METABOLISME DAN EKSKRESI

ZAT RACUN DALAM TUBUH

RAHARJA KUNCARA
4411414006
Metabolisme

Racun yang masuk akan mengalami

metabolisme :nasib / fate xenobiotik
Metabolisme : transformasi zat/xenobiotik
akibat proses seluler
Terjadi pada hati, kulit, ginjal, paru-paru,
jaringan
Metabolisme melakukan transformasi agar
xenobiotik menjadi lebih polar sehingga
lebih mudah diekskresikan
Metabolisme

Metabolisme: proses biotransformasi, dimana

toksikan dimodifikasi melalui sistem enzim
dirubah menjadi lebih mudah larut dalam air dan
diekskresikan.
Penurunan kelarutan dalam lemakmenurunkan
jumlah toksikan mencapai target organ
Peningkatan ionisasipeningkatan
ekskresipenurunan daya toksisitas
Metabolisme

Perlakuan yg didapat xenobiotik : Detoksikasi

Hidrolisis
Reduksi
Oksidasi
konjugasi
Akibat metabolisme :
Disimpan / akumulasi
Diekskresikan
Mengalami perubahankimia
Detoksikasi

Detoksikasi : transformasi mikorsomal yg terjadi karena

ada enzim mikrosom.
Hasil detoksikasi seharusnya membuat racun menjadi
kurang toksik, tapi kadang menjadi lebih toksik
Biotransformasi pada hakekatnya digolongkan dalam :
Reaksi fase I : penguraian, membuat zat menjadi lebih
reaktif menjadi lebih polar, Melibatkan berbagai
enzim Cytochrome P-450 (CYP, P450, CYP450)
Reaksi fase II : konjugasi dengan grup yg membuat
hidrofilik (hasil reaksi fase I) agar mudah diekskresika
 Reaksi
Lokasi intraseluler
kimiawi
RE, mitokondria,
Oksidasi
sitoplasma
Fase I Reduksi RE

Hidrolisis sitoplasma
Fase konjugas
RE, sitoplasma
II i
 Karboksi FASE II
Metabolis l,
m Hidroksil
xenobioti , Konjugan
+
k FASE I Halogen, endogenus
Azo,
Amina

Sifat produk
Grup konjugasi : -polaritas
fungsional tinggi -Lebih larut
Hasil fase I yg dalam air -Lebih
akan mudah dieliminasi
Reaksi Fase I

Disebut dengan reaksi fungsionalisasi, sebab

melalui reaksi fase ini (oksidasi, reduksi atau
hidrolisis) menghasilkan suatu gugus fungsi, yang
selanjutnya pada fase ke II akan terkonjugasi.
Pada reaksi fase I xenobiotik mengalami reaksi
sebagai berikut:
Oksidasi
Reduksi
Hidrolisis
Reaksi Fase I : oksidasi
Oksidasi dilakukan oleh enzim di dalam sel RE
(membran mikrosomal) dan enzim yg terikat kuat pada
membran
Enzim yg menggunakan satu atom O enzim
monooksigenase dan dioksigenase
Tipe oksidase :
Alifatik / aromatik dioksidasi menjadi alkohol
Reaksi Fase I : oksidasi

N-dealkilasi gugus R-N-CH3 R-NH + HCHO

O-dealkilasi gugus R-O-CH3 R-OH _ HCHO
S-dealkilasi gugus R-P(R)=S R-P(R)=O
Oksidasi deaminasi gugus R-N-CH3 R-NH +HCHO
memerlukan sistem sitokrom P-450 dan NADPH sitokrom
P-450 reduktase, NADPH dan molekul oksigen
Sitokrom P-450 adalah hemoprotein dengan suatu
kharakter puncak absorpsi dari bentuk terreduksi CO-
kompleknya pada panjang gelombang 450 nm.
Reaksi Fase I : reduksi

rekasi reduksi mempunyai peran minor dalam

biotransformasi.
Reduksi terjadi terhadap amina, keton, aldehid yang
tahan oksidasi alkoholdehidrogen
ase
Gugus karbonil citoplasmik
alkoholaldo-
ketoreduktase

Nitrobenzena (R-NO2) anilin (R-NH2)

Enzim: NADPH-CYP-450-reduktase
Reaksi Fase I : hidrolisis

Pemecahan molekul karena pengambilan

satu molekul air
Ester alkohol +asam karboksilat (esterase)
R-CH2-COO-R R-CH2-COOH + HO-R
Amida amina +asam karboksilat (amidase)
R-CH2-CONH-R R-CH2-COOH + H2N-R
Reaksi Fase I : hidrolisis

Perubahan epoksida menjadi vicinalen diol melalui

enzim epoksidihidratase
Hidrolisis dari acetylen (glikosida) melalui enzim
glikosidase
Enzim-einzim ini berada di intra- dan juga extra
selular, baik dalam keadaan terikat dengan
mikrosomal maupun terlarut
Reaksi Fase II
Melibatkan beberapa jenis metabolit endogen yang mungkin
membentuk konjugat dengan xenobiotika atau metabolitnya.
Pembentukan konjugat memerlukan adanya pusat-pusat
reaktif dari substrat, biasanya gugus OH, -NH2 dan -COOH.
Reaksi-reaksi penting pada fase II adalah kunjugasi dengan:
teraktivasi asam glukuronat,
teraktivasi sulfat,
asam amino (khususnya glisin),
oligopeptida dan ikatan dengan turunan asam merkapturat,
teraktivasi asam asetat,
metilasi.
Reaksi Fase II : konjugasi
molekul obat bergabung dengan suatu molekul yang
terdapat didalam tubuh, sambil mengeluarkan air,
misal:
asetilasi: asam cuka mengikat gugus amino yg tak
dapat dioksidasi
sulfatasi: asam sulfat mengikat gugus OH fenolik
menjadi ester.
glukuronidasi: asam glukuronat membentuk
glukuronida dgn cara mengikat gugus OH.
metilasi; molekul obat bergabung dengan gugus
CH3, misal nikotinamid dan adrenalin menjadi
Reaksi Fase II : konjugasi
Hasil biotransformasi fase I menyebabkan
xenobiotik lebih mudah dikonyungasi
Asam glukuronat mengkonjugasi alkohol, OH
fenolik, karboksil, -NH2
Glisin mengkonjugasi asam karboksilat,
Asam sulfat mengkonjugasi fenol + ester
Hasil : senyawa yg sangat hidrofil sehingga
mudah dikeluarkan dengan urin
Toleransi/resistensi

Turunnya toksisitas menyebabkan toleransi

/resistensi atau hipersensitivitas
Toleransi : keadaan dimana seseorang menjadi
kurang peka thd zat atau menjadi tidak sensitif
Resistensi : keadaan dimana organisme terpapr
tidak dapat lagi terpengaruh oleh xenobiotik
Hipersensitivitas : keadaan dimana seseorang
menjadi lebih peka daripad biasanya terhadap
xenobiotik tertentu
Akumulasi

Akumulasi : penumpukan zat dalam

tubuh jumlah yg diserap > yg
dieksresikan
Ex : DDT di dalam lemak, F dan Pb di
dalam tulang, As di dalam rambut
Faktor yang mempengaruhi
kecepatan biotransformasi
Induksi enzim
Inhibisi enzimm
Konsentrasi
Kecepatan biotransformasi akan
bertambah bila konsentrasi obat
meningkat.
Fungsi hati
Faktor yang mempengaruhi
kecepatan biotransformasi
Usia
Faktor genetis
Penggunaan obat lain
Penyakit
Faktor lingkungan
Ekskresi xenobiotik dalam tubuh
Ekskresi : mengeluarkan zat (metabolit) yg tidak
terpakai oleh tubuh atau racun yg memasuki tubuh
Ginjal urin (Urinasi)
Paru-paru gas (Exhalasi)
Kelenjar keringat, ludah, empedu cairan khas
Usus padatan (feses)
Rambut logam
Eksresi dapat terjadi bergantung pada: sifat
fisikokimia: bobot molekul, harga pKa, kelarutan,
tekanan uap.
Ekskresi melalui ginjal

Ginjal merupakan organ eksresi terpenting.

Kebanyakan obat dikeluarkan melalui air
seni, dan lazimnya tiap obat dieksresi
berupa metabolitnya, dan hanya sebagian
kecil dalam keadaan asli.
Zat2x dalam keadaan ion yg mudah larut di
air seni, dieksresi dgn mudah.
Ekskresi melalui ginjal
Zat lipofil dan yg tak terionisasi, lebih lambat
eksresinya, maka untuk meningkatkan sifat
hidrofilnya, maka pada biotransformasi
dimasukkan gugus OH dan atau COOH ke
dalam molekulnya.
Kecepatan dan besarnya eksresi melaui ginjal
ditentukan oleh:
filtrasi glomerulus
reabsorpsi tubulus
sekresi tubulus
Eksresi melalui empedu dan usus

Yang dieksresi melaui empedu, terutama senyawa2x

yang mempunyai bobot molekul > 500 dan juga
senyawa yang diperoleh melalui metabolisme.
Sedangkan senyawa dgn BM <500, dieksresikan
baik dalam urin.
Penetrasi ke dalam kapiler empedu dr suatu sel hati
terjadi baik melalui difusi ataupun transpor aktif.
Eksresi melalui empedu dan usus
Dalam usus, konjugat yang dieksresi melalui
empedu, sebagian akan diuraikan dan sebagian
besar akan direabsorpsi seperti halnya bahan2x
yg larut dalam lemak yg dieksresi dg empedu.

Dg cara ini bahan2x ini berhasil kembali kembali

ke dalam hati melaui vena porta. Baru setelah
pembentukan metabolit yang larut dalam air yg
dapat melewati ginjal, senyawa ini benar2x
dieksresi.
Eksresi melalui paru-paru
Yang dieksresukan melalui paru2x adalh yg
berupa gas (senyawa2x yang menguap),
misalnya; alkohol, paraldehida dan anestetika
(kloroform, halotan, siklopropan).
Prosesnya: difusi murni
Eksresi dapat ditingkatkan melalui kenaikan
volume pernafasan serta volume jantung per
satuan waktu dan dengan demikian terjadi
kenaikan pasokan darah ke paru2x
Jalur lain

Ekskresi xenobiotik lewat air susu ibu (ASI).

terjadi melalui difusi sederhana.
Xenobiotok dapat terbawa dari ibu kepada bayi
yang sedang disusuinya.