. Dalam hati manusia
minimal ada 12 CYP enzim yang berbeda. Saat ini tampaknya sekitar 30 isozim,
hanya enam isoenzim dari famili CYP1, 2 dan 3 terlibat dalam metabolisme hepatik
obat. Isoenzim P450 yang paling penting adalah CYP3A4 (50% dari metabolisme
P450) yang diikuti oleh CYP2D6 (20%), CYP2C9 dan CYP2C19 (bersama-sama
15%). Sisanya CYP2E1, CYP2A6, dan CYP1A2. Gen untuk CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19, dan CYP2A6 secara fungsional polimorfik. Oleh karena itu kira-kira 40%
dari metabolisme P450 pada manusia dilakukan oleh enzim polimorfik.

Sifat Polimorfik secaraGenetik dalam Metabolisme Obat

Sifat polimorfik secara genetik dengan implikasi klinis telah digambarkan pada 2D6,
2C19, 2C9, 1A2, 3A4. Genom manusia mengandung tiga pasang miliaran dasar
nukleotida dalam genom haploid yang hanya sekitar 3%. Gen adalah unit dasar
hereditas yang berisi informasi untuk membuat satu RNA. Jumlah gen pada manusia
diperkirakan 40.000-100.000. Polimorfik didefinisikan sebagai dua atau lebih bentuk
yang ditentukan secara genetis (alel) dalam populasi di frekuensi substansial.
Diperkirakan bahwa di setiap individu manusia ada 20% protein dan karenanya gen
ada dalam bentuk yang berbeda dari mayoritas populasi. Dalam sampel dari 71 gen
manusia itu diamati bahwa 28% adalah polimorfik dan bahwa rata-rata
heterosigositas adalah 0,067. Heterosigositas didefinisikan sebagai proporsi dalam
populasi genotip diploid di mana dua alel yang berbeda untuk gen tertentu.Polimorfik
dalam metabolisme obat oleh enzim disebabkan oleh adanya mutasi pada gen dengan
kode biotransformasi khusus enzim.

Gen dapat bermutasi dalam beberapa cara, antara lain nukleotida bisa diubah dengan
substitusi, penyisipan atau penghapusan basa. Perubahan yang lebih besar ada juga
yaitu berupa penghapusan gen seluruh atau duplikasi dari seluruh gen. Untuk enzim
metabolisme obat, mekanisme molekuler dari inaktivasi termasuk hambatan situs
mutasi yang dihasilkan
di ekson terlewatkan (CYP2C19), pengulangan nukleotida satelit mikro (CYP2D6),
duplikasi gen (CYP2D6), mutasi titik menghasilkan kodon stop awal (CYP2D6),
peningkatan proteolitik (TPMT), pengubahan fungsi promotor (CYP2A5), substitusi
asam amino (CYP2C19), atau penghapusan gen besar (CYP2D6). Sebaliknya,
duplikasi gen dapat terkait dengan peningkatan aktivitas enzim metabolisme beberapa
obat (CYP2D6). Homozigot kombinasi non coding alel mengarah pada metabolism
yang miskin PM fenotipe, sedangkan heterozigot atau wild type kombinasi alel
dengan mengatur kegiatan pengurangan enzim untuk mengurangi aktivitas CYP2D6.

Beberapa agen kardiovaskular dan obat-obatan psikoaktif dimetabolisme melalui

CYP2D6. Beberapa substrat CYP2D6 yaitu encainide, flecainide, mexiletine,
propafenone; metoprolol, propranolol, timolol, amitriptylline, clomipramine,
desipramine, imipramine, nortriptylline, fluoxetine, fluvoxamine, Maprotiline,
mianserine, paroxetine, trazodone, dan lain-lain.
CYP3A4 merupakan isoenzim yang terlibat dalam Tahap I metabolism oksidatif
berbagai zat. CYP3A4 juga ada dalam usus kecil dan memberikan dampak yang
signifikan terhadap first-pass metabolisme CYP3A4 substrat. Sejumlah obat
dimetabolisme terutama oleh CYP3A4, antara lain fentanyl, carbamazepine,
azitromycin, klaritromisin, eritromisin, flukonazol,
ketoconazole, miconazole, indinavir, ritonavir, saquinavir; tamoxifen; amiodarone,
lidocaine, kinidina; amlodipine, diltiazem, felodipine, nifedipin, nimodipine,
nitrendipine, verapamil, fluvastatin, pravastatin, loratadine, terfenadine, cisapride,
siklosforin, tacrolimus, sertraline, alprazolam, midazolam, triazolam, zolpidem;
dexamethasone, prednison, testosteron, dan lain-lain.

CYP1A2 penting dalam metabolisme enzim hati yang memetabolisme obat yang
banyak digunakan. CYP1A2 merupakan isoenzim yang hanya dipengaruhi oleh
kebiasaan merokok.
orang yang merokok mungkin memerlukan dosis yang lebih tinggi dari beberapa
obat yang substratnya berasal dari CYP1A2. Obat diberikan kepada pasien dan
tingkat ekskresinya (tingkat metabolisme) diukur setelah beberapa jam. Penilaian
serentak dalam kegiatan vivo lebih dari satu enzim dapat dilakukan dengan
pendekatan probe multi-enzim atau oleh pendekatan koktail. Untuk dekstrometorfan,
sparteine, debrisoquine, dan metoprolol telah diuraikan sebagai obat probe. Dalam
aktivitas enzim in vivo CYPsC19 gen dapat dinilai dengan pengukuran rasio
metabolisme suatu probe spesifik enzim, sebagai contoh mephenitoin, omeprazole
dan proguanil. Contoh koktail multi-obat untuk menilai aktivitas P450 antara lain
dekstrometorfan, mephenytoin, sparteine, mephenytoin, debrisoquine, proguanil.

Genotipe adalah alat lain untuk menggambarkan populasi. Deteksi mutasi dalam
DNA genomik sulit untuk diwujudkan, mengingat satu mutasi titik tunggal harus
ditentukan dalam tiga miliar pasangan basa. Metode klasik polimorfisme berdasarkan
panjang fragmen restriksi (RFLP) diikuti oleh Southern blotting. Reaksi rantai
polymerase (PCR) telah merevolusi analisis penyakit genetik dan polimorfisme,
menjadi dasar bagi hampir semua metode untuk deteksi polimorfisme nukleotida
tunggal (SNP). Genotipe adalah prosedur lebih sederhana dibandingkan fenotip. Tapi
dalam studi populasi, fenotip mungkin akan membantu dalam mendeteksi perbedaan
etnis, atau dalam studi untuk mendeteksi induksi enzim atau inhibisi enzim.
Polimorfisme secara klinis penting untuk pengobatan tergantung pada pentingnya
enzim untuk metabolisme keseluruhan dari pengobatan, ekspresi dari obat lainnya,
metabolisme enzim pada pasien, indeks terapi obat tersebut, adanya obat bersamaan
atau penyakit, faktor-faktor poligenik lainnya yang mempengaruhi respon.

Ontogeni dari Enzim Metabolik

Farmakokinetik dan farmakodinamik akan sangat berbeda pada anak-anak dan orang
dewasa, karena bayi dan anak-anak sangat berbeda dari orang dewasa dalam hal
psikososial masyarakat, perilaku medis, dan perspektif medis.Farmakokinetik pada
berbagai macam obat tergantung dengan umur dan dosis, yang mana sangat
mempengaruhi respon terhadap obat. Sangat berbahaya sekali bilamana
memanfaatkan data orang dewasa untuk anak-anak.
Penggunaan data farmakokinetik untuk memeriksa ontogeni dari enzim metabolisme
obat digambarkan oleh teofilin yang merupakan substrat CYP1A2 sitokrom P450.
Waktu paruh eliminasi teofilin berkisar antara 9-18 jam, sedangkan pada bayi
berkisar antara 6-12 minggu. Klirens plasma pada teofilin berkisar antara 30 minggu
(kira-kira 10 ml/ jam/ kg) dan 100 minggu (sekitar 80 ml/ jam/ kg) Ketika diberikan
intravena, klirens midazolam mencerminkan aktivitas CYP3A dalam hati, dimana
klirensnya lebih rendah pada neonatus yaitu <39 minggu kehamilan (1,2 ml/ kg/
menit) dan >39 minggu kehamilan (1,8 ml / kg / menit), sedangkan pada bayi yang
lebih besar (> 3 bulan), klirensnya sebesar 9,1 3,3 ml / kg / menit. Data ini
menunjukkan bahwa aktivitas CYP3A sekitar lima kali lipat meningkat selama 3
bulan pertama. Dari literatur dijelaskan bahwa perbandingan parameter
farmakokinetik antara anak dan orang dewasa pada 45 obat-obatan menunjukkan
waktu paruh lebih panjang pada neonatus dan prematur yaitu 3-9x dibandingkan
dengan orang dewasa. Di luar usia ini, waktu paruhnya
bisa lebih pendek daripada orang dewasa untuk obat-obatan tertentu dan jalur
farmakokinetik xenobiotik bisa sangat berbeda antara anak-anak dan orang dewasa
karena perbedaan fisiologis dan ketidakmatangan sistem enzim serta mekanisme
klirens. Hal ini membuat ekstrapolasi estimasi dosis dewasa kepada anak-anak tidak
menentu, terutama di usia postnatal dini. Data tersebut menunjukkan pentingnya studi
yang ditargetkan populasi pediatrik versus seluruh populasi anak dengan tingkatan
usia (tahapan perkembangan anak) sehinga diproleh obat sesuai dengan dosis
rejimennya.

Peran P-Glycoprotein dan ABC-Transporters

Pada Metabolisme obat, Selain enzim P450, transporter juga memegang peranan
penting dalam disposisi obat. Ada kemungkinan interaksi obat-obat mengubah profil
konsentrasi plasma-waktu. Transporter menengahi sejumlah besar pengangkutan
obat-obatan dan senyawa endogen. Transporter dapat digolongkan ke dalam beberapa
keluarga, yaitu

1. Transport aktif sekunder atau tersier (transport kation organik, transport anion
organik, keluarga polipeptida)

2. Transport aktif primer (P-glikoprotein, PGP, canalicular multispecific transport

anion organik
cMOAT/MRP2/cMRP)
Transport protein memediasi translokasi spesifik berbagai molekul melintasi
membran. Translokasi substrat bisa bersifat primer aktif menggunakan ATP hidrolisis
sebagai sumber energi atau sekunder aktif menggunakan gradien elektrokimia selular,
contohnya adalah ATP-binding cassette transporter (ABC-transporter). Ekspresi lebih
dari protein ini sering dikaitkan
dengan perlawanan multidrug (MDR) fenotipe yang melibatkan pemindahan berbagai
struktural senyawa yang tidak terkait dari dalam sel. MDR1 gen manusia berisi 28
pengkodean ekson untuk asam amino, 1280 transporter, terdiri dari dua bagian
homolog. P-gp terdapat hampir di semua jaringan yaitu korteks adrenal, ginjal, hati,
usus, dan pankreas, sel endotel pada hambatan darah-jaringan, yaitu pusat sistem
saraf, testis, dan dermis papiler.

P-gp berperan dalam metabolisme oksidatif yang merupakan substrat dari CYP3A4.
Dalam hal obat, P-gp substrat banyak digunakanpada kemoterapi kanker,
imunosupresan, hipertensi, alergi, infeksi dan peradangan substrat, contohnya
Amprenavir, Cimetidine, Colchicines, Siklosporin, Dexamethasone, Digoksin,
Diltiazem, Domperidone, Doxorubicin,
Eritromisin, Etoposid, Fexofenadine, Indinavir, Itraconazole, Ivermectin,
Loperamide, Morfin, Nelfinavir, Paclitaxel, dll). Beberapa obat dapat bertindak
sebagai inhibitor Bromocriptine yaitu Atorvastatin, Carvedilol, Siklosporin,
Eritromisin, Itraconazole, Ketoconazole, Meperidin, Metadon, Nelfinavir,
Pentazocine, Progesteron, Kinidina, Ritonavir, Saquinavir, Tamoxifen,
Verapamil, dll), sedangkan sebagai induser yaitu Amprenavir, Klotrimazol,
Dexamethasone, Indinavir, Morfin, Phenotiazine, Asam Retinoic, Rifampisin,
Ritonavir, Saquinavir, St Johns
Wort, dll). Karena pentingnya P-gp di perlawanan multi-obat, banyak upaya telah
dilakukan untuk mengidentifikasi senyawa yang menghambat fungsi P-gp dalam
upaya untuk
meningkatkan efektivitas agen kemoterapi seperti Siklosforin Tamoxifen, Kinidina,
Kina, Dexniguldipine, Dexverapamil, S9788; GF120918, Valspodar, CGP41251.

Interaksi Obat dengan Obat

Interaksi metabolik antara obat dengan obat merupakan masalah utama secara klinis
dalam perawatan kesehatan kepada pasien. Diperkirakan bahwa beberapa interaksi
obat dengan obat dapat menjadi penyebab reaksi obat yang merugikan (ADR) atau
penyebab kematian. Adapun faktor-faktor yang menimbulkan ADR begitu banyak.
Pertama, lebih kepada obat-obatan, dan banyaknya kombinasi obat yang digunakan
untuk mengobati pasien. Kedua, sejumlah besar resep yang ditulis untuk satu orang.
Itulah sebabnya penting untuk memahami dasar interaksi obat. Selama beberapa
tahun terakhir revolusi telah terjadi dalam memahami interaksi obat, terutama sebagai
akibat dari kemajuan dalam bidang biologi molekul sistem enzim CYP. Hal ini akan
memungkinkan kita untuk membuat yang paling tepat pilihan dalam resep dan
menghindari terjadinya ADR

Inhibisi Enzim

Metabolisme obat oleh CYP450 dapat dihambat oleh salah satu dari tiga mekanisme
berikut:.
1. inhibisi kompetitif yang disebabkan oleh co administration obat dimetabolisme
oleh CYP450. Penghambatan paling sering terjadi sebagai akibat dari pengikatan
enzim secara kompetitif. Dalam hal ini konsentrasi kedua obat dalam darah dapat
ditingkatkan. inhibisi kompetitif tergantung pada afinitas dari substrat untuk enzim
yang menghambat, konsentrasi
substrat yang dibutuhkan untuk inhibisi, dan waktu paruh inhibitor obat. Onset
inhibisi enzim
tergantung pada waktu paruh inhibitor obat dalam keadaan stabil. Waktu untuk
interaksi obat maksimum (onset dan terminasi) juga tergantung pada waktu yang
dibutuhkan untuk menghambat obat agar mencapai steady state baru.

2. mekanisme inhibisi, adalah inaktivasi CYP450 oleh metabolit obat membentuk

kompleks dengan CYP450. inhibisi kompetitif adalah pola inhibisi di mana inhibitor
mengikat enzim yang sama seperti obat tetapi situs pengikatan berbeda,
mengakibatkan perubahan konformasi
protein, dll Tingkat hambat tidak tergantung pada substrat konsentrasi.

3. inhibisi kompetitif merupakan pola inhibisi yang mana inhibitor berikatan dengan
enzim membentuk kompleks dengan obat. Penghambatan ditandai dengan
peningkatan konsentrasi substrat.

Induksi Enzim

Enzim induksi terjadi ketika aliran darah hati meningkat, atau sintesis enzim CYP450
lebih dirangsang. Seperti inhibitor, induser cenderung lipofilik, dan tentu saja
interaksi tergantung pada waktu paruh inducer tersebut. Setengah kehidupan
CYP450 enzim omset berkisar antara 1-6 hari. induksi enzim juga dipengaruhi oleh
usia dan penyakit hati. Kemampuan untuk menginduksi metabolisme obat dapat
diturunkan dengan usia, dan pasien dengan sirosis atau hepatitis mungkin kurang
rentan terhadap enzim induksi. Mekanisme paling umum adalah transkripsi aktivasi
yang mengarah ke peningkatan sintesis protein enzim CYP 450. Jika obat yang
memicu metabolismenya sendiri disebut autoinduction. Jika induksinyaadalah dengan
senyawa lain, disebut induksi asing. Metabolisme obat meningkat menyebabkan
penurunan intensitas dan durasi efek obat. Jika obat ini prodrug atau dimetabolisme
ke metabolit aktif atau beracun, maka efek atau toksisitas meningkat. Beberapa obat
yang disebut induser enzim bersifat mampu meningkatkan.

Metabolit Farmakokinetik

Obat dikeluarkan dari tubuh melalui ekskresi dan transformasi dalam bentuk
metabolit. Proses ini terjadi bersamaan, tetapi sejauh mana setiap perubahan proses
dari satu obat dengan obat yang lain. Jumlah obat dalam tubuh tergantung pada
tingkat presentasi obat untuk tubuh dan laju eliminasi. Jumlah metabolit dalam tubuh
tergantung pada tingkat pembentukan dan eliminasi. Sebagian besar reaksi
biotransformasi obat dilakukan oleh enzim di hati yang terletak terutama dalam
retikulum endoplasma. Hasil transformasi metabolisme obat berupa
metabolit yang lebih polar dan kurang larut lipid sehingga lebih mudah diekskresikan.
Beberapa metabolit memiliki efek farmakologis yang sama dengan obat induk dan
beberapa memiliki efek farmakologis yang berbeda sehingga memungkinkan menjadi
penyebab keracunan..

Analisis farmakokinetik Interaksi Obat-Obat

Gambaran metode dan perhitungan dicontohkan dengan menggunakan data nyata

yang diperoleh dari studi interaksi farmakokinetik antara Fluoxetine dan
Metoclopramide. Secara singkat, percobaan terdiri dari dua periode yaitu penggunaan
Metoclopramide 20 mg dalam bentuk tunggal dan dalam bentuk kombinasi dengan
Fluoxetine. Setelah 8 hari pengobatan dengan Fluoxetine 60 mg pasien dinyatakan
sehat. Langkah pertama dalam menganalisis interaksi obat dengan obat menggunakan
inspeksi visual data mentah. Hal ini dapat dilakukan dengan memetakan baik mean
atau kadar plasma obat vs individu waktu sebelum dan sesudah interaksi
farmakokinetik. Misalnya, konsentrasi plasma rata-rata Metoclopramide diberikan
tunggal atau dalam kombinasi dengan Fluoxetine setelah 8 hari pengobatan dengan
Fluoxetine

Kajian Interaksi Obat-Obat denganAnalisis Non Kompartemen

Metode yang paling sering digunakan untuk menganalisa farmakokinetik interaksi

obat dengan obat adalah analisis non kompartemen diikuti oleh perbandingan statistik
beberapa parameter. Metode ini relatif sederhana dan cepat. Parameter yang
digunakan adalah AUC (diamati atau total), Cmax, Tmax dan waktu paruh. Statistik
untuk mengevaluasi perbedaan antara perhitungan parameter sebelum dan setelah
interaksi obat-obat dapat dilakukan dengan menggunakan ANOVA atau t-test untuk
nilai berpasangan. Seperti contoh parameter farmakokinetik rata-rata Metoclopramide
diberikan tunggal atau diberikan dalam bentuk kombinasi dengan Fluoxetine.
Konsentrasi plasma puncak (Cmax) dari Metoclopramide sebelum dan sesudah
perlakuan beberapa dosis Fluoxetine (44,02 ng / ml vs 62,72) secara signifikan
berbeda. Signifikansi statistik yang sama dapat ditemukan ketika membandingkan
parameter AUC, Kel dan T1 / 2. Namun, waktu untuk mencapai konsentrasi plasma
puncak (Tmax) tidak berbeda secara nyata antar perlakuan (p = 0,5187).

Metabolisme Metoclopramide pada manusia dimediasi melalui CYP2D6 dan

Fluoxetine memiliki efek penghambatan, hal ini mungkin disebabkan karena
perubahan metabolism Metoclopramide. Karena itu, perubahan presistemik dan
sistemik Metoclopramide dapat menjelaskan adanya interaksi. Metabolisme
presistemik cenderung menurun dan akan menghasilkan penyerapan yang lebih
tinggi (lebih tinggi Cmax dan AUC0-). Pada saat yang sama, penurunan
metabolisme sistemik juga akan
berkontribusi dalam meningkatkan Cmax dan AUC serta meningkatkan waktu paruh
obat. Hal ini berdasarkan karakteristik obat dan mekanisme interaksi obat dengan
obatditemukan dalam data literatur Tujuan dari pemodelan dalam kasus interaksi
antara Metoclopramide dan Fluoxetine memberikan pengetahuan bahwa F dan Cl
memiliki kontribusi terhadap interaksi.

Kesimpulan

Laju reaksi obat yang merugikan meningkat secara eksponensial, oleh karena
itu sangat penting untuk mengurangi polifarmasi.
Jumlah obat tidak selalu bisa berkurang tanpa merugikan, inilah sebabnya
mengapa pemahaman dasar interaksi obat sangat penting.
Farmakokinetik dan metabolisme obat memainkan peranan penting sebagai
penentu dalam tindakan obat in vivo.
Keluarga enzim CYP450 memainkan peran penentu dalam biotransformasi
sejumlah besar obat yang memiliki struktural beragam.
Banyak interaksi obat adalah hasil dari inhibisi atau induksi enzim CYP.
Selain inhibisi dan induksi, mikrosoma metabolisme obat dipengaruhi oleh
polimorfisme genetik, ontogeni enzim metabolik, umur, gizi, hati penyakit
dan bahan kimia endogen.
Analisis farmakokinetik non kompartemen berguna untuk menganalisa data
dari studi interaksi obat.
Analisis kompartemen dapat juga berguna dan kadang-kadang lebih
informatif daripada analisis non kompartemen.
Analisis farmakokinetik kompartemen dimungkinkan untuk membedakan
antara fase metabolisme obat, seperti presistemik atau sistemik, dengan
konsekuensi pada ketersediaan hayati dan klirens.
Farmakokinetik adalah metode yang berguna untuk mempelajari mekanisme
interaksi obat dan untuk menjelaskan aspek penting dari farmakologi manusia.
 Dokter harus menyadari potensi interaksi dan memahami berbagai hal
mengenai
substrat, inhibitor, dan induser dari jalur enzimatik yang bertanggung jawab
dalam
metabolisme obat. Dengan memahami fungsi unik dan karakteristik enzim
CYP, dokter akan dapat mengantisipasi dan mengelola interaksi obat. Hal ini
akan meningkatkan
penggunaan terapi obat rasional dan kombinasi obat yang lebih baik.

DAFTAR PUSTAKA

Breimer DD, Danhof M. Relevance of the application of pharmacokinetic-

pharmacodynamic modeling concepts in drug development. Clin Pharmacokinet
1997; 32: 259-67.

Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Greenblatt GJ. Human drug metabolism and the
Cytochrome P450: application and relevance of in vitro models. J Clin Pharmacol
2001; 41: 1149-79.

Bachmann K, Lewis JD. Predicting inhibitory drug-drug interactions and evaluating

drug interaction reports using inhibition constants. Ann Pharmacother 2005; 39:
1064-72.

Ma MK, Woo MH, McLeod HL. Genetic basis of drug metabolism. Am J Health Syst
Pharm 2002; 59: 2061-69.

Rowland K, Tozer T. Clinical Pharmacokinetics. Lippincott Williams Wilkins, 3rd

edition, 1995.

Smith DA, van de Waterbeend H, Walker DK, Mannhold R, Kubinyi H, Timmerman

H. Pharmacokinetics and metabolism in drug design. Wiley-VCH, 2000.

Kwon Y. Handbook of essential pharmacokinetics, pharmacodynamics and drug

metabolism for industrial scientists. Plenum, 2001.

Lemke TL., Williams D.A. (eds), Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5th
edition, chapter 8, p.174-233, Lippincott, Williams & Wilkens, 2002.

Gibson GG, Skett P. Introduction to drug metabolism, Nelson Thornes Pub., 2001.
Yan Z, Caldwell GW. Metabolism profiling and Cytochrome P450 inhibition and
induction in drug discovery. Curr Topics Med Chem 2001; 1: 403-25.

Burchell B, Brierley CH, Rance D. Specificity of human

UDPglucuronosyltransferases and xenobiotic glucuronidation. Life Sci, 1995; 57:
1819-1831.

Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, et al. P450 superfamily: update on new

sequence, gene mapping, accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics
1966; 6: 1-42.

Timbrell J.A. Principles of the biochemical toxicology. London, Taylor& Francis Ltd
1985; 51-63.

Odani A., Hashimoto Y, Otsuki Y, et al. Genetic polymorphism of the CYP2C

subfamily and its effect on the pharmacokinetics of phenytoin in Japanese patients
with epilepsy. Clin Pharmacol Ther. 1997; 62: 287-292.

Frye RF, Matzke GR, Adedoyin A, Porter JA, Branch RA. Validation of the five drug
Pittsburgh cocktail approach for assessment of selective regulation of drug
metabolic enzymes. Clin Pharmacol Ther 1997; 62: 365-376.

Murray M. P450 enzymes: inhibition mechanisms, genetic regulation and effect on

liver disease. Clin Pharmacokinet 1992; 23: 132-146.

Dykes CW. Genes, disease and medicine. Br J Clin Pharmacol 1966; 42: 683-95.

Meyer UA. Molecular genetics and the future of pharmacogenetics. In

Pharmacogenetic of drug metabolism. Kalow W, editor. New York: Pergamon Press
Inc., 1992, 879-888.

Weaver RF, Hedrick PW. Genetics, 3rd edition, McGraw-Hill Co.Inc., 1977.

Tamminga W.J. Polymorphic drug metabolizing enzymes: assessment of activities by

phenotyping and genotyping in clinical pharmacology. Thesis, Rijksuniversiteit
Groningen, 2001.

Daly AK, Brockmoller J, Broly F, et al. Nomenclature for human CYP2D6 alleles.
Pharmacogenetics 1996; 6: 193-201.

Meyer UA, Zanger UM. Molecular mechanism of genetic polymorphism of drug

metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1997; 37: 269-96.
Bertz RJ, Grannemann GR. Use of in vitro data to estimate the likelihood of
metabolic pharmacokinetic interactions. Clin Pharmacokin 1997; 32: 210-58.

Michalets EL. Update: Clinically significant Cytochrome P-450 drug interaction,

Pharmacotherapy 1998; 18: 84-112.

Goshman L, Fish J, Roller K.: Clinically significant cytochrome P450 drug

interactions. Pharmacotherapy (Wisconsin) 1999; May/June: 23-38.

Ducharme J, Abdulah S, Wainer IW. Dextromethorphan as an in vivo probe for the

simultaneous determination of CYP2D6 and CYP3A4 activity. J Chrom B 1996; 678:
113-128.

Hunt CM, Westerkam WR, Stave GM. Effect of age and gender on the activity of
human hepatic CYP3A. Biochem Pharmacol 1992; 44: 275-83.

Pelkonen O, Rautio A, Raunio H. Specificity and applicability of probes for drug

metabolizing enzymes. In Alvan G, et al, editors, COST B1 conference, Besancon,
May 1995.Simak