Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Baik metabolisme maupun ekskresi dapat dipandang sebagai proses yang bertanggung jawab untuk
eliminasi obat (induk dan metabolit) dari tubuh. Metabolisme obat mengubah struktur kimia obat
untuk menghasilkan metabolit obat, yang sering tetapi tidak secara universal kurang aktif secara
farmakologis. Metabolisme juga membuat senyawa obat lebih larut dalam air dan karena itu lebih
mudah diekskresikan. Reaksi metabolisme obat dilakukan oleh sistem enzim yang berkembang dari
waktu ke waktu untuk melindungi tubuh dari bahan kimia eksogen. Sistem enzim untuk tujuan ini
sebagian besar dapat dikelompokkan menjadi dua kategori: enzim oksidatif atau reduktif fase I dan
enzim konjugatif fase II. Enzim dalam kategori ini menunjukkan beberapa kekhususan terbatas
dalam kaitannya dengan substrat ditindaklanjuti; enzim tertentu dapat berinteraksi dengan hanya
sejumlah obat. Beberapa enzim hidrolitik nonspesifik, seperti esterase dan amidase, belum
mendapat banyak perhatian penelitian. Oleh karena itu, fokus diskusi ini adalah pada reaksi fase I
dan fase II dan enzim yang melakukan proses ini.

ENZIM OKSIDATIF DAN REDUKTIF: REAKSI FASE I Enzim fase I bekerja dengan menyebabkan molekul
obat mengalami oksidasi atau lebih jarang, reduksi. Contoh reaksi oksidasi yang dilakukan oleh
enzim fase I tercantum dalam Tabel 4.1 dan mencakup berbagai obat dengan struktur kimia yang
bervariasi. Namun, seperti yang dibahas kemudian, masih ada banyak spesifisitas substrat dalam
keluarga enzim tertentu. Enzim Sitokrom P450 Superfamili enzim sitokrom P450 (CYP450) adalah
sistem enzim fase I utama yang terlibat dalam metabolisme oksidatif obat dan bahan kimia lainnya.
Enzim-enzim ini juga bertanggung jawab atas semua atau sebagian metabolisme dan sintesis
sejumlah senyawa endogen, seperti hormon steroid dan prostaglandin. Meskipun awalnya
digambarkan sebagai enzim CYP450, sekarang jelas bahwa itu adalah sekelompok enzim terkait,
masing-masing dengan spesifisitas substratnya sendiri. Sampai saat ini, 12 isoform unik (misalnya,
CYP3A4, CYP2D6) telah diidentifikasi memainkan peran dalam metabolisme obat manusia, dan
lainnya dapat ditemukan. Isoform ini, bersama dengan contoh senyawa yang masing-masing isoform
memainkan peran penting dalam metabolisme mereka. , tercantum dalam Tabel 4.2. Lebih dari satu
isoform CYP mungkin terlibat dalam metabolisme obat tertentu. Sebagai contoh, obat penghambat
saluran kalsium verapamil terutama dimetabolisme oleh CYP3A4, tetapi CYPs 2C9, 2C8 dan 2D6
berpartisipasi sampai tingkat tertentu, terutama dalam metabolisme sekunder metabolit verapamil.
Jadi, sejauh mana interaksi obat yang melibatkan kompetisi untuk isoform CYP dapat terjadi akan
tergantung pada tingkat metabolisme setiap senyawa yang dapat dikaitkan dengan isoform tersebut.
Semakin banyak isoform yang terlibat dalam metabolisme obat, semakin kecil kemungkinan interaksi
obat yang signifikan secara klinis. Spesifisitas Substrat dari Enzim CYP CYP3A4 dianggap sebagai
isoform CYP yang paling dominan terlibat dalam metabolisme obat manusia, baik dalam hal jumlah
enzim di hati dan berbagai obat yang merupakan substrat untuk isoform enzim ini. Metabolisme dan
Ekskresi Obat Timothy S. Tracy 4 4 Metabolisme dan Ekskresi Obat 35 Isoform ini dapat menjelaskan
lebih dari 50% dari semua reaksi oksidasi obat yang dimediasi CYP, dan CYP3A4 kemungkinan besar
terlibat dalam jumlah terbesar interaksi obat-obat. Situs aktif CYP3A4 dianggap relatif besar
terhadap isoform lain, sebagaimana dibuktikan oleh kemampuannya untuk menerima substrat
hingga berat molekul 1200 (misalnya, siklosporin). Ukuran situs aktif ini memungkinkan obat dengan
variasi substansial dalam struktur molekul untuk mengikat dalam situs aktif. Namun, fakta bahwa
dua obat dimetabolisme terutama oleh CYP3A4 tidak berarti bahwa pemberian bersama akan
menghasilkan interaksi obat-obat, karena obat dapat mengikat di berbagai wilayah situs aktif
CYP3A4, dan wilayah pengikatan ini mungkin berbeda. Faktanya, diyakini bahwa dua obat (substrat)
dapat menempati situs aktif secara bersamaan, dengan keduanya tersedia untuk metabolisme oleh
enzim. Temuan ini membantu menjelaskan sejumlah interaksi yang tidak ada yang diprediksi akan
terjadi berdasarkan aturan spesifisitas substrat yang ketat. CYP3A5, yang urutan asam aminonya
mirip dengan CYP3A4, tampaknya memiliki karakteristik spesifisitas substrat yang kurang lebih sama
dengan CYP3A4. Namun, ini berbeda karena tidak ada pada semua individu. Dengan demikian,
pasien yang mengekspresikan CYP3A4 dan CYP3A5 memiliki potensi untuk menunjukkan
peningkatan metabolisme substrat CYP3A dibandingkan dengan individu yang hanya
mengekspresikan isoform CYP3A4. Tingkat ekspresi enzim CYP dari isoform apapun dapat bervariasi
secara substansial antara individu. Isoform CYP3A manusia lainnya yang teridentifikasi adalah
CYP3A7, yang tampaknya hanya diekspresikan pada janin dan dengan cepat menghilang setelah
lahir, digantikan oleh CYP3A4 dan CYP3A5. Hal ini menjadi semakin jelas bahwa pola ekspresi enzim
yang berbeda, dan dengan demikian kemampuan metabolisme obat yang berbeda, diamati
sepanjang berbagai tahap kehidupan. Neonatus berbeda dengan bayi usia 6 bulan, yang berbeda
dengan bayi tahun, yang berbeda dari praremaja, yang berbeda dari remaja, yang berbeda dari
orang dewasa, yang berbeda dari orang tua. Jadi, pertimbangan harus diberikan pada usia seseorang
ketika menilai kapasitas metabolisme obat. Isoform CYP kedua yang paling umum terlibat dalam
metabolisme obat manusia adalah CYP2D6. Ini dapat menjelaskan 30% dari reaksi oksidasi yang
dimediasi CYP yang melibatkan obat-obatan, termasuk metabolisme obat dalam kategori terapeutik
yang beragam seperti agen antipsikotik, antidepresan trisiklik, agen penghambat, dan analgesik
opioid. Meskipun isoform ini menerima sejumlah obat sebagai substrat, kelimpahan relatifnya di hati
cukup rendah. CYP2D6 paling dikenal karena kecenderungannya untuk menunjukkan polimorfisme
genetik (lihat Farmakogenetika, nanti di bab ini). Isoform lain yang bertanggung jawab atas sebagian
besar (sekitar 10%) dari oksidasi obat yang dimediasi CYP Contoh Reaksi Alifatik dan aromatik
Ibuprofen, flurbiprofen hidroksilasi N-demetilasi Morfin O-demetilasi Kodein Epoksidasi
Karbamazepin N-Oksidasi Morfin S-oksidasi Deaminasi Sulindac Jenis Amfetamin Reaksi Oksidasi
yang Terlibat dalam Metabolisme Obat Enzimatik TABEL 4.1 Isoform CYP Contoh Substrat Komentar
CYP1A1 Pada dasarnya sama dengan CYP1A2 CYP1A2 Hidrokarbon aromatik polisiklik, kafein, teofilin
CYP2A6 Nikotin, 5-fluorouracil, kumarin CYP2B6 Bupropion, obat antiinflamasi nonsteroid Polimorfik
CYP2C19 Omeprazole Polimorfik CYP2D6 Antidepresan trisiklik, kodein, dekstrometorfan, beberapa -
blocker, beberapa antipsikotik, Polimorfik beberapa antiaritmia CYP2E1 Acetaminophen,
chlorzoxazone CYP3A4 CYP3A4 inhibitor, HIVery cyclotesporicin, saluran triase CYP3A4 Polimorfik
CYP3A7 Tidak jelas tetapi mungkin mirip dengan CYP3A4 Hanya ada pada janin CYP, sitokrom P450.
Obat Perwakilan Dimetabolisme oleh Masing-masing Isoform CYP dalam Metabolisme Obat Manusia
TABEL 4.2 reaksi adalah CYP2C9. Isoform ini memetabolisme beberapa obat yang penting secara
klinis dengan indeks terapeutik yang sempit. Dua dari obat ini adalah fenitoin agen antiepilepsi dan
warfarin antikoagulan. Setiap perubahan dalam metabolisme kedua obat ini, baik meningkat atau
menurun, dapat memiliki efek samping yang mendalam. CYP2C9 tampaknya lebih menyukai obat
asam lemah sebagai substrat, yang membatasi jumlah obat yang dimetabolisme oleh isoform ini,
karena sebagian besar obat adalah basa lemah). Isoform CYP yang tersisa yang terlibat dalam
metabolisme obat manusia (Tabel 4.2) terdapat di hati dalam jumlah yang bervariasi, dan masing-
masing diperkirakan berkontribusi 2-3% atau kurang dari reaksi oksidasi obat yang dimediasi CYP.
Meskipun mereka mungkin tidak terlibat dalam metabolisme sejumlah besar obat atau sejumlah
besar obat, jika mereka adalah enzim utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat yang
diinginkan, maka kepentingan mereka dalam hal itu jelas meningkat.

Regulasi Enzim CYP Enzim CYP450 dapat diatur oleh adanya obat lain atau oleh keadaan penyakit.
Regulasi ini dapat menurunkan atau meningkatkan fungsi enzim, tergantung pada agen modulasi.
Fenomena ini biasanya disebut sebagai penghambatan enzim dan induksi enzim, masing-masing.
Penghambatan Enzim

Penghambatan enzim adalah hasil yang paling sering diamati dari modulasi CYP dan merupakan
mekanisme utama untuk interaksi farmakokinetik obat-obat. Jenis penghambatan yang paling umum
adalah penghambatan kompetitif sederhana, di mana dua obat bersaing untuk situs aktif yang sama
dan obat dengan afinitas tertinggi untuk situs menang. Dalam skenario ini, penambahan obat kedua
dengan afinitas yang lebih besar untuk enzim menghambat metabolisme obat utama, dan hasilnya
adalah peningkatan konsentrasi obat primer dalam darah atau jaringan. Dalam kasus yang paling
sederhana, setiap obat memiliki tingkat afinitas yang unik untuk situs aktif enzim CYP, dan derajat
inhibisi tergantung pada seberapa kuat obat sekunder (atau efektor) berikatan dengan sisi aktif
enzim. Misalnya, ketoconazole dan triazolam bersaing untuk mengikat situs aktif CYP3A4 dan
dengan demikian menunjukkan tingkat metabolisme mereka sendiri yang unik. Namun, bila
diberikan secara bersamaan, metabolisme triazolam oleh enzim CYP3A4 (pada dasarnya satu-
satunya enzim yang memetabolisme triazolam) menurun sedemikian rupa sehingga pasien terpapar
17 kali lebih banyak dari triazolam induk dibandingkan ketika ketokonazol tidak ada. 4.3 daftar
isoform CYP umum dan agen penghambat representatif. Jenis kedua dari penghambatan enzim CYP
adalah inaktivasi berbasis mekanisme (atau inaktivasi bunuh diri). Dalam jenis penghambatan ini,
senyawa efektor (yaitu, inhibitor) sendiri dimetabolisme oleh enzim untuk membentuk spesies
reaktif yang mengikat enzim secara ireversibel dan mencegah metabolisme lebih lanjut oleh enzim.
Inaktivasi berbasis mekanisme ini berlangsung selama kehidupan molekul enzim dan dengan
demikian dapat diatasi hanya dengan degradasi proteolitik dari molekul enzim tertentu dan sintesis
protein enzim baru selanjutnya. Obat yang umum digunakan dalam praktik klinis dan belum
diketahui sebagai inaktivator CYP3A4 berbasis mekanisme adalah antibiotik eritromisin.

Induksi Enzim

Induksi aktivitas metabolisme obat dapat disebabkan oleh sintesis protein enzim baru atau
penurunan degradasi proteolitik enzim. Peningkatan sintesis enzim merupakan hasil dari
peningkatan produksi messenger RNA (mRNA) (transkripsi) atau dalam translasi mRNA menjadi
protein. Terlepas dari mekanismenya, hasil bersih dari induksi enzim adalah peningkatan pergantian
(metabolisme) substrat. Sementara seseorang sering mengaitkan penghambatan enzim dengan
peningkatan potensi toksisitas, induksi enzim paling sering dikaitkan dengan kegagalan terapi karena
ketidakmampuan untuk mencapai konsentrasi obat yang dibutuhkan. Tabel 4.4 mencantumkan
induser representatif dari masing-masing isoform CYP. Tidak ada penginduksi CYP2D6 yang telah
diidentifikasi. 36 I Prinsip-prinsip Umum Farmakologi CYP Isoform Contoh Inhibitor CYP1A1 Berpikir
Sama Seperti CYP1A2 CYP1A2 AMIODARONE, Fluoroquinolone Antibiotik, Fluvoxamine CYP2B6
EFAVIRENZ, NFININAVIR, RITONAVIR CYP2C8 Mirip dengan CYP2C9 CYP2C9 amiodarone,
fluvirkastatin, Zafirlukast CYP2C19 Simetidin, ketokonazol, omeprazol, ticlopidinea CYP2D6
Amiodarone, cimetidine, fluoxetine, paroxetine, quinidine CYP2E1 Disulfirama CYP3A4 Antivirus HIV
(misalnya, Ritonavir), amiodarone, cimetidine, diltiazem, erythromycina , jus jeruk bali, ketoconazole
CYP3 pada saat ini mungkin sama dengan CYP3 ke CYP3A4 inaktivator berbasis Mekanisme. CYP,
sitokrom P450. Inhibitor Representatif untuk Setiap Isoform CYP yang Terlibat dalam Metabolisme
Obat Manusia TABEL 4.3 4 Metabolisme dan Ekskresi Obat 37 Waktu induksi enzim penting, karena
mungkin memainkan peran penting dalam durasi efek dan oleh karena itu potensi timbulnya dan
mengimbangi interaksi obat. Baik waktu yang dibutuhkan untuk sintesis protein enzim baru
(transkripsi dan translasi) dan waktu paruh obat penginduksi mempengaruhi perjalanan waktu
induksi. Suatu enzim dengan laju turnover yang lebih lambat akan membutuhkan waktu yang lebih
lama sebelum induksi mencapai kesetimbangan (steady state), dan sebaliknya laju turnover yang
lebih cepat akan menghasilkan induksi yang lebih cepat. Sehubungan dengan penginduksi obat, obat
dengan waktu paruh yang lebih pendek akan mencapai konsentrasi kesetimbangan lebih cepat (lebih
sedikit waktu untuk keadaan tunak) dan dengan demikian menghasilkan induksi maksimal yang lebih
cepat, dengan kebalikannya berlaku untuk obat dengan waktu paruh yang lebih lama.
 Flavin Monooxygenases Flavin monooxygenases (FMOs) adalah keluarga dari lima enzim (FMO 1-5)
yang beroperasi dengan cara yang analog dengan enzim sitokrom P450 di mana mereka
mengoksidasi senyawa obat dalam upaya untuk meningkatkan eliminasi. Meskipun mereka memiliki
spesifisitas substrat yang luas, secara umum mereka tidak memainkan peran utama dalam
metabolisme obat tetapi tampaknya lebih terlibat dalam metabolisme bahan kimia dan racun
lingkungan.

ENZIM KONJUGATIF: REAKSI FASE II Enzim konjugatif fase II memetabolisme obat dengan
menempelkan (mengkonjugasi) molekul yang lebih polar ke molekul obat asli untuk meningkatkan
kelarutan dalam air, sehingga memungkinkan ekskresi obat lebih cepat. Konjugasi ini dapat terjadi
setelah reaksi fase I yang melibatkan molekul , tetapi metabolisme sebelumnya tidak diperlukan.
Enzim fase II biasanya terdiri dari beberapa isoform, analog dengan CYP, tetapi sampai saat ini
kurang terdefinisi dengan baik.

Glucuronosyl Transferases

Glucuronosyl transferases (UGTs) mengkonjugasikan molekul obat dengan bagian asam glukuronat,
biasanya melalui pembentukan ikatan eter, ester, atau amida. Contoh masing-masing jenis konjugat
ini disajikan pada Gambar 4.1. Bagian asam glukuronat, yang sangat larut dalam air, umumnya
membuat konjugat baru lebih larut dalam air dan dengan demikian lebih mudah dihilangkan.
Biasanya konjugat ini tidak aktif, tetapi terkadang aktif. Misalnya, konjugasi morfin yang dimediasi
UGT pada posisi 6 menghasilkan pembentukan morfin-6-glukuronida, yang 50 kali lebih poten
sebagai analgesik dibandingkan morfin. Sekarang jelas bahwa UGT juga merupakan superfamili dari
isoform enzim, masing-masing dengan spesifisitas substrat dan karakteristik regulasi yang berbeda.
Dari produk potensial dari keluarga gen UGT1, hanya ekspresi UGT1A1, 3, 4, 5, 6, 9 dan 10 yang
terjadi pada manusia. Tergantung pada isoformnya, enzim-enzim ini memiliki reaktivitas yang
bervariasi terhadap sejumlah senyawa aktif secara farmakologis, seperti opioid, androgen, estrogen,
progestin, dan obat antiinflamasi nonsteroid; UGT1A1 adalah satu-satunya enzim yang signifikan
secara fisiologis yang terlibat dalam konjugasi bilirubin. UGT1A4 tampaknya dapat diinduksi oleh
pemberian fenobarbital, dan UGT1A7 diinduksi oleh agen kemopreventif oltipraz. UGT2B7 mungkin
merupakan isoform UGT2 yang paling penting dan mungkin dari semua UGT. Ini menunjukkan
spesifisitas substrat yang luas yang mencakup berbagai agen farmakologis, termasuk banyak yang
telah disebutkan sebagai substrat untuk keluarga UGT1A. Sedikit yang diketahui tentang spesifisitas
substrat dari isoform UGT2B lainnya atau inducibility dari keluarga enzim ini.

N-Acetyltransferases Seperti namanya, enzim N-acetyltransferase (NAT) mengkatalisis konjugasi

bagian asetil yang berasal dari asetil koenzim A menjadi molekul obat. Contoh jenis reaksi ini
digambarkan pada Gambar 4.1. Hasil bersih dari konjugasi ini adalah peningkatan kelarutan dalam
air dan peningkatan eliminasi senyawa. NAT yang diidentifikasi hingga saat ini dan terlibat dalam
metabolisme obat manusia termasuk NAT-1 dan NAT-2. Sedikit tumpang tindih dalam kekhususan
substrat dari dua isoform tampaknya ada. NAT-2 adalah enzim polimorfik, sebuah Isoform CYP
Contoh Induser CYP1A1 Merokok (hidrokarbon aromatik polisiklik), daging panggang, omeprazole
CYP1A2 Sama seperti CYP1A1 CYP2A6 Phenobarbital, deksametason CYP2B6 Phenobarbital,
CYP2Campone9 Sama seperti CYP2Campone9, CYP2Campone9 , fenobarbital CYP2C19 Rifampisin
CYP2D6 Tidak ada yang diketahui CYP2E1 Etanol, isoniazid CYP3A4 Efavirenz, nevirapine, barbiturat,
karbamazepin, glukokortikoid, fenitoin, pioglitazone, rifampin, St. John's wort CYP3A5 Diperkirakan
sama dengan CYP3A4 CYP3A7 Tidak jelas tetapi mungkin mirip dengan CYP3A4 Perwakilan Induktor
untuk Setiap Isoform CYP yang Terlibat dalam Metabolisme Obat Manusia TABEL 4.4 properti
ditemukan memiliki konsekuensi farmakologis penting (dibahas nanti). Sampai saat ini, sedikit
informasi yang ada tentang regulasi enzim NAT, seperti apakah enzim tersebut dapat diinduksi oleh
bahan kimia. Namun, laporan telah menyarankan bahwa keadaan penyakit seperti Acquired
Immunodeficiency Syndrome (AIDS) dapat menurunkan regulasi NAT-2, terutama selama penyakit
aktif.

Sulfotransferases dan Methyltransferases Sulfotransferases (SULTs) penting untuk metabolisme

sejumlah obat, neurotransmiter, dan hormon, terutama hormon steroid. Kosubstrat untuk reaksi ini
adalah 3-fosfoadenosin 5-fosfosulfat (PAPS) (Gbr. 4.1). Seperti enzim yang disebutkan di atas,
konjugasi sulfat biasanya membuat senyawa tidak aktif dan lebih larut dalam air. Namun, proses ini
juga dapat mengakibatkan aktivasi senyawa tertentu, seperti minoxidil antihipertensi dan beberapa
hormon steroid. Tujuh isoform SULT yang diidentifikasi pada manusia, termasuk SULTs 1A1 hingga
1A3, memiliki aktivitas terhadap substrat fenolik seperti dopamin, estradiol, dan asetaminofen.
SULT1B1 memiliki aktivitas terhadap substrat endogen seperti dopamin dan triiodothyronine.
SULT1E1 memiliki aktivitas substansial terhadap hormon steroid, terutama estradiol dan
dehydroepiandrosterone, dan terhadap minoxidil antihipertensi. SULT2A1 juga aktif melawan
hormon steroid. Sedikit yang diketahui tentang spesifisitas substrat SULT1C1. Regulasi enzim SULT
tampaknya dikendalikan oleh kadar kolam sulfat yang tersedia dalam tubuh atau PAPS. Pasien yang
mengkonsumsi diet rendah sulfat atau telah menelan beberapa substrat SULT mungkin rentan
terhadap metabolisme yang tidak memadai oleh enzim ini dan dengan demikian toksisitas obat. The
methyltransferases (MTs) mengkatalisis konjugasi metil dari sejumlah molekul kecil, seperti obat-
obatan, hormon, dan neurotransmitter, tetapi mereka juga bertanggung jawab untuk metilasi
makromolekul seperti protein, RNA, dan DNA. Reaksi representatif dari jenis ini ditunjukkan pada
Gambar 4.1. Sebagian besar MTs menggunakan S-adenosyl-L-methionine (SAM) sebagai donor metil,
dan senyawa ini sekarang digunakan sebagai suplemen makanan untuk pengobatan berbagai
kondisi. Metilasi biasanya terjadi pada atom oksigen, nitrogen, atau belerang pada suatu molekul.
Sebagai contoh, catechol-Omethyltransferase (COMT) bertanggung jawab untuk biotransformasi
neurotransmiter katekolamin seperti dopamin dan norepinefrin. N-metilasi adalah jalur mapan
untuk metabolisme neurotransmiter, seperti konversi norepinefrin menjadi epinefrin dan metilasi
nikotinamida dan histamin. Mungkin contoh aktivitas MT yang paling relevan secara klinis
melibatkan metilasi S oleh enzim thiopurine methyltransferase (TPMT). Pasien yang TPMT rendah
atau kurang (yaitu polimorfik) berada pada 38 I PRINSIP UMUM FARMAKOLOGI COOH O UDP OH OH
OH O COOH ATAU OH OH OH O + R OH COOH O UDP OH OH OH O COOH NHR OH OH OH O + + + R
NH2 R OH R SH RS CH3 R OH RO CH3 CoAS CH3 R NH2 R NH2 + CoA SH R NH CH3 ROSCOOOO COOH
O UDP OH OH OH O COOH OC OH OH OH ORCO OH ATAU 3'-phosphoadenosine- 5' - fosfosulfat
(PAPS) RNH CH3 CO Glukuronidasi Sulfasi Metilasi N-Asetilasi GAMBAR 4.1 Contoh reaksi konjugasi
fase II dalam metabolisme obat. 4 Metabolisme dan Ekskresi Obat 39 Risiko tinggi untuk terjadinya
supresi sumsum tulang yang parah bila diberikan dosis normal agen kemoterapi 6-mercaptopurine.
Pasien sekarang dipelajari untuk aktivitas TPMT sebelum pemberian 6-mercaptopurine sehingga
dosis dapat disesuaikan ke bawah jika mereka ditemukan kekurangan enzim ini. SPESIFIKASI
JARINGAN ENZIM METABOLISME OBAT MANUSIA Meskipun sebagian besar enzim metabolisme obat
berada di hati, organ lain mungkin juga memainkan peran penting. Semua enzim yang disebutkan
sebelumnya ditemukan di hati manusia, tetapi jaringan dan organ lain mungkin memiliki beberapa
pelengkap dari enzim ini. CYP3A4 dan CYP3A5 telah ditemukan di usus manusia dan dapat
berkontribusi pada metabolisme substansial obat yang diberikan secara oral, bahkan sebelum
senyawa tersebut mencapai hati. Misalnya, CYP3A4 mungkin memainkan peran penting dalam
bioavailabilitas siklosporin yang rendah. Enzim metabolisme obat juga telah ditemukan dalam
jumlah terukur di ginjal, otak, plasenta, kulit, dan paru-paru. FARMAKOGENETIKA ENZIM PENYEBAB
OBAT Salah satu bidang metabolisme obat yang paling menarik dan banyak diteliti saat ini adalah
polimorfisme genetik enzim pemetabolisme obat (farmakogenetika). Sejak akhir 1950-an, diakui
bahwa individu mungkin berbeda dalam hal apakah mereka dapat mengasetilasi obat-obatan
tertentu, seperti isoniazid (lihat Bab 49). Dalam hal ini, individu-individu yang diteliti tampak terpisah
menjadi dua kelompok yang berbeda, asetilator cepat dan asetilator lambat. Kemudian ditemukan
bahwa polimorfisme ini ada pada gen N-acetyltransferase-2 dan dengan demikian enzim NAT-2.
Lebih penting lagi, menjadi jelas bahwa asetilator lambat (sekitar 50% dari populasi Kaukasia) lebih
rentan terhadap efek samping setelah pemberian obat tertentu daripada asetilator cepat. Sebagai
contoh, diketahui bahwa asetilator lambat yang menerima obat antiaritmia procainamide jauh lebih
mungkin mengembangkan sindrom mirip lupus eritematosus sistemik yang telah digambarkan
sebagai karakteristik dan peristiwa pembatas terapi yang terkait dengan obat ini. Faktanya, efek
samping ini jarang terjadi pada asetilator cepat. Untungnya, jumlah obat yang bergantung pada NAT-
2 untuk metabolisme primernya sedikit, jadi polimorfisme ini hanya relevan secara klinis dalam
situasi tertentu. Mungkin polimorfisme genetik yang paling banyak dipelajari adalah yang terkait
dengan CYP2D6. Setidaknya 17 varian alel enzim ini telah diidentifikasi, sebagian besar terkait
dengan defisiensi kemampuan untuk melakukan reaksi oksidasi yang dimediasi CYP2D6. Sekitar 7%
dari populasi Kaukasia kekurangan CYP2D6, sedangkan hanya 1-3% orang Afrika-Amerika dan Asia
yang kekurangan enzim ini. CYP2D6 bertanggung jawab atas sekitar 30% dari reaksi yang dimediasi
CYP (Tabel 4.2) dan menunjukkan polimorfisme ini. Kemungkinan efek samping, seperti diskinesia
yang terkait dengan agen antipsikotik tertentu, telah dikaitkan dengan polimorfisme ini, karena
individu yang kekurangan CYP2D6 memiliki insiden yang lebih tinggi dari efek samping ini. Untuk
meminimalkan efek samping dan toksisitas, perawatan harus dilakukan ketika meresepkan obat
yang bergantung pada metabolisme CYP2D6. Baru-baru ini, alel varian (dan dengan demikian
polimorfisme) telah dijelaskan untuk sebagian besar isoform CYP. Misalnya, enam alel CYP2C9 telah
ditemukan, dan beberapa di antaranya sangat memengaruhi terapi. Varian alel CYP2C9*3 terjadi
pada kurang dari 1% dari populasi, tetapi individu yang terkena umumnya memerlukan dosis
warfarin antikoagulan yang 10-25% dari yang dibutuhkan oleh individu yang tidak terpengaruh.
Polimorfisme CYP2C19 juga telah diidentifikasi pada 2-3% orang Kaukasia dan 20-30% orang Asia.
Dalam hal ini, individu yang kekurangan CYP2C19 lebih mungkin untuk memiliki penyembuhan ulkus
lengkap setelah terapi dengan omeprazole (inhibitor pompa proton yang mengurangi asam
lambung) daripada metabolizer ekstensif, manfaat positif.

EKSKRESI OBAT Meskipun terjadi penurunan aktivitas yang terjadi saat obat meninggalkan tempat
kerjanya, obat tersebut dapat tetap berada di dalam tubuh untuk waktu yang cukup lama, terutama
jika terikat kuat pada komponen jaringan. Dengan demikian, pengurangan aktivitas farmakologis dan
eliminasi obat harus dilihat sebagai fenomena yang terkait tetapi terpisah. Ekskresi, bersama dengan
metabolisme dan redistribusi jaringan, penting dalam menentukan durasi kerja obat dan kecepatan
eliminasi obat. Ekskresi adalah proses transfer obat dari lingkungan internal ke lingkungan eksternal,
dan organ utama yang terlibat dalam aktivitas ini adalah ginjal, paru-paru, sistem bilier, dan usus.
Pertimbangan fisikokimia yang dibahas dalam Bab 3 yang mengatur perjalanan obat melintasi
penghalang biologis berlaku untuk fenomena ekskresi dan penyerapan.

EKSKRESI GINJAL Meskipun beberapa obat diekskresikan melalui jalur ekstrarenal, ginjal adalah
organ utama pembuangan sebagian besar obat (Gambar 4.2), terutama untuk obat yang larut dalam
air dan tidak mudah menguap. Tiga proses utama yang menentukan ekskresi obat melalui urin
adalah filtrasi glomerulus, sekresi tubulus, dan reabsorpsi tubulus (kebanyakan difusi balik pasif).
Reabsorpsi tubulus aktif juga mungkin memiliki pengaruh pada laju ekskresi untuk sejumlah senyawa
yang terbatas.
Filtrasi Glomerulus Ultrastruktur dinding kapiler glomerulus sedemikian rupa sehingga
memungkinkan filtrasi cairan tingkat tinggi sambil membatasi lewatnya senyawa yang memiliki berat
molekul relatif besar. Filtrasi selektif ini penting karena mencegah penyaringan protein plasma
(misalnya albumin) yang penting untuk mempertahankan gradien osmotik dalam pembuluh darah
dan dengan demikian volume plasma. Beberapa faktor, termasuk ukuran molekul, muatan, dan
bentuk, mempengaruhi filtrasi glomerulus dari molekul besar. Lintasan makromolekul yang terbatas
dapat dianggap sebagai konsekuensi dari adanya penghalang dinding kapiler glomerulus dengan
pori-pori yang seragam. Karena sekitar 130 mL air plasma disaring melintasi membran kapiler
glomerulus berpori setiap menit (190 L/hari), ginjal sangat cocok untuk perannya dalam ekskresi
obat. Saat ultrafiltrat terbentuk, setiap obat yang bebas dalam air plasma, yaitu, tidak terikat pada
protein plasma atau unsur-unsur yang terbentuk dalam darah (misalnya, sel darah merah), akan
disaring sebagai hasil dari tenaga penggerak yang diberikan. dengan pemompaan jantung. Semua
obat yang tidak terikat akan disaring selama ukuran molekul, muatan, dan bentuknya tidak terlalu
besar. Senyawa dengan radius efektif di atas 20 mungkin memiliki laju filtrasi glomerulus yang
terbatas; halangan untuk lewat meningkat secara progresif dengan meningkatnya jari-jari molekul,
dan lewat mendekati nol ketika jari-jari senyawa menjadi lebih besar dari sekitar 42Å. Zat bermuatan
(misalnya, dekstrans sulfat) biasanya disaring pada tingkat yang lebih lambat daripada senyawa
netral (misalnya, dekstrans netral), bahkan ketika ukuran molekulnya 40 I PRINSIP UMUM
FARMAKOLOGI Arteriole Aferen Eferen Arteriol Obat Obat Glomerulus menyaring obat reabsorbsi
pasif sekresi aktif Ekskresi dan/atau reabsorpsi pasif lebih lanjut Kapsul Proksimal Tubulus Bowman
GAMBAR 4.2 Ekskresi obat melalui ginjal. Filtrasi obat kecil yang tidak terikat protein terjadi melalui
pori-pori kapiler glomerulus. Obat yang larut dalam lemak dan tidak terionisasi direabsorbsi secara
pasif di seluruh nefron. Sekresi aktif asam dan basa organik hanya terjadi di segmen tubulus
proksimal. 4 Metabolisme dan Ekskresi Obat 41 sebanding. Pembatasan yang lebih besar untuk
filtrasi molekul bermuatan, terutama anion, mungkin karena interaksi elektrostatik antara molekul
yang disaring dan muatan negatif tetap di dalam dinding kapiler glomerulus. Komponen struktural
dinding yang sangat anionik ini berkontribusi pada penghalang elektrostatik dan kemungkinan besar
berada di daerah membran basal endotel atau glomerulus. Konfigurasi molekul juga dapat
mempengaruhi laju filtrasi glomerulus obat. Perbedaan dalam bentuk tiga dimensi dari
makromolekul menghasilkan pembatasan lintasan glomerulus molekul globular (misalnya, protein)
ke tingkat yang lebih besar daripada kumparan acak atau molekul diperpanjang (misalnya,
dekstrans). Dengan demikian, retensi protein yang efisien dalam sirkulasi dikaitkan dengan
kombinasi faktor, termasuk struktur globularnya, ukuran molekulnya yang besar, dan besarnya
muatan negatifnya. Faktor-faktor yang mempengaruhi laju filtrasi glomerulus (GFR) juga dapat
mempengaruhi laju klirens obat. Contohnya, peradangan kapiler glomerulus dapat meningkatkan
GFR dan karenanya filtrasi obat. Sebagian besar obat setidaknya sebagian terikat pada protein
plasma, dan oleh karena itu laju filtrasi aktualnya kurang dari GFR teoritis. Apapun yang mengubah
pengikatan obat-protein, bagaimanapun, akan mengubah laju filtrasi obat. Rentang waktu paruh
yang biasa terlihat untuk sebagian besar obat yang dibersihkan hanya dengan filtrasi glomerulus
adalah 1 sampai 4 jam. Namun, waktu paruh yang jauh lebih lama akan terlihat jika terjadi
pengikatan protein yang ekstensif. Juga, karena air merupakan persentase yang lebih besar dari total
berat badan bayi baru lahir daripada individu dalam kelompok usia lain, volume distribusi obat yang
larut dalam air lebih besar pada neonatus. Hal ini menghasilkan konsentrasi obat yang lebih rendah
dalam darah yang datang ke ginjal per unit waktu dan dengan demikian menurunkan tingkat klirens
obat. Aliran plasma ginjal yang lebih rendah pada bayi baru lahir juga dapat menurunkan filtrasi
glomerulus obat.
Difusi Pasif Sebuah penentu penting dari ekskresi obat urin (yaitu, elektrolit lemah) adalah sejauh
mana zat berdifusi kembali melintasi membran tubulus dan masuk kembali ke sirkulasi. Secara
umum, pergerakan obat lebih disukai dari lumen tubulus ke darah, sebagian karena reabsorpsi air
yang terjadi di sebagian besar bagian nefron, yang menghasilkan peningkatan konsentrasi obat
dalam cairan luminal. Gradien konsentrasi yang terbentuk akan memfasilitasi pergerakan obat keluar
dari lumen tubulus, mengingat bahwa kelarutan lipid dan ionisasi obat sesuai. PH urin (biasanya
antara 4,5 dan 8) dapat secara nyata mempengaruhi kecepatan difusi balik pasif. Difusi balik terjadi
terutama di tubulus distal dan duktus kolektivus, tempat sebagian besar pengasaman urin terjadi.
Karena merupakan bentuk obat yang tidak terionisasi yang berdifusi dari cairan tubulus melintasi sel
tubulus ke dalam darah, maka pengasaman meningkatkan reabsorpsi (atau menurunkan eliminasi)
asam lemah, seperti salisilat, dan menurunkan reabsorpsi (atau meningkatkan eliminasi) basa lemah,
seperti amfetamin. Namun, jika bentuk obat yang tidak terionisasi tidak memiliki kelarutan lemak
yang cukup, perubahan pH urin akan memiliki sedikit pengaruh pada ekskresi obat melalui urin. Efek
pH pada eliminasi obat melalui urin mungkin memiliki aplikasi penting dalam praktik medis,
terutama dalam kasus overdosis. Misalnya, seseorang dapat meningkatkan eliminasi barbiturat
(asam lemah) dengan memberikan bikarbonat kepada pasien. Prosedur ini membuat urin menjadi
alkali dan dengan demikian mendorong ekskresi obat yang sekarang lebih terionisasi secara
sempurna. Ekskresi basa dapat ditingkatkan dengan membuat urin lebih asam melalui penggunaan
garam yang mengasamkan, seperti amonium klorida.

Sekresi Tubulus Aktif Sejumlah obat dapat berfungsi sebagai substrat untuk dua sistem sekretori
aktif dalam sel tubulus proksimal. Sistem transportasi ini, yang secara aktif mentransfer obat dari
darah ke cairan luminal, tidak tergantung satu sama lain; satu mensekresi anion organik (Gambar
4.3), dan yang lainnya mensekresi kation organik. Satu substrat obat dapat bersaing untuk transpor
dengan senyawa bermuatan serupa yang diberikan secara bersamaan atau endogen; kompetisi ini
akan menurunkan kecepatan ekskresi masing-masing zat secara keseluruhan. Kapasitas sekretori
dari sistem sekretori anion organik dan kation organik dapat menjadi jenuh pada konsentrasi obat
yang tinggi. Setiap obat akan Sisi luminal (ultrafiltrat) Sisi peritubular (plasma) Transpor aktif
Transpor pasif Organik OA pool Asam OA (OA) GAMBAR 4.3 Eliminasi ginjal aktif dari anion organik.
Mekanisme transpor berada di bagian peritubular dari membran sel tubulus proksimal. memiliki
karakteristik sendiri tingkat maksimum sekresi (transportasi maksimum, Tm). Beberapa obat yang
bukan kandidat untuk sekresi tubulus aktif dapat dimetabolisme menjadi senyawa yang. Hal ini
sering berlaku untuk metabolit yang terbentuk sebagai hasil dari reaksi konjugasi. Karena konjugat
umumnya tidak aktif secara farmakologis, peningkatan kecepatan eliminasinya melalui sekresi aktif
biasanya memiliki sedikit efek pada durasi kerja obat secara keseluruhan. Sistem sekretorik aktif ini
penting dalam ekskresi obat karena anion dan kation bermuatan sering terikat kuat dengan protein
plasma dan oleh karena itu tidak tersedia untuk diekskresikan melalui filtrasi. Namun, karena
pengikatan protein biasanya reversibel, sistem sekretori aktif dapat dengan cepat dan efisien
mengeluarkan banyak obat yang terikat protein dari darah dan mengangkutnya ke dalam cairan
tubulus. Setiap obat yang diketahui sebagian besar diekskresikan oleh ginjal yang memiliki waktu
paruh tubuh kurang dari 2 jam mungkin dieliminasi, setidaknya sebagian, oleh sekresi tubulus.
Beberapa obat dapat disekresi dan memiliki waktu paruh yang lama, karena reabsorpsi pasif yang
ekstensif di segmen distal nefron (lihat Difusi Pasif, sebelumnya dalam bab ini). Beberapa obat yang
aktif secara farmakologis, baik anion maupun kation, yang diketahui disekresikan tercantum dalam
Tabel 4.5. Penting untuk dipahami bahwa mekanisme transpor tubulus ini tidak berkembang dengan
baik pada neonatus seperti pada orang dewasa. Selain itu, kapasitas fungsional mereka mungkin
berkurang pada orang tua. Dengan demikian, senyawa yang biasanya dieliminasi oleh sekresi tubulus
akan diekskresikan lebih lambat pada orang yang sangat muda dan pada orang dewasa yang lebih
tua. Ketergantungan usia pada laju sekresi obat ginjal mungkin memiliki implikasi terapeutik yang
penting dan harus dipertimbangkan oleh dokter yang meresepkan obat untuk kelompok usia ini.
Akhirnya, senyawa yang mengalami sekresi tubular aktif juga disaring di glomerulus (dengan asumsi
pengikatan protein minimal). Oleh karena itu, penurunan aktivitas sekretorik tidak mengurangi
proses ekskretoris menjadi nol, melainkan ke tingkat yang mendekati laju filtrasi glomerulus.

Reabsorbsi Tubulus Aktif

Beberapa zat yang difiltrasi di glomerulus direabsorbsi oleh sistem transpor aktif yang ditemukan
terutama di tubulus proksimal. Reabsorbsi aktif sangat penting untuk zat endogen, seperti ion,
glukosa, dan asam amino (Gbr. 4.4), meskipun sejumlah kecil obat juga dapat direabsorbsi secara
aktif. Kemungkinan lokasi sistem transpor aktif adalah di sisi luminal membran sel proksimal.
Transpor aktif dua arah melintasi tubulus proksimal juga terjadi untuk beberapa senyawa; itu adalah,
suatu obat dapat direabsorbsi dan disekresikan secara aktif. Terjadinya mekanisme transpor aktif
dua arah melalui tubulus proksimal telah dijelaskan untuk beberapa anion organik, termasuk asam
urat alami (lihat Bab 37). Sebagian besar urat yang difiltrasi kemungkinan direabsorbsi, sedangkan
yang akhirnya ditemukan dalam urin sebagian besar berasal dari sekresi tubulus aktif. Kebanyakan
obat bertindak dengan mengurangi transpor aktif daripada dengan meningkatkannya. Dengan
demikian, obat-obatan yang meningkatkan kehilangan asam urat (agen uricosuric, seperti
probenesid dan sulfinpyrazone) mungkin menghambat reabsorpsi urat aktif, sementara pirazinamid,
yang mengurangi ekskresi urat, dapat memblokir sekresi aktif asam urat di tubulus. Pengamatan
yang rumit adalah bahwa obat terutama dapat menghambat reabsorpsi aktif pada satu dosis dan
sekresi aktif pada dosis lain, sering lebih rendah, dosis. Sebagai contoh, sejumlah kecil salisilat akan
menurunkan total urat ex42 I PRINSIP UMUM FARMAKOLOGI Transportasi Anion Organik
Transportasi Kation Organik Acetazolamide Acetylcholine Garam empedu Atropine
Hydrochlorothiazide Cimetidine Furosemide Dopamin Indometasin Epinefrin Penisilin G Transportasi
Morfin Prostaglandin Sekresi oleh T. Sisi luminal (ultrafiltrat) Glukosa atau asam amino Sisi
peritubulus (plasma) GAMBAR 4.4 Reabsorpsi aktif zat-zat penting yang telah disaring di membran
glomerulus. Mekanisme transpor berada di bagian luminal membran sel tubulus proksimal. Panah
padat menunjukkan transpor aktif. 4 Metabolisme dan Ekskresi Obat 43 cretion, sedangkan dosis
tinggi memiliki efek urikosurik. Hal ini ditawarkan sebagai penjelasan untuk efek yang tampaknya
paradoks dari obat dosis rendah dan tinggi pada pola ekskresi total senyawa yang ditangani oleh
transpor aktif ginjal. Implikasi Klinis Ekskresi Ginjal Laju ekskresi obat melalui urin akan tergantung
pada volume distribusi obat, derajat ikatan proteinnya, dan faktor-faktor ginjal berikut: 1. Laju filtrasi
glomerulus 2. pH cairan tubulus 3. Luasnya difusi balik bentuk tak berserikat 4. Tingkat sekresi
tubular aktif dari senyawa 5. Kemungkinan, tingkat reabsorpsi tubular aktif Perubahan pada salah
satu faktor ini dapat mengakibatkan perubahan penting secara klinis dalam kerja obat. Dalam
analisis akhir, jumlah obat yang akhirnya muncul dalam urin akan mewakili keseimbangan obat yang
disaring, diserap kembali (pasif dan aktif), dan disekresikan. Untuk banyak obat, durasi dan intensitas
efek farmakologis akan dipengaruhi oleh status fungsi ginjal, karena peran utama ginjal dalam
eliminasi obat dan metabolit. Pada akhirnya, perlu atau tidaknya penyesuaian dosis (misalnya,
perpanjangan interval pemberian dosis, pengurangan dosis pemeliharaan, atau keduanya) akan
tergantung pada penilaian derajat disfungsi ginjal, persentase obat yang dibersihkan oleh ginjal, dan
potensi untuk toksisitas obat, terutama jika fungsi ginjal berkurang.

Ekskresi Bilier Hati mensekresi sekitar 1 L empedu setiap hari. Aliran dan komposisi empedu
bergantung pada aktivitas sekresi sel-sel hati yang melapisi kanalikuli bilier. Saat empedu mengalir
melalui sistem saluran empedu, komposisinya dapat diubah di dalam duktus dan duktus melalui
proses reabsorpsi dan sekresi, terutama elektrolit dan air. Misalnya, senyawa yang aktif secara
osmotik, termasuk asam empedu, yang diangkut ke dalam empedu mendorong pergerakan pasif
cairan ke dalam lumen saluran. Di kandung empedu, komposisi empedu dimodifikasi lebih lanjut
melalui proses reabsorpsi. Masuknya sebagian besar senyawa asing dari darah ke hati secara normal
tidak dibatasi karena endotelium sinusoid darah hepatik berperilaku sebagai membran berpori. Oleh
karena itu, obat dengan berat molekul lebih rendah daripada kebanyakan molekul protein dengan
mudah mencapai cairan ekstraseluler hati dari plasma. Sejumlah senyawa diserap ke dalam hati oleh
sistem yang diperantarai pembawa, sementara lebih banyak obat lipofilik melewati membran
hepatosit melalui difusi. Akan tetapi, perjalanan zat selanjutnya ke dalam empedu jauh lebih selektif.
Setidaknya tiga kelompok senyawa memasuki empedu. Senyawa golongan A adalah senyawa yang
konsentrasinya dalam empedu dan plasma hampir sama (rasio empedu-plasma 1). Ini termasuk
glukosa, dan ion seperti Na, K, dan Cl. Golongan B mengandung garam empedu, bilirubin
glukuronida, sulfobromoftalein, prokainamid, dan lain-lain, yang rasio empedu terhadap darahnya
jauh lebih besar dari 1, biasanya 10 hingga 1.000. Golongan C dicadangkan untuk senyawa yang rasio
empedu dan darahnya kurang dari 1, misalnya insulin, sukrosa, dan protein. Narkoba dapat
termasuk salah satu dari tiga kategori ini. Hanya sebagian kecil obat yang mencapai empedu melalui
difusi. Namun, ekskresi bilier memainkan peran utama (5-95% dari dosis yang diberikan) dalam
penghapusan obat untuk beberapa anion, kation, dan molekul tak terionisasi tertentu, seperti
glikosida jantung. Selain itu, eliminasi bilier mungkin penting untuk ekskresi beberapa logam berat.
Glikosida jantung, anion, dan kation diangkut dari hati ke dalam empedu oleh tiga sistem transpor
aktif yang dimediasi oleh pembawa yang berbeda dan independen, dua yang terakhir sangat mirip
dengan yang ada di tubulus proksimal ginjal yang mensekresikan anion dan kation ke dalam urin
tubulus. Seperti halnya untuk sekresi tubulus ginjal, obat terikat protein sepenuhnya tersedia untuk
transpor aktif bilier. Berbeda dengan asam empedu, obat yang disekresikan secara aktif umumnya
tidak mendaur ulang, karena mereka bukan substrat untuk sistem transportasi asam empedu usus,
dan mereka umumnya bermuatan terlalu tinggi untuk berdifusi kembali melintasi epitel usus.
Dengan demikian, kemampuan senyawa tertentu untuk disekresikan secara aktif ke dalam empedu
menyebabkan sejumlah besar obat ini dikeluarkan dari tubuh melalui feses. Di sisi lain, sebagian
besar obat yang disekresikan oleh hati ke dalam empedu dan kemudian ke usus kecil tidak
dieliminasi melalui feses. Sifat fisikokimia sebagian besar obat cukup menguntungkan untuk absorpsi
usus pasif sehingga senyawa tersebut akan masuk kembali ke darah yang mengalir ke usus dan
kembali dibawa ke hati. Daur ulang tersebut dapat berlanjut (siklus atau sirkulasi enterohepatik)
sampai obat mengalami perubahan metabolik di hati, diekskresikan oleh ginjal, atau keduanya.
Proses ini memungkinkan konservasi zat endogen penting seperti asam empedu, vitamin D3 dan
B12, asam folat, dan estrogen (Tabel 4.6). Siklus enterohepatik yang luas mungkin sebagian
bertanggung jawab atas kegigihan obat yang lama di dalam tubuh. Arang aktif dan/atau resin
penukar anion yang diberikan secara oral telah digunakan secara klinis untuk menghentikan siklus
enterohepatik dan menjebak obat dalam saluran pencernaan. Seperti yang dinyatakan sebelumnya,
banyak senyawa asing dimetabolisme secara parsial atau ekstensif di hati. Konjugasi suatu senyawa
atau metabolitnya sangat penting dalam menentukan apakah obat akan mengalami ekskresi bilier.
Seringkali, ketika suatu senyawa disekresikan ke dalam usus melalui empedu, itu adalah dalam
bentuk konjugat. Konjugasi umumnya meningkatkan ekskresi bilier, karena keduanya
memperkenalkan pusat polar (yaitu, anionik) yang kuat ke dalam molekul dan meningkatkan berat
molekulnya. Berat molekul mungkin, bagaimanapun, kurang penting dalam ekskresi bilier kation
organik. Obat terkonjugasi tidak akan mudah direabsorbsi dari saluran cerna kecuali konjugatnya
dihidrolisis oleh enzim usus seperti -glucuronidase. Kloramfenikol glukuronida, misalnya,
disekresikan ke dalam empedu, di mana ia dihidrolisis oleh flora gastrointestinal dan sebagian besar
diserap kembali. Resirkulasi terus menerus seperti itu dapat menyebabkan munculnya toksisitas
yang diinduksi obat. Ginjal dan hati, secara umum, mampu secara aktif mengangkut substrat anion
organik yang sama. Namun, kedua organ memiliki perbedaan kuantitatif tertentu dalam afinitas obat
untuk pengangkut. Telah dikemukakan bahwa beberapa subsistem transpor anion organik mungkin
ada dan bahwa spesifisitas pengikatan dari pengangkut yang terlibat tidak mutlak tetapi tumpang
tindih. Penyakit atau cedera hati dapat mengganggu sekresi empedu dan dengan demikian
menyebabkan akumulasi obat-obatan tertentu, misalnya probenesid, digoxin, dan dietilstilbestrol.
Gangguan fungsi hati dapat menyebabkan penurunan kecepatan baik metabolisme obat maupun
sekresi obat ke dalam empedu. Kedua proses ini, tentu saja, sering kali saling terkait, karena banyak
obat merupakan kandidat untuk sekresi bilier hanya setelah metabolisme yang sesuai telah terjadi.
Penurunan ekskresi bilier telah ditunjukkan pada kedua ujung rangkaian usia. Misalnya, ouabain,
glikosida jantung yang tidak dimetabolisme yang disekresikan ke dalam empedu, sangat beracun
pada bayi baru lahir. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh penurunan kemampuan sekresi bilier
untuk mengeluarkan ouabain dari plasma. Peningkatan fungsi ekskresi hati juga dapat terjadi.
Setelah pemberian kronis fenobarbital atau spironolakton diuretik hemat kalium, kecepatan aliran
empedu meningkat. Peningkatan sekresi empedu seperti itu dapat mengurangi kadar obat dalam
darah yang bergantung pada eliminasi bilier. Akhirnya, pemberian satu obat dapat mempengaruhi
laju ekskresi bilier dari senyawa yang diberikan bersama kedua. Efek ini dapat terjadi melalui
perubahan pada satu atau lebih faktor berikut: aliran darah hepatik, penyerapan ke dalam hepatosit,
kecepatan biotransformasi, transportasi ke empedu, atau kecepatan pembentukan empedu.
Tambahan, antibiotik dapat mengubah flora usus sedemikian rupa untuk mengurangi keberadaan
sulfatase dan bakteri yang mengandung glukuronidase. Hal ini akan menghasilkan persistensi bentuk
obat terkonjugasi dan karenanya penurunan resirkulasi enterohepatiknya.

EKSKRESI PARU

Setiap bahan yang mudah menguap, terlepas dari rute pemberiannya, memiliki potensi untuk
ekskresi paru. Tentu saja, gas dan zat volatil lainnya yang masuk ke tubuh terutama melalui saluran
pernapasan diharapkan dapat dikeluarkan melalui rute ini. Tidak ada sistem transportasi khusus
yang terlibat dalam hilangnya zat di udara kadaluarsa; difusi sederhana melintasi membran sel
adalah dominan. Tingkat kehilangan gas tidak konstan; tergantung pada laju respirasi dan aliran
darah paru. Derajat kelarutan suatu gas dalam darah juga akan mempengaruhi laju kehilangan gas.
Gas seperti nitrous oxide, yang tidak terlalu larut dalam darah, akan diekskresikan dengan cepat,
yaitu, hampir pada kecepatan di mana darah mengantarkan obat ke paru-paru. Peningkatan curah
jantung memiliki efek terbesar pada pembuangan gas yang sukar larut; misalnya, menggandakan
curah jantung hampir menggandakan tingkat kehilangan. Agen dengan kelarutan darah dan jaringan
yang tinggi, di sisi lain, hanya secara perlahan dipindahkan dari darah kapiler paru ke alveoli. Etanol,
yang memiliki kelarutan gas darah yang relatif tinggi, diekskresikan sangat lambat oleh paru-paru.
Konsentrasi arteri dari gas yang sangat larut turun jauh lebih lambat, dan laju kehilangannya lebih
bergantung pada laju pernapasan daripada pada curah jantung. Pembahasan yang lebih rinci tentang
penyerapan, distribusi, dan eliminasi senyawa yang diberikan melalui inhalasi dapat ditemukan di
Bab 25.

EKSKRESI DALAM CAIRAN TUBUH LAIN

Keringat dan Air liur Ekskresi obat ke dalam keringat dan air liur terjadi tetapi hanya sedikit penting
untuk sebagian besar obat. Mekanisme yang terlibat dalam ekskresi obat serupa untuk keringat dan
44 I PRINSIP UMUM FARMAKOLOGI Adriamycin Methadone Amphetamine Metronidazole
Chlordecone Morphine 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Phenytoin Estradiol Polar Asam Glucuronic
Conjugates Indomethacin Polar Sulfate Conjugates Mestranol Sulindac Mestranol Memasukkan
Hepatik Obat dan Ekskresi Obat 45 Air liur. Ekskresi terutama tergantung pada difusi bentuk obat
yang larut dalam lemak yang tidak terionisasi melintasi sel-sel epitel kelenjar. Dengan demikian, pKa
obat dan pH sekresi individu yang terbentuk di kelenjar merupakan penentu penting dari jumlah
total obat yang muncul dalam cairan tubuh tertentu. Tidak pasti apakah transpor obat aktif terjadi
melintasi saluran kelenjar. Senyawa yang tidak larut dalam lemak, seperti urea dan gliserol,
memasuki air liur dan keringat dengan kecepatan yang sebanding dengan berat molekulnya,
mungkin karena filtrasi melalui saluran air di membran sel sekretori. Obat-obatan atau metabolitnya
yang diekskresikan ke dalam keringat mungkin setidaknya sebagian bertanggung jawab atas
dermatitis dan reaksi kulit lainnya yang disebabkan oleh beberapa agen terapeutik. Zat yang
diekskresikan ke dalam air liur biasanya tertelan, dan karena itu nasibnya sama dengan obat yang
diberikan secara oral (kecuali ekspektorasi merupakan ciri utama kebiasaan seseorang). Ekskresi
obat ke dalam air liur bertanggung jawab atas rasa obat yang kadang dilaporkan pasien setelah
senyawa tertentu diberikan secara intravena.

Susu

Banyak obat dalam darah ibu menyusui yang terdeteksi dalam ASInya (Tabel 4.7). Konsentrasi akhir
senyawa individu dalam susu akan tergantung pada banyak faktor, termasuk jumlah obat dalam
darah ibu, kelarutan lemaknya, derajat ionisasinya, dan tingkat ekskresi aktifnya. Dengan demikian,
sifat fisikokimia yang mengatur ekskresi obat ke dalam air liur dan keringat juga berlaku untuk
perjalanan obat ke dalam susu. Karena susu lebih asam (pH 6,5) daripada plasma, senyawa basa
(misalnya, alkaloid, seperti morfin dan kodein) mungkin agak lebih terkonsentrasi dalam cairan ini.
Sebaliknya, kadar asam organik lemah mungkin akan lebih rendah daripada yang ada di plasma.
Secara umum, ikatan obat dengan protein plasma ibu yang tinggi akan dikaitkan dengan konsentrasi
susu yang rendah. Obat yang sangat larut dalam lemak harus terakumulasi dalam lemak susu. Obat
larut dalam air yang tidak terionisasi dengan berat molekul rendah akan berdifusi secara pasif
melintasi epitel mammae dan berpindah ke dalam susu. Di sana mereka mungkin berada dalam
hubungan dengan satu atau lebih komponen susu, misalnya, terikat pada protein seperti
laktalbumin, terlarut dalam butiran lemak, atau bebas dalam kompartemen berair. Zat-zat yang
bukan elektrolit, seperti etanol, urea, dan antipirin, mudah masuk ke dalam susu dan mencapai
konsentrasi yang kira-kira sama seperti dalam plasma. Senyawa yang digunakan dalam pertanian
juga dapat ditularkan dari sapi ke manusia melalui rute ini. Akhirnya, antibiotik seperti tetrasiklin,
yang dapat berfungsi sebagai agen pengkelat dan mengikat kalsium, memiliki konsentrasi susu yang
lebih tinggi daripada plasma. Baik faktor ibu dan bayi menentukan jumlah akhir obat yang ada dalam
tubuh anak menyusui pada waktu tertentu. Variasi jumlah harian susu yang terbentuk di dalam
payudara (misalnya, perubahan aliran darah ke payudara) serta perubahan pH ASI akan
mempengaruhi jumlah total obat yang ditemukan dalam susu. Selain itu, komposisi susu akan
dipengaruhi oleh pola makan ibu; misalnya, diet tinggi karbohidrat akan meningkatkan kandungan
asam lemak jenuh dalam susu. Paparan obat terbesar terjadi saat pemberian makan dimulai segera
setelah pemberian obat ibu. Faktor tambahan yang menentukan paparan bayi termasuk volume
susu yang dikonsumsi (sekitar 150 mL/kg/hari) dan komposisi susu pada saat menyusui. Kandungan
lemak tertinggi di pagi hari dan kemudian secara bertahap menurun sampai sekitar jam 10 malam.
Pemberian makan yang lebih lama biasanya menyebabkan bayi terpapar lebih banyak obat yang
larut dalam lemak, karena kandungan lemak susu agak meningkat selama periode menyusui
tertentu. Apakah obat terakumulasi atau tidak pada anak menyusui sebagian dipengaruhi oleh
kemampuan bayi untuk menghilangkan melalui metabolisme dan ekskresi senyawa yang tertelan.
Secara umum, kemampuan untuk mengoksidasi dan mengkonjugasi obat rendah pada neonatus dan
tidak mendekati tingkat dewasa penuh sampai kira-kira usia 6 tahun. Oleh karena itu, akumulasi
obat harus lebih sedikit pada bayi yang lebih tua yang menyusui daripada yang disusui. neonatus.
Meskipun kelainan pada struktur dan fungsi organ janin dapat diakibatkan oleh adanya obat-obatan
tertentu dalam ASI, akan sangat tidak tepat untuk menolak terapi obat yang tepat dan diperlukan
pada wanita menyusui. Pendekatan pragmatis dari pihak dokter dan pasien diperlukan. Menyusui
harus dihindari ketika toksisitas obat yang melekat diketahui atau ketika tindakan farmakologis yang
merugikan dari obat pada bayi mungkin terjadi. Paparan obat pada bayi dapat diminimalkan, namun,
melalui penggunaan obat ibu sebentar-sebentar dan dengan pemberian dosis obat segera setelah
menyusui Pendekatan pragmatis dari pihak dokter dan pasien diperlukan. Menyusui harus dihindari
ketika toksisitas obat yang melekat diketahui atau ketika tindakan farmakologis yang merugikan dari
obat pada bayi mungkin terjadi. Paparan obat pada bayi dapat diminimalkan, namun, melalui
penggunaan obat ibu sebentar-sebentar dan dengan pemberian dosis obat segera setelah menyusui
Pendekatan pragmatis dari pihak dokter dan pasien diperlukan. Menyusui harus dihindari ketika
toksisitas obat yang melekat diketahui atau ketika tindakan farmakologis yang merugikan dari obat
pada bayi mungkin terjadi. Paparan obat pada bayi dapat diminimalkan, namun, melalui penggunaan
obat ibu sebentar-sebentar dan dengan pemberian dosis obat segera setelah menyusui