HUBUNGAN PERUBAHAN STRUKTUR DENGAN AKTIVITAS PADA PROSES METABOLISME OBAT

Proses metabolisme dari suatu obat atau senyawa organik asing dapat mempengaruhi aktivitas obat,
masa kerja dan toksisitas obat oleh karena itu, pengetahuan tentang proses metabolisme obat perlu
dipelajari.
Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu:
 Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan
menimbulkan respons biologis.
 Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat
aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).

Bioaktivasi, Bioinaktivasi dan Biotoksifikasi

1) Bioaktivasi
Bioaktivasi merupakan pengaktifan atau khasiat farmakologi suatu obat menjadi
diperkuat, karena reaksi-reaksi metabolism dalam hati dan beberapa organ lain. Pra-Obat setelah
masuk keperedaran darah mengalami proses metabolism menjadi obat aktif, berinteraksi dengan
reseptor dan menimbulkan respon biologis. Respon biologis merupakan akibat interaksi molekul obat
dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan
kimia tertentu.
2) Bioinaktivasi
Bioinaktivasi atau disebut juga detoksifikasi karena obat mengalami perubahan
kimiawi secara enzimatis dan pada umumnya hasil perubahannya tidak atau kurang aktif lagi.
3) Biotoksifikasi
Biotoksifikasi merupakan hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik dibanding dengan
senyawa induk. Dan ada pula hasil metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda
dengan senyawa induk.
- Contoh bioaktivasi dan bioinaktivasi Protonsil rubrum, suatu antibakteri turunan sulfonamida,
dalam tubuh mengalami reduksi menjadi sulfanilamida yang aktif sebagai antibakteri (bioaktivasi)
dan kemudian terasetilasi membentuk asetil sulfanil amida yang tidak aktif (bioinaktivasi).
- Contoh Bioaktivasi dan Biotoksifikasi
Beberapa obat hasil metabolitnya mempunyai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk
misalnya iproniazid. Iproniazid adalah obat perangsang sistem saraf pusat dan dalam tubuh
dimetabolisis menjadi isoniazid yang berkhasiat sebagai antituberkulosis.

PENGERTIAN UMUM METABOLISME OBAT

Metabolisme obat adalah proses pengubahan senyawa yang relatif non polar, menjadi senyawa yang
lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh. Banyak molekul senyawa organik mudah larut
dalam lemak dan diserap oleh saluran cerna dan masuk ke peredaran darah. Molekul tersebut
kemudian menembus membran biologis secara difusi pasif, mencapai organ sasaran dan
menimbulkan efek farmakologis. Karena ada reabsorbsi di tubulus ginjal, sangat sedikit molekul
lipofil diekskresikan sebagai urin.
 Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat
1) Faktor Genetik atau Keturunan
Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi
dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan
terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat. 2) Perbedaan Spesies dan Galur
Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur
kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar
pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan terhadap tipe resksi
metabolit atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.
3) Perbedaan Jenis kelamin
Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap
kecepatan metabolisme obat. 4) Perbedaan Umur
Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan
untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.
5) Penghambatan Enzim Metabolisme
Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-
enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan
kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas.
6) Induksi Enzim Metabolisme
Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim
mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek
farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga
mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembentukan
metabolit reaktif.
7) Faktor lain-lain
Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan
obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati.

Tempat Metabolisme Obat

Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati,
ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme
obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah
pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke
hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing
melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut
dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.

Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu:
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme yang meliputi:
a) Reaksi Oksidasi : Banyak senyawa obat mengalami proses metabolisme yang melibatkan
reaksi oksidasi dengan bantuan sitokrom-P-450. Oksidasi senyawa aromatik (arena) akan
menghasilkan metabolit arenol. Proses ini melalui pembentukan senyawa antara epoksida
(arena oksida) yang segera mengalami penataanulang menjadi arenol.
- Oksidasi ikatan rangkap alifatik (olefin)
Oksidasi metabolik ikatan rangkap akan menghasilkan epoksida yang lebih stabil dibanding
arena oksida. Contoh karbamazepin, dimetabolisis menjadi karbamazepin-10,11-
epoksidayang stabil dan berkhsiat sebagai antikejang. Selanjutnya karbamazepin-10,11-
epoksida mengalami hidrasi oleh enzim epoksida hidrase membentuk trans-10,11-
dihidroksikarbamazepin.
- Oksidasi atom C-Benzilik Contoh : tolbutamid
- Oksidasi atom C-Alilik
Contoh : Δ-tetrahidrokanabinol (ΔTHC)
- Oksidasi atom Cα-Karbonil dan Imin Contoh : Diazepam
- Oksidasi atom C Alifatik dan alisiklik Contoh Alifatik
- Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S Reaksi umum :

- Oksidasi alkohol dan aldehida

Alkohol primer akan teroksidasi dengan katalisator enzim alkohol
dehidrogenase menghasilkan aldehida. Aldehida yang terbentuk mengalami osidasi lebih
lanjut dengan katalisator enzim aldehid oksidase menjadi asam karboksilat.
- Reaksi oksidasi lain-lain
Obat yang mengandung halogen dimetabolisis melalui proses dehalogenasi
oksidatif. Contoh : halotan, yang merupakan obat anestesi sistemik.
b) Reaksi reduksi : Proses reduksi mempunyai peranan penting pada metabolisme senyawa
yang mengandung gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro dan azo. Senyawa yang
mengandung gugus karbonil mengalami reduksi menjadi turunan alkohol, sedangkan gugus
 nitro dan azo tereduksi menjadi turunan amin. Gugus alkohol dan amin hasil reduksi akan
terkonjugasi, menghsilkan senyawa hidrofil yang mudah diekskresikan sehingga proses
reduksi juga memberikan fasilitass untuk terjadinya eliminasi obat.
-Reduksi gugus karbonil (aldehida dan keton) Contoh : kloralhidrat, melepas H2O menjadi kloral
dan kemudian tereduksi menjadi trikloretanol yang aktif sebagai sedatif-hipnotik.
-Reduksi gugus nitro dan azo
Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula-mula tereduksi menjadi
nitrozo dan senyawa antara hidroksilamin yang segera tereduksi lebih lanjut menjadi amin
aromatik primer. Reduksi gugus azo menghasilkan senyawa antara hidraso, yang segera
tereduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer.
- Reaksi reduksi lain-lain
Senyawa yang mengandung gugus disulfida seperti disulfiram akan memecah
ikatan disulfida menghasilkan asam N,N-dietilditiokarbamat.
c) Reaksi Hidrolisis :
- Hidrolisis ester dan amida
Contoh hidrolisis ester : perubahan metabolik asetosal menjadi asam salisilat
dan asam asetat.
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi yang meliputi:
a) Reaksi Konjugasi : Reaksi konjugasi obat atau senyawa organik asing dengan asam glukuronat,
sulfat, glisin, glutamin dan glutation dapat mengubah senyawa induk atau hasil metabolit fasa I
menjadi metabolit yang leboh polar, mudah larut dalam air, bersifat tidak toksik dan tidak aktif dan
kemudian di ekskresikan melalui ginjal atau empedu. Reaksi konjugasi yang lain adalah reaksi metilasi
dan asetilasi.
- Konjugasi Asam Glukuronat
Konjugasi dengan asam glukuronat (glukuronidasi) merupakan cara konjugasi
umum dalam proses metabolisme dan hampir semua obat mengalami proses ini.
- Konjugasi Sulfat
Konjugasi dengan sulfat terutama terjadi pada senyawa yang mengandung
gugus fenol, dan kadang-kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-
hidroksi. Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkankelarutan senyawa dalam air dan
membuat senyawa menjadi tidak toksik.
- Konjugasi dengan Glisin dan Glutamin
Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang mengandung
gugus asam karboksilat.
- Konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat
Konjugasi glutation memegang peran penting pada proses detoksifikasi senyawa elektrofil reaktif.
Senyawa elektrofil reaktif dapat menimbulkan toksisitas. Glutation terdapat dibanyak jaringan
terutama di hati.
b) Reaksi Asetilasi : Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin
primer.
Gugus asetil yang digunakan untuk reaksi asetilasi berasal dari asetil koenzim A. Fungsi utama reaksi
asetilasi adalah membuat senyawa menjadi tidak aktif dan untuk detoksifikasi.
c)Reaksi Metilasi : Reaksi metilasi mempunyai peranan penting pada proses biosintesis beberapa
senyawa endogen serta untuk proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi
adalah S-adenosil-metionin.
Contoh jalur metabolisme pada reaksi fasa I dan fasa II dari beberapa obat yaitu Turunan barbiturate,
Turunan fenotiazin, Turunan sulfonamide, Diazepam, Amfetamin, Meperidin, Efedrin, Propranolol,
Lidokain, Indometasin, Siproheptadin, Kokain, Hidralazin, Simetidin, dan prostaglandin.

Peranan Sitokrom P-450 dalam Metabolisme Obat

Enzim sitokrom P-450 adalah suatu heme-protein. Dinamakan sitokrom P-450 karena bentuk
tereduksi enzim, yaitu (Fe++). Sebagian besar reaksi metabolik akan melibatkan proses oksidasi.
Proses ini memerlukan enzim dan sistem oksidasi ini sangat kompleks, tidak hanya melibatkan
NADPH saja tetapi juga flavoprotein NADPH-sitokrom C reduktase, sitokrom B5 dan feri heme-
protein (ferinsitokrom P-450). Substrat berkombinasi dengan oksigen membentuk metabolit
teroksidasi dan air. Reaksi substrat ini berlangsung karena bantuan sitokrom P-450.