HUBUNGAN STRUKTUR

DAN PROSES
METABOLISME OBAT
 Kelompok II
INDRI AYU SALEH 821419020
PUTRI SIBBY MOODUTO 821419061
SYAH RANDOL GENTI 821419006
NI NENGAH PUSPAYANTI 821419064
NABILAH AINIYAH HARUN 821419095
KARTIKA VANY LIPUTO 821419047
SRILARASATI PANGERAN 821419031
ARINI SAMAN 821419022
SILVANA PANDJU 821419014
NURUL FADLUN RADJU 821419015
INDRI WAHYU SAPUTRI 821419124
SITI FADILAH 821419011
SUCI ARDHIA RINTA 821419122
RISKA AFRIYANTI AHMAD 821419013
AHMAD ALKATIRI 821419110
INDAH PERMATA SARI 821419125
FAJAR DWI AGUNG 821419123
ABDUL RAHMAN H. DJAKARIA 821419111
 Secara umum, tujuan metabolisme obat adalah
mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak
toksik (bioinaktivasi atau detoksifikasi), mudah larut
dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh.
Bioaktivasi dan bioinaktivasi
Bioaktivasi dan biotoksifikasi
Proses metabolisme obat
A. FAKTOR-FAKTOR YANG
MEMPENGARUHI
METABOLISME OBAT
1. Faktor genetik atau keturunan
2. Perbedaan spesies dan galur
3. Perbedaan jenis kelamin
4. Perbedaan umur
5. Penghambatan enzim metabolisme
6. Induksi enzim metabolisme
7. Faktor lain-lain.
B. TEMPAT METABOLISME OBAT
Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-
organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan
tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim
metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran
cerna, masuk ke peredaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran
darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara
perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian
diekskresikan melalui urin.
Contoh obat yang dimetabolisis melalui efek lintas pertama antara lain adalah
Soproterenol, lidokain, meperidin, morfin, propoksifen, propranolol dan salisilamid. Hati
menghasilkan cairan empedu yang diekskresikan ke duodenum melalui saluran empedu.
Cairan empedu berfungsi membantu pencernaan lemak dan sebagai media untuk ekskresi
metabolit beberapa obat yang melalui tinja.
 Metabolisme obat di hati terjadi pada membran retikulum endoplasma sel.
Retikul endoplasıma terdiri dari dua tipe yang berbeda, baik bentuk maupun fungsinya.
Tine mempunyai permukaan membran yang kasar, terdiri ribosom-ribosom tersus
secara khas dan berfungsi mengatur susunan genetik asam amino yang diperlukan
untuk sintesis protein. Sebagian besar obat diberikan secara oral.
Usus ternyata juga mempunyai peran penting dalam proses metabolisme
obat. Adanya flora bakteri normał di usus halus dan usus besar dapat memetabolisis
obat dengan cara kerja yang sania dengan enzim- enzim mikrosom hati. Obat bebas ini
diserap secara difusi pasif melalui dinding usus, masuk peredaran darah dan kembali ke
hati. Di hati terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang hidrofil, kemudian
dikeluarkan lagi melalui empedu.
 C. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing

Reaksi metabolisme obat dan senyawa organic asing ada dua tahap yaitu :
1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi
2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi
Yang termasuk dalam reaksi fasa I adalah reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis.Tujuan reaksi ini
adalah memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti OH, COOH, NH2 atau SH, ke
struktur molekul senyawa. Hal ini dapat dicapai dengan :
a. Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa aromatic dan alifatik
b. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul
Contoh :
1. Reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alcohol
2. Oksidasi alcohol menjadi asam karboksilat
3. Hidrolisis ester dan amida, menghasilkan gugus-gugus COOH, OH dan NH2
 C. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing

4. Reduksi senyawa azo dan nitro menjadi gugus NH2

5. Dealkilasi oksidatif dari atom N, O dan S menghasilkan gugus-gugus NH2, OH, dan SH
Meskipun reaksi fasa I kemungkinan tidak menghasilkan senyawa yang cukup hidrofil,
tetapi secara umum dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami
reaksi fasa II.
Yang termasuk reaksi fasa II adalah reaksi konjugasi, metilasi dan asetilasi. Tujuan reaksi ini
adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah
terionisasi dan bersifat polar, seperti asam glukuronat, sulfat, glisin dan glutamin, menghasilkan konjugat
yang mudah larut dalam air. Selain itu, senyawa induk yang sudah mengandung gugus-gugus fungsional,
seperti OH, COOH< dan NH2 secara langsung terkonjugasi oleh enzim-enzim pada fasa II
 D. Peran Sitokrom P-450 dalam Metabolisme Obat

Secara umum diketahui bahwa Sebagian besar reaksi metabolic akan

melibatkan proses oksidasi. Proses ini memerlukan enzim sebagai kofaktor, yaitu bentuk
tereduksi dari nikotinamid-adenin-dinukleotida fosfat (NADPH) dan nikotinamid-adenin-
dinukleotida (NADH). Sistem oksidasi ini sangat kompleks, tidak hanya melibatkan
NADPH saja tetapi juga flavoprotein NADPH-sitokrom C reductase, sitokrom B5 dan feri
heme protein (feri sitokrom P-450).
Enzim sitokrom P-450 adalah suatu heme-protein. Dinamakan sitokrom P-
450 karena bentuk tereduksi enzim, yaitu (FE++). RH, dapat membentuk kompleks
dengan karbon monoksida (CO), yang bila absorbansinya diamati dengan
spektrofotometer Panjang gelombang maksimum 450 nm.
Skema mekanisme siklik
sitokrom P-450 (Eastabrook
et el, 2007)
Tipe-tipe reaksi oksidasi oleh sitokrom P-450 dapat
disederhanakan sebagai berikut :
Tipe-tipe reaksi oksidasi oleh sitokrom P-450 dapat disederhanakan sebagai
berikut :
Tipe-tipe reaksi oksidasi oleh sitokrom P-450 dapat disederhanakan sebagai
berikut :
 REAKSI OKSIDASI

REAKSI
REAKSI REDUKSI
HIDROLITIK
REAKSI OKSIDASI

Banyak senyawa obat mengalami proses metabolism yang melibatkan

reaksi oksidasi dengan bantuan sitokrom-P-450. Oksidasi senyawa
aromatic (arena) akan menghasilkan metabolit arenol. Proses ini melalui
pembentukan senyawa antara epoksida (arena oksidasi) yang segera
mengalami penataulangan menjadi arenol.
Reaksi hidroksillasi ini (fasa I) dilanjutkan dengan reaksi konjugasi (fasa
II), dengan asam glukuronat atau sulfat, membentuk konjugar polar dan
mudah dalam air, kemudian diekskresikan melalui urin. Contoh : metabolit
utama fenitoin
Reaksi penataulangan dan perubahan NIH dari arena oksidasi
Contoh perubahan NIH dari 4-deuterioanisol
 Oksidasi ikatan rangkap alifatik

Akan menghasilkan epoksida yang lebih

stabill dibanding arena oksida. Contoh :
Karbamazepin
 Oksidasi Atom C-Benxilik

Terikat cincin aromatic pada posisi

benzilik, dapat mengalami metbolik
oksidatif menjadi alcohol. Contoh
tolbutamid
Oksidasi Atom C-Alilik
 Oksidasi Atom Ca-karbonil dan iminn
Diazepam dan flurazepam, suatu turunan benzodiazepin teroksidasi pada atom
Ca-imin, menghasilkan metabolit 3-hidroksidiazepam dan kemudian mengalami
N-demetilasi menjadi oksazepam, yang aktif sebagai penekan system saraf pusat
 Oksidasi Atom C Alifatik dan Alisiklik

Metabolik oksidatif dari pusat C alifatk dapat terjadi pada gugus metil ujung
menghasilkan alcohol primer, atau pada pusat C sebelum gugus ujung
menghasilkan alkohol sekunder. Contol Amobarbital
 Oksidasi Sistem C-N, C-O dan C-S

Oksidasi Sistem C-O (O-

Oksidasi Sistem C-N
dealkilasi oksidatif Oksidasi system C-S
1. Oksidasi amin tersier
Terjadi Ca-Hidroksilasi, Gugus C-S dapat mengalami
alifatik dan amin
diikuti dengan pemecahan proses metabolisme S-
alisiklik (Reaksi N-
ikatan C-O secara spontan, dealkilasi, desulfurasi dan S-
dealkilasi)
menghasilkan fenol atau oksidasi (Sulfoksidasi)
2. Oksidasi amin sekunder
alkohol dan aldehida atau
dan amin primer
keton
3. Oksidasi Amin Aromatik
dan senyawa N-
heterosiklik
4. Oksidasi Amida
Oksidasi Alkohol dna aldehida

Alkohol Primer akan teroksidasi, dengan katalisator

enzim alcohol dehydrogenase, menghasilkan aldehida,
aldehida yang terbentuk mengalami oksidasi lebih
lanjut, dengan katalisator enzim aldehid oksidase
menjadu asam karboksilat.
 Reaksi Oksidasi lain-lain

Obat yang mengandung halogen dimetabolis melalui

proses dehalogenase oksidatif. Contoh : Halotan
 REAKSI REDUKSI

Proses reduksi mempunyai peran penting pada

metabolisme senyawa mengandung gugus karbonil
(aldehida dan keton), nitro dan azo.
a). Reduksi gugus karbonil (Aldehida dan Keton)
Gugus aldehida dapat tereduksi menjadi alkohol primer, sedang gugus keton tereduksi
menjadi alkohol sekunder. Alkohol sekunder kemungkinan bersifat stereoisomer.
Contoh :
Kloralhidrat, melepas H2O menjadi koral dan kemudian tereduksi menjadi trikloretanol, yang
aktif sebagai sedatif- hipnotik.
Kortison, tereduksi menjadi kortisol (hidrokortison), yang aktif sebagai antiradang.
Kortison dan kortisol mempunyai 3 jalur utama metabolisme yaitu :
1. Reduksi ikatan rangkap C4-5 menjadi 5ß- pregnan
2. Reduksi gugus karbonil 3- on menjadi 3ɑ-ol.
3. Reduksi gugus karbonil 20-on menjadi 2ɑ-ol.
 Fenilaseton, senyawa hasil N-deminasi dari amfatemin, mengalami reduksi menjadi
1- fenil 2- propanol
 Propanol, suatu ß-bloker, mengalami N-dealkilasi dan deaminasi oksidatif
menghasilsenyawa antara aldehid. Senyawa antara ini sebagaian besar teroksidasi menjadi
turunan asam karbosilaty dan sebagian kecil terduksi menjadi turunan alkohol.
 Klorfeniramin dan efedrin mengalami metabolisme dengan mekanisme yang serupa dengan
propanolol.
 Bioreduksi senyawa keton sering menghasilkan pusat atom C asimetrik sehingga
kemungkinan menghasilkan dua stereoisomer alkohol.
Contoh : asetofenon akan tereduksi menjadi S(-) metilfenilkarbinol (75%) dan r(+)-
metilfenilkarbinol (25%).
 Antikoagulan R(+) warfarin akan tereduksi menjadi R,S-(+)- alkohol (major
diastereoisomer) dan R,R(+)-alkohol (minor diastereoisomer)
b). Reduksi gugus Nitro dan Azo
Senyawa aromatik yang mengandung gugus nitro, mula – mula tereduksi menjadi nitrozo dan
senyawa hidrosilamin, yang segera terduksi lebih lanjut menjadi amin aromatik primer.
Reduksi gugus AZO menghasilkan senyawa antara hidrazo yang segera tereduksi lebih lanjut
menjadi amin aromatik primer.
klorsmfenikol, pada tikus (in vivo) dieksresikan melalui empedu ke saluran cerna dan
kemudian direduksi oleh bakteri usus menghasilkan metabolit amin primer.
zat warna azo seperti tartrazin, amaran dan turunan sulfonamida seperti sulfasalazin sukar
diserap oleh saluran cerna dan direduksi oleh bakteri reduktase usus menghasilkan metabolit
amin primer.
 Reaksi Reduksi Lain – Lain

Reduksi senyawa yang mengandung gugus disulfida, seperti

disulfiram, akan memecah ikatan disulfida menghasilkan asam N, N-
dietilditiokarbamat. Senyawa yang mengandung gugus karbonil
mengalami reduksi menjadi turunan alkohol, sedang gugus nitro dan azo
tereduksi menjadi turunan amin. Gugus alkohol dan amin hasil reduksi
akan terkonjugasi, menghasilkan senyawa hidrofil yang mudah
diekskresikan sehingga proses reduksi juga memberikan fasilitas untuk
terjadinya eliminasi obat .
REAKSI HIDROLITIK
Metabolisme obat yang mengandung gugus ester atau amida dapat menghasilkan metabolit asam
karboksilat, alkohol dan amin yang bersifat polar polar dan mudah terkonjugasi. Enzim
mikrosom yang dapat menghidrolisis ester dan amida adalah amidase, esterase dan deasilase,
yang terdapat dalam jaringan-jaringan hati, ginjal, usus dan plasma.
Contoh : Contoh klasik hidrolisis ester adalah perubahan metabolik asetosal menjadi asam
salisilat dan asam astat.
Contoh : contoh obat yang mengalami hidrolisis Ester antara lain adalah kokain , metilfendiat
klofibrat,kloramfenikol palmitat , difenoksilat , dan lain-lain.
Contoh obat yang mengalami hidrolisis amida antara lain adalah lidokain, karbamazepin,
indometasin, Prazosin, heksobarbital, 5-fenilhidantion dan fensuksimid.
 REAKSI METABOLISME FASE II

Reaksi Konjugasi

REAKSI ASETILASI REAKSI METILASI

 Reaksi Konjugasi

Reaksi konjugasi obat atau senyawa organik asing dengan asam

glukuronat, sulf glisin, glutamin dan glutation, dapat mengubah
senyawa induk atau hasil metabolit fasa I menjadi metabolit yang
lebih polar, mudah larut dalam air, bersifat tidak toke dan tidak
aktif dan kemudian diekskresikan melalui ginjal atau empedu.
a. Konjugasi Asam Glukuronat
Hampir semua obat mengalami proses konjugasi ini, oleh karena:
1) Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi secara enzimatik dengan asam
glukuronat.
2) Tersedianya asam D-glukuronat dalam jumlah yang cukup pada tubuh.
b. Konjugasi Sulfat
Proses konjugasi sulfat melalui dua tahap, yaitu:
1) Aktivasi sulfat anorganik menjadi koenzim 3-fosfo-adenosin-5-fosfosulfat (PAPS).
2) Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke substrat. Pemindahan ini dikatalisis oleh enzim
sulfotransferase yang terutama terdapat di hati, ginjal usus.
c. Konjugasi dengan Glisin atau Glutamin
Glisin atau glutamin dapat berkonjugasi dengan substrat yang mengandung gugus asam
karboksilat, terutama asam aromatik dan asam arilalkil. Jumlah konjugat asam amino
tersebut relatif kecil karena terbatasnya ketersediaan asam amino tubuh dan adanya
kompetisi dengan proses glukuronidasi. Berbeda dengan asam glukuronat dan sulfat, pada
proses konjugasi ini asam amino tidak diubah menjadi koenzim aktif
d. Konjugasi dengan Glutation atau Asam Merkapturat
Konjugasi glutation memegang peranan penting pada proses detoksifikasi senyawa
elektrofil reaktif. Senyawa elektrofil reaktif dapat menimbulkan toksisitas, seperti
kerusakan jaringan, karsinogenik, mutagenik dan teratogenik, karena membentuk ikatan
kovalen dengan gugus-gugus nukleofil yang terdapat pada protein dan asam nukleat sel.
 Reaksi Asetilasi

Asetilasi merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin

primer, seperti amin aromatik primer (AR – NH2) sulfonamida H2N-C6H4 -SO 2 -
NH-R) hidrazin (-NH-NH 2 ), hidrazid (-CONH I – NH2 dan amin alifatik primer
(R-NH;). Hasil N-asetilasi tidak banyak meningkatkan kelarutan dalam air
 Turunan obat yang mengalami N-asetilasi antara lain adalah.
a. Amin aromatik, contoh: anilin, asam para-aminobenzoat, asam para-aminosalisilat,
prokainamid dan dapson.
b. Sulfonamida, contoh: sulfanilamid, sulfametoksazol, dan sulfametazin. sulfisoksazol,
sulfapiridin
c. Hidrazin dan hidrazid, contoh: hidralazin, fenelzin dan isoniazid.
d. Amin alifatik, contoh: histamin dan meskalin,
 Reaksi Metilasi
Reaksi metilasi mempunyai peran penting pada proses biosintesis beberapa
senyawa endogen, seperti norepinefrin, epinefrin dan histamin, serta untuk proses
bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi adalah S-adenosil-
metionin (SAM). Reaksi ini dikatalisis olch enzim-enzim metiltransferase yang
terdapat dalam sitoplasma dan mikrosom.
Enzim metiltransferase ada bermacam-macam, antara lain :
• katekol-O metiltransferase (COMT)
• fenil-O-metiltransferase
• N-metiltransferase
• S-metiltransferase.
 TERIMA KASIH
THANK YOU

CREDITS: This presentation template was created by Slidesgo, and includes icons by
Flaticon, and infographics & images by Freepik