Nama : I Made Wiracana

NIM :1308505066

TUGAS TOKSIKOLOGI 3

1. Induksi Enzim

Banyak obat mampu menaikkan kapasitas metabolismenya sendiri dengan induksi enzim
(menaikkan kapasitas biosintesis enzim). Induktor dapat dibedakan menjadi dua menurut
enzim yang di induksinya,antara lain:

1) Jenis fenobarbital

2) Jenis metilkolantrena

Untuk terapi dengan obat, induktor enzim memberi akibat berikut:

· Pada pengobatan jangka panjang dengan induktor enzim terjadi penurunan konsentrasi
bahan obat yang dapat mencapai tingkat konsentrasi dalam plasma pada awal pengobatan
dengan dosis tertentu.

· Kadar bahan berkhasiat tubuh sendiri dalam plasma dapat menurun sampai dibawah
angka normal.

· Pada pemberian bersama dengan obat lain terdapat banyak interaksi obat yang kadang-
kadang berbahaya. Selama pemberian induktor enzim, konsentrasi obat kedua dalam
darah dapat juga menurun sehingga diperlukan dosis yang lebih tinggi untuk
mendapatkan efek yang sama (Ernst Mutschler,1991).

Pemberian xenobiotic yang diperpanjang dapat menyebabkan terjadinya peningkatan laju

metabolism berbagai macam senyawa.Proses ini dinamakan induksi enzim dan sifatnya
bergantung pada dosis.Sebagai efeknya,pemberian xenobiotic menginduksi sintesis enzim lebih
banyak lagi oleh organisme.Hal ini berkaitan dengan meningkatnya tantang metabolisme yang
disebabkan xenobiotic tersebut.Meningkatnya jumlah enzim yang memetabolisme tidak hanya
xenobiotic yang dapat menyebabkan induksi, tetapi juga obat-obatan lain yang dimetabolisme
oleh system enzim tersebut.Sistem enzim CYP450 bertanggung jawab terhadap banyak
biotransformasi, sehingga terjadinya interaksi obat sangat besar.

Senyawa-senyawa kimia yang terdapat pada lingkungan, seperti hidrokarbon aromatic polisiklik
yang terdapat di dalam asap rokok, xanthin dan flavon dalam makanan , hidrokarbon
terhalogenasi di dalam insektisida dan zat tambahan makanan semuanya dapat mengubah
aktivitas enzim CYP 450.Obat-obatan yang dapat menyebabkan induksi CYP450 termasuk
antibiotic seperti rifampisin dan eritromisin ; antikovulsan seperti fenobarbital dan fenitoin ; dan
obat-obatan rekreasional seperti etanol.Pemberian penginduksi enzim bersama dengan obat-
obatan lain (terutama dengan obat dengan indeks terapeutik yang sempit seperti warfarin) dapat
meningkatkan peningkatan laju peningkatan metabolism obat tersebut sehingga durasi kerja dan
efek terapeutik obat tersebut berkurang.

2. Inhibisi enzim

Inhibisi (penghambatan) enzim bisa menyebabkan interaksi obat yang tidak diharapkan.
Interaksi ini cenderung terjadi lebih cepat daripada yang melibatkan induksi enzim
karena interaksi ini terjadi setelah obat yang dihambat mencapai konsentrasi yang cukup
tinggi untuk berkompetisi dengan obat yang dipengaruhi.(Neal,2005)

Enzim pemetabolisme obat juga dapat diinhibisi oleh xenobiotic.Pada kasus ini
pemberian xenobiotic menyebabkan terjadinya penurunan laju metabolisme xenobiotic dan
obat yang diberikan bersama-sama.Obat-obat yang berinteraksi dengan CYP 450 melalui
cara ini diantaranya antagonis reseptor H2 histamin, simetidin, antijamur golongan azol
(ketokonal, flukazonal, dan lain-lain) dan sekat saluran diltiazem.Jika metabolism obat
dihambat, durasi kerja dan konsentrasi plasma obat-obatan pendamping akan meningkat, dan
berpotensi menyebabkan timbulnya efek samping dan toksisitas obat.Inhibitor CYP450 dapat
dibagi menjadi tiga kategori berdasarkan metabolisme kerjanya:
 Inhibitor reversible seperti simetidin yang berinteraksi dengan besi terkomplekskan pada
sisi aktif enzim untuk menginhibisi oksidasi obat-obat lainnya.Inhibisi terjadi sebelum
oksidasi inhibitor terjadi, dan bersifat reversible begitu inhibitor dihilangkan.
 Kompleksasi intermedit metabolit CYP450.Dalam hal ini obat bekerja pada enzim dan
membentuk derivate teroksidasi dengan afinitas yang tinggi terhadap besi pada sisi
aktifnya.Contoh inhibisi jenis ini diantaranya obat-obat alkilamin yang mengalami
oksidasi menjadi derivate nitrosoalkana.Jenis inhibisi ini menyebabkan tidak tersedianya
enzim untuk oksidasi lebih lanjut dan diperlukan sintesis enzim baru untuk memperbaiki
aktivitas CYP450

Inaktivasi CYP450 berdasarkan mekanisme (inhibisi bunuh diri) terjadi saat obat nontoksik
dimetabolisme CYP450 umtuk menghasilkan metabolit yang dapat berikatan dengan enzim
secara ireversibel.Mekanisme inhibisi ini biasanya melibatkan alkilasi radikal bebas atau
asilasi sisi aktif dan menghasilkan destruksi aktivitas enzim.Contoh obat dengan cara ini
antara lain anibiotik kloramfenikol dan senyawa antikanker siklofosfamid.

3. Faktor Genetik

Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam
sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan berperan
terhadap kecepatan metabolisme obat (Siswandono dan Soekardjo,2000). Misalnya pada
metabolisme isoniazid.  Suatu studi menunjukan adanya perbedaan pada kemampuan
asetilasi isoniazid pada tiap individu. Orang Asia dan Eskimo merupakan asetilator cepat
sedangkan orang Eropa dan 50% penduduk kulit hitam dan kulit putih di Amerika Serikat
merupakan asetilator lambat.

4. Faktor Lingkungan
Perokok memetabolisme beberapa jenis obat secara lebih cepat daripada bukan perokok
sebab adanya induksi enzim. Pekerja-pekerja industri yang terpapar beberapa pestisida
 memetabolisme obat-obat tertentu secara lebih cepat daripada orang-orang yang tidak
terpapar.Selain itu asap rokok mengandung PAH yang dapat memetabolisme CYP1A2.

5. Faktor Umur
Pada usia tua, metabolisme obat oleh hati mungkin menurun, tapi biasanya yang lebih penting
adalah menurunnya fungsi ginjal. Pada usia 65 tahun, laju filtrasi Glomerulus (LFG) menurun
sampai 30% dan tiap 1 tahun berikutnya menurun lagi 1-2% (sebagai akibat hilangnya sel dan
penurunan aliran darah ginjal). Oleh karena itu ,orang lanjut usia membutuhkan beberapa obat
dengan dosis lebih kecil daripada orang muda (Neal,2005). Pada bayi yang baru lahir,
permeabilitas membran fisiologik yang lebih besar dibanding anak-anak dan dewasa, sehingga
sawar hemato-ensefalik bayi mudah ditembus oleh sejumlah obat. Kemungkinan intoksikasi
pada bayi harus lebih diperhatikan dibanding anak muda.Pada usia lanjut harus berhati-hati
karena cukup banyak obat yang dapat menyebabkan kerusakan hati. Pada tubuh orang tua, efek
sedative barbiturat dan hipnotik akan berkurang dan efek toksiknya semakin meningkat. Namun
pada umur tersebut tubuh lebih toleran terhadap alokohol dan morfin.

6.Faktor Penyakit

Penyakit juga berpengaruh terhadap metabolism xenobiotika.Salah satu penyakitnya yaitu

penyakit pada organ hati.Hati adalah organ tubuh utama untuk metabolisme xenobiotika.Faktor-
faktor yang mempengaruhi kemampuan metabolisme xenobiotika pada hati adalah konsumsi
makanan,umur,jenis kelamin,ras,kehamilan,hormon, dan variabilitas sirkadian.Kemampuan hati
dalam memetabolisme xenobiotika bergantung pada aliran darah hepatic dan enzim
hati.Kerusakan pada hati seperti penyakit hepatitis akut atau kronis, sirosis hati, dan nekrosis hati
menyebabkan banyak perubahan patofisiologi yang berpengaruh pada disposisi obat. Penurunan
aliran darah hati, ekstrahepatik dan intrahepatik,hilangnya hepatosit, serta penurunan sintesa
system enzim mengurangi kemampuan hati untuk memetabolisme obat.