NAMA : I MADE WIRACANA

NIM : 1308505066

Sitokrom P450

Sitokrom P450 (Cytochrome P450, CYP) merupakan keluarga besar enzim berjenis hemeprotein
yang berfungsi sebagai katalis oksidator pada lintasan metabolism steroid, asam lemak,
xenobiotik, termasuk obat, racun dan karsinogen. Berbagai reaksi kimiawi organik dipercepat
oleh sitokrom P450, seperti reaksi monooksigenasi, peroksidasi, reduksi, dealkilasi, epoksidasi
dan dehalogenasi.Seperti monooksigenase lain,enzim ini memasukan satu atom oksigen ke
dalam substrat yang biasanya mengalami hidroksilasi dalam proses ini,dan satu atom oksigen ke
dalam molekul air. Reaksi paling umum dikatalisis oleh sitokrom P450 adalah reaksi
monooxygenase, misalnya, penyisipan satu atom oksigen ke posisi alifatik dari substrat organik
(RH) sedangkan atom oksigen lainnya direduksi menjadi air: RH + O2 + NADPH + H+ → ROH
+ H2O + NADP+
CYP 450 bertindak sebagai system pengangkutan electron yang sangat rumit yang bertanggung
jawab terhadap metabolism oksidatif sebagian besar obat-obatan dan xenobiotic-xenobiotik
lainnya.CYP 450 melakukan fungsi ini karena memiliki ion besi pada sisi aktif yang dapat
menerima atau menyumbangkan electron-elektron dan menyebabkan terjadi reaksi oksidasi.Ion
besi pada CYP 450 dapat berada dalam keadaan oksidasi fero dan feri merupakan dua keadaan
oksidasi yang penting.Karena memiliki ion ferro sehingga mampu mengikat oksigen yaitu;
hemoglobin, myoglobin, neuroglobin, dan cytoglobin.Reaksi tersebut secara spesifik ditujukan
guna mengkonversi senyawa substrat menjadi metabolit polar untuk diekskresi, atau diproses
oleh enzim lain pada metabolism fasa II menjadi senyawa konjugasinya
Sifat-sifat sitokrom P450 manusia:

1. Terlibat dalam metabolisme xenobiotik fase I (50% dari obat-obatan)

2. Terlibat dalam metabolisme senyawa endrogen (steroid)
3. Semua sitokrom P450 adalah hemoprotein
4. Bekerja pada banyak senyawa
5. Merupakan katalisator (mengkatalisasi 60 tipe reaksi)
6. Produk hidroksilasinya lebih larut dalam air daripada substratnya
7. Pada beberapa keadaan produknya bersifat mutagenic/karsinogenik
8. Mempunyai massa molekul sekitar 55 kDa
9. Dapat diinduksi salah satu penyebab interaksi obat

Fungsi sitokrom P450 secara normal

1. Hidroksilasi/penguraian obat di dalam tubuh ; mengkatalisis reaksi hidroksilasi steroid
(mitokondria) , system ini ditemukan pada jaringan steroiddogenik (korteks adrenal, testis,
ovarium dan plasenta) serta berhubungan dengan biosintesis hormon steroid dan kolesterol 11
beta dan 18, system renal mengkatalisis 1 alfa dan 24 hidroksilasi senyawa 25
hidroksilkolekalsiferol.
2. Menghidroksilasikan zat-zat xenobiotik/melindungi tubuh terhadap kerusakan akibat radikal
bebas.

Apabila protein sitokrom P450 tidak berfungsi baik maka akan terjadi :
1. Gangguan interaksi obat di dalam organ tubuh
2. Penurunan sintesis kortisol ; hiperpelasi adrenal bawaan bentuk hipertensif (beta 11
hidroksilase)
3. Rakhitis (25 hidroksikolekalsiferol)
4. Kekurangan pembentukan aldosteron, tetapi tidak ada gangguan sintesis kortisol dan hormon
kelamin (18)
5. Radikal bebas superoksida dapat menyebabkan keracunan oksigen
6. Cidera sel
7. Kanker

Sistem Sitokrom P450

Sitokrom CYP450 merupakan keluarga hememonooxygenase. Tahap 1 enzim ditandai

dengan panjang gelombang maksimum 450 nm. Istilah Sitokrom P-450 mengacu pada
sekelompok enzim yang terletak di retikulum endoplasma. Metabolisme enzim juga hadir dalam
konsentrasi tinggi pada enterosit dari usus kecil dengan jumlah kecil dalam jaringan extrahepatik
yaitu ginjal, paru-paru, otak, dan lain-lain. Penamaan sebuah gen sitokrom P450 mencakup akar
simbol “CYP” untuk manusia (“CYP” untuk mouse dan Drosophila), sebuah angka Arab yang
menunjukkan keluarga CYP (CYP2 misalnya), huruf A, B, C menunjukkan subfamili (misalnya
CYP3A) dan satu angka Arab yang mewakili individu gen/ isoenzim/ isozim/ isoform (CYP3A4
misalnya). Setiap isoenzim dari CYP adalah produk gen tertentu dengan karakteristik substrat.
Enzim ini mengoksidasi kedua senyawa endogen dan eksogen yang menggunakan oksigen
atmosfer (O2).

Keluarga gen sitokrom P450 berisi 60-100 gen yang berbeda, hanya sekelompok kecil yang
terlibat dalam transformasi obat dan bahan kimia. Dalam hati manusia minimal  ada 12 CYP
enzim yang berbeda. Saat ini tampaknya sekitar 30 isozim, hanya enam isoenzim dari famili
CYP1, 2 dan 3 terlibat dalam metabolisme hepatik obat. Isoenzim P450 yang paling penting
adalah CYP3A4 (50% dari metabolisme P450) yang diikuti oleh CYP2D6 (20%), CYP2C9 dan
CYP2C19 (bersama-sama 15%). Sisanya CYP2E1, CYP2A6, dan CYP1A2. Gen untuk
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, dan CYP2A6 secara fungsional polimorfik. Oleh karena itu kira-
kira 40% dari metabolisme P450 pada manusia dilakukan oleh enzim polimorfik.

Oksidasi yang dilakukan oleh P450, diantaranya adalah oksidasi aromatik (Propranolol,
fenobarbital, fenitoin, fenilbutazon, amfetamin, warfarin); oksidasi alifatik (garamnya,
sekobarbital, klorpropamid, ibuprofen, meprobamat, glutethimide, fenilbutazon, digitoxin);
epoksidasi (Karbamazepin); N-dealkilasi (morfin, kafein, teofilin); O-dealkilasi (kodein); S-
dealkilasi (6 -methylthiopurine); N-oksidasi, amina primer (chlorphentermine), amina sekunder
(asetaminofen), amina tersier (nikotin, methaqualone); S-oksidasi (thioridazine, cimetidine,
klorpromazin); deaminations (amfetamin, diazepam). Ada juga oksidasi yang dilakukan oleh
non-P450, yaitu reaksi monoamine oxidase, mekanisme yang berbeda dengan hasil yang sama
seperti P450 deaminasi (pembentukan imina diikuti oleh hidrolisis); flavin monooxygenase
reaksi (FMO) (tapi reductases P450 juga menggunakan cat kuning sebagai FAD, dinukleotida
flavin adenin, dan FMN, mononukleotida flavin).

Selain itu, pada tahap I ini terjadi reaksi pengurangan, misalnya pengurangan nitro
(kloramfenikol, clonazepam), dan reduksi kelompok azo (prontosil, tartrazine); hidrolisis turunan
karboksilat; hidrolisis asam ester (kokain, prokain, tetracaine, benzokain, succinylcholine),
amida (lidocaine, mepivacaine, bupivakain, etidocaine, prilocaine).  Hidrolisis glukuronat
menimbulkan resirkulasi enterohepatik, dimana secara signifikan memperpanjang kehidupan
beberapa obat, karena metabolit lipofilik diserap dalam jumlah cukup ke dalam portal sirkulasi
yang mana mereka bisa masuk kembali ke hati.

STRUKTUR MOLEKUL SITOKROM P450

SIKLUS KATALITIK SITOKROM P450