2. FORMULATION
drug:excipient ratio processing method mixing/milling powder packing
3. LINGKUNGAN
temperature relative humidity packaging light oxygen
PENDAHULUAN
1. -
Obat dan produk obat dapat mengalami beberapa macam degradasi, antara lain : Dekomposisi Kimia Hilangnya obat aktif, dimana struktur molekul obat mengalami perubahan. Contoh asetosal berubah menjadi as. Salisilat + as. asetat Hilangnya Pharmaceutical elegance seperti timbul bau yang tidak enak, perubahan warna, problema rasa Terbentuknya produk yang toksis
1. 2. 3.
Suatu obat rusak didalam efek farmakologi dapat terjadi tiga hal : Masih berefek Tidak aktif / tidak berefek Toksik
Tiga hal tersebut menentukan waktu kadaluarsa Contoh : Tetrasiklin berubah menjadi anhidro tetrasiklin, mengalami perubahan menjadi bentuk epimer yang bersifat toksik
2. Dekomposisi fisika - kristal-kristal obat dapat mengalami perubahan (polimorfi) - Nitrogliserin mengalami vaporisasi (padat menjadi gas) - Iodium berubah bentuk dari padat menjadi gas - Perubahan estetika bentuk sediaan yang menjadi rusak seperti suspensi mengalami pengendapan, atau emulsi pecah
3. Degradasi / kontaminasi mikrobial sediaan steril - Untuk obat-obat injeksi harus steril masuk ke dalam jaringan - Produk obat mata - Produk kosmetika terutama yang penggunaanya dekat dengan mata - Alat-alat bedah
SOLVOLISIS
Merupakan degradasi utama yang disebabkan oleh pelarut. Pelarut dapat merusak obat yang dibawanya. Contoh : pelarutnya air maka terjadi peristiwa hidrolisis
OKSIDASI
Bukan merupakan rute degradasi utama, karena oksidasi umumnya diakibatkan oleh lingkungan Oksidasi sering melibatkan radikal bebas dan yang diikuti reaksi-reaksi berantai, dan dalam fase gas dapat mengakibatkan ledakan
PHOTOLYSIS
DEHIDRASI
Keluarnya air dari kristal Contoh : tetrasiklin menjadi anhidro tetrasiklin
RACEMMIZATION
Adanya campuran rasmeik Contoh : warfarin (koagulan) mempunyai bentuk R dan S Talidomid mempunyai bentuk rasemi terjadi malformasi sehingga menyebabkan cacat
HYDRATION
Terjadinya peristiwa penyerapan air sehingga menjadi lembek dan mencair sehingga terjadi solvolisis
MEKANISME OKSIDASI
Interaksi substansi obat (A) dengan oksigen A + O2 Products Contoh captopril yang mengandung grup thiol disimboliskan dengan ASH 2 ASH + 2 M++ 2 {AS.} + 2 H+ + 2 M+ 2 {AS.} AS . SA 2 M + + O2 2 M++ + O2, 2 O2 + 2 H+ H2O + 0.5 O2
2 ASH + 0.5 O2 AS . AS + H20 Ketika dekomposisi captopril tanpa ada metal,maka akan terjadi reaksi autooksidasi
Ketika oksidasi menjadi reaksi utama, hal tersebut menjadi hal yang seirus karena formulasi sediaan obat menjadi sangat sulit Contoh : vitamin A
OKSIDASI
Reaksi
oksidasi sebagain besar merupakan reaksi satu elektron. Dalam reaksi hidrolisa, reaksinya merupakan reaksi dua elektron Reaksi oksiggen berlangsung melalui reaksi free radical atau free radical like Kebalikan dari reaksi oksidasi adalah reaksi reduksi Reaksi redoks merupakaan proses transfer elektron
Oksidasi aldehid cair seperti benzaldehid terjadi dengan suatu mekanisme radikal bebas dan dipengaruhi oleh panas dan cahaya. Dalam kebanyakan reaksi oksidasi, laju reaksi berbanding lurus dengan konsentrasi dari molekul pengoksidasi tetapi mungkin tidak bergantung pada konsentrasi oksigen . Reaksi ini biasa dikatalisisoleh logam berat dalam jumlah kecildan peroksida organik.
AUTOOKSIDASI
Merupakan oksidasi yang terjadi secara spontan dalam kondisi mild (tidak ekstrem), sebagian besar reaksi ini adalah reaksi radikal bebas (free radical). Biasa diinisiasi oleh sejumlah kecil pengotor seperti ion dan hidroperoksida Radikal bebas : senyawa kimia yang mempunyai elektron tak berpasangan
AUTOOKSIDASI
Merupakan rute kedua setelah hidrolisis dan; solvolisis dalam degradasi obat Beberapa obat yang dioksidasi oleh oksigen 1. p-amino benzoic zcid, apomorfin, asam askorbat 2. Kaptopril, klorpromazin, sianokobalamin, dexametason, dubaotamin, edrophonium, epinefrin, ergometrin
3. filipin, fumagilin, heparin, gentamisisn, hidrokortison, isoamilnitrit, isoproterenol, kanamicin 4. Metipdopat, metaraminol, metklorpramid, morfin, neomicin, nifedipin, norepinefrin, novobiocin 5. papaverin. Paraledhid, penicillin, penileprin, fisostigmin, prednisolon, prednison, prenazon, [rokain, procarbazin
6. reserpin, recorcinol, roboflavin, infampisis, streptomicin, sulfadiazin, sulpyrin 7. terpen, tetrasiklin, tiamin, tiklopidin, tobramicicn, tubocurarin, vitamin A, D, E
Penurunan kualitas minyak sangat dipengaruhi oleh keberadaan asam lemak yang dikandungnya. Faktor yang menjadi penyebab utama menurunnya kualitas minyak adalah ketengikan, yaitu proses oksidasi oleh oksigen dari udara terhadap lemak yang mengakibatkan minyak menjadi tidak layak dikonsumsi[3,4]. Minyak yang rusak akibat oksidasi akan menghasilkan bahan pangan dengan rupa yang kurang menarik dan cita rasa yang tidak enak, serta kurang baik untuk kesehatan[5]
Reaksi oksidasi pada obat dibagi menjadi: Oksidasi gugus aromatik, Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik, Oksidasi sistem C-N, C-O & C-S Oksidasi alkohol dan aldehid. Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik Karbamazepin, dimetabolisis menjadi karbamazepin -10, 11- epoksida yang stabil dan berkhasiat sebagai antikejang.
Oksidasi Atom C Benzilik Atom C yang terikat cincin aromatic pada posisi benzilik, dapat mengalami metabolik oksidatif menjadi alkohol.
Oksidasi Atom C alifatik dan Alisiklik Metabolik oksidatif dari pusat C alifatik dapat terjadi pada gugus metil ujung (oksidasi ) menghasilkan alcohol primer, atau pada pusat C sebelum gugus ujung (oksidasi -1) menghasilkan alcohol sekunder.
Oksidasi Sistem C-N Salah satunya adalah Oksidasi amin tersier alifatik dan amin alisiklik (Reaksi N-dealkilasi oksidatif). Pada reaksi oksidasi amin tersier alifatik, mulamula terjadi hidroksilasi pada C membentuk senyawa antara karbinolamin yang tidak stabil dan secara spontan mengalami pemecahan heterolitik pada ikatan C-N menghasilkan amin sekunderdan karbonil (aldehid atau keton).
TUGAS
Pilih salah satu obat kemudian jelaskan mekanisme dan rekasi oksidasi
AUTOOKSIDASI
Dalam ground state oksigen berbentuk doublet, kemudian terkeksitasi menjadi bentuk triplet sehingga bentuk ini oksigen mejadi lebih reaktif sehingga dapat menimbulkan radikal bebas
KINETIKA OTOKSIDASI
Reaksi inisiasi Reaksi propagasi Reaksi terminasi
INISIASI
RH R . Radikal bebas dihasilkan pada tahap inisiasi Tahap inisiasi terjadi pada periode tertentu. Periode ini disebut sebagai periode induksi Bisa dikatal;isis oleh ion logam (Fe, Cu, Co, Mn), cahaya, panas, dan basa
Inhibitor atau antioksidan bekerja dengan memberikan elektron dan atom hydrogen yang dapat diterima oleh radikal bebas dengn mudah, dan proses ini menghentikan reaksi berantai. Inhibitor termasuk senyawa OH dan NH seperti pirogalol, ammonia, dan macam-macam amina.