BIOTRANSFORMASI TOKSIKAN

Biotransformasi atau metabolisme didefinisikan sebagai perubahan xenobiotic/toksin yang

dikatalisa oleh suatu enzim tertentu dalam makhluk hidup. Untuk xenobiotika, termasuk
racun, sering tidak hanya ada satu alur penguraian tetapi biotransformasi mungkin terjadi
dengan lebih dari satu cara. Jumlah metabolit yang terbentuk menyatakan seberapa jauh
peranan suatu proses biokimia. Contohnya adalah setelah penggunaan asam salisilat, 50%
dari jumlah yang diekskresikan dalam urin ditemukan sebagai asam salisilurat. 25% sebagai
glukuronida dan sejumlah kecil dalam bentuk turunan produk oksidasi asam gentisat. Jenis
produk ekskresi dari suatu zat dapat dipengaruhi juga oleh harga pH urin.

MEKANISME BIOTRANSFORMASI

a. Reaksi fase I (Reaksi penguraian), yaitu: pemutusan hidrolitik, oksidasi dan reduksi.
Umumnya reaksi fase I mengubah bahan yang masuk ke dalam sel menjadi lebih bersifat
hidrofilik (mudah larut dalam air) daripada bahan asalnya.

b. Reaksi fase II (Reaksi konjugasi), terdiri dari reaksi sintesis dan konjugasi. Oleh reaksi
konjugasi maka zat yang memiliki gugus polar (-OH, -NH2, -COOH), dikonjugasi dengan
pasangan reaksi yang berasal dari tubuh sendiri dan lazimnya diubah menjadi bentuk yang
larut dalam air, dan dapat diekskresikan dengan baik oleh ginjal. Reaksi fase II ini merupakan
proses biosintesis yang mengubah bahan asing atau metabolit dari fase I membuat ikatan
kovalen dengan molekul endogen menjadi konjugat.

a. REAKSI PENGURAIAN

1. Pemutusan hidrolitik

Bila suatu molekul dihidrolisis ia dipecah menjadi dua molekul karena pengambilan satu
molekul air. Contohnya adalah pemutusan ester oleh esterase dengan pembentukan alkohol
dan asam.

2. Oksidasi

Enzim yang berperanan pada oksidasi zat asing berada di dalam sel, terutama di dalam
retikulum endoplasma sel hati. Penyelidikan di bidang ini sering dilakukan dengan
mikrosoma, yang diperoleh dari retikulum endoplasma setelah homogenisasi sel hati.
3. Reduksi

Sebagai reaksi biotransformasi, reaksi reduksi relatif jarang terjadi. Senyawa nitro dapat
direduksi menjadi amina dan senyawa azo diuraikan melalui reduksi menjadi amina yang
sesuai. Senyawa keton dan aldehida yang tahan oksidasi mungkin terjadi reduksi menjadi
senyawa alkohol yang sesuai.

b. REAKSI KONJUGASI

Reaksi konjugasi yang penting adalah konjugasi dengan asam glukuronat, asam amino
(terutama glisina), asam sulfat, dan asam asetat. Konjugat asam ini cepat diekskresikan oleh
ginjal melalui proses aktif. Reaksi konjugasi bersifat sebagai reaksi detoksifikasi, karena
produk konjugasi hampir selalu tidak aktif secara biologi. Namun dalam beberapa kasus
konjugat dapat dihidrolisis kembali menjadi senyawa asalnya. Hal ini sering terjadi bila
konjugat bersama empedu, mencapai usus.

1. Konjugasi dengan asam glukuronat

Senyawa alkohol sekunder dan tersier – yang dapat cepat dioksidasi – dikonjugasi
dengan asam glukuronat. Gugus OH-fenolik, gugus karboksil dan gugus NH2 juga
dapat dikonjugasi dengan asam glukuronat. Asam glukuronat adalah suatu asam
yang relatif kuat, yang mengandung gugus OH-alkohol tambahan dan karena itu
sangat hidrofil. Pada pembentukan glukuronida sifat ini dipindahkan ke metabolit.
2. Konjugasi dengan glisina
Asam karboksilat, khususnya asam karboksilat yang tidak dapat diuraikan lanjut
secara oksidasi, dapat membentuk konjugat dengan glisina. Contohnya adalah
asam hipurat yang dibentuk dari asam benzoat dan asam salisilurat yang terjadi
dari asam salisilat.
3. Konjugasi dengan asam sulfat
Senyawa fenol terutama membentuk konjugat dengan asam sulfat sehingga
terbentuk ester parsial dari asam sulfat. Residu asam sulfat adalah asam kuat
sehingga konjugat sangat hidrofil dan dapat diekskresikan dengan mudah. Karena
itu senyawa fenol sering diekskresikan ke dalam urin sebagai ester asam sulfat.
Perbandingan antara sulfat organik dan sulfat anorganik meningkat kuat dalam
urin setelah penggunaan senyawa fenol atau zat yang diuraikan menjadi senyawa
fenol.
4. Pembentukan turunan asam merkapturat
 Pada reaksi biotransformasi ini terlibat reaksi konjugasi yang berlangsung melalui
beberapa tingkat. Hal ini menyangkut terutama senyawa klor dan brom organik
yang pada proses ini atom halogen diganti oleh gugus asam merkapturat. Zat
aromatik tertentu juga dapat juga dikonjugasi dengan cara ini. Turunan asam
merkapturat sangat hidrofil dan dapat diekskresikan dengan mudah. Turunan asam
merkapturat adalah substrat yang baik untuk sistem transpor aktif dalam ginjal dan
hati.
5. Metilasi
Metilasi jarang terdapat dalam lingkup reaksi biotransformasi. Contohnya adalah
pembentukan N-metilnikotinamida dari nikotinamida. Basa amonium kuaterner
yang dibentuk dengan cara ini adalah hidrofil dan dapat diekskresikan secara aktif.
Reaksi ini menghasilkan suatu bioinaktivasi dan menjadi suatu detoksikfikasi
meskipun produk yang dihasilkan lebih kurang hidrofil dari zat asal.
6. Asetilasi
Xenobiotika dengan gugus amino yang tidak dapat diuraikan secara oksidasi,
sering diasetilasi. Contohnya adalah senyawa amina aromatik, yaitu gugus amino
langsung terikat pada cincin aromatik dan senyawa alkilamina yang gugus
aminonya terdapat pada atom karbon tersier. Asetilasi sulfonamida menghasilkan
penurunan kehidrofilan, sehingga menimbulkan komplikasi kristaluria sebagai
kerja samping sulfonamida. Asetilasi dapat mengurangi daya kerja, karena gugus
amino yang biasanya bermakna untuk aktivitas biologi tertutup karena asetilasi.

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOTRANSFORMASI

a. Faktor Instrinsik

Faktor penting yang mengontrol jalannya reaksi enzymatik dari bahan asing adalah
konsentrasinya dalam pusat aktivitas dari enzym. Konsentrasi ini tergantung pada
Lipophilicity, Protein binding, Doses, dan Route administration. Lipophilicity penting karena
dapat mengatur banyaknya absorbsi dari xenobiotik dari jalan masuknya (kulit, usus, paru).
Bahan kimia yang bersifat lipofilik lebih mudah diabsorbsi dalam darah, sedangkan bahan
yang larut dalam air kurang cepat diserap.

b. Variabel Host
Beberapa kondisi fisiologik, farmakologik, dan faktor lingkungan yang mempengaruhi proses
biotranformasi xenobiotik, yaitu: spesies, strain, umur, sex, time of day, enzym induksi,
enzym penghambat, status gizi, dan status penyakit.

c. Induksi dari enzym biotranformasi

Proses induksi enzym adalah proses dimana terjadi peningkatan aktivitas yang diakibatkan
peningkatan kecepatan sintesis dari enzym biotransfomasi dan paparan bahan kimia tertentu
dapat juga menginduksi enzym tersebut.

EKSKRESI TOKSIN

Toksin yang mengalami biotransformasi adalah toksin yang melewati saluran pencernaan,
karena setelah melewati lambung, ke usus halus kemudian ke hati untuk didetoktifikasi
( dibiotransformasi ). Sedangkan toksin yang melewati saluran nafas ( alveoli ) dan kulit
langsung diedarkan lewat darah ke organ-organ lain di seluruh tubuh, tidak melewati proses
biotransformasi di hati terlebih dauhulu. Dengan demikian, toksin yang diserap lewat saluran
nafas dan kulit lebih berbahaya dibandingkan dengan toksin yang melewati saluran
pencernaan ( yakni melalui lambung, usus halus dan kemudian ke hati).

KADAR TOKSIKAN DALAM TUBUH

Sifat dan intensitas efek suatu bahan kimia bergantung pada kadarnya di tempat kerja, yaitu
dari dosis efektifnya. Umumnya, kadarnya di dalam organ sasaran merupakan fungsi kadar
darah. Namun pengikatan toksikan dalam jaringan akan menambah kadarnya, sementara
sawar jaringan cenderung mengurangi kadarnya. Selama penyerapan, kadar toksikan dalam
darah meningkat. Sementara itu, laju ekskresi, biotransformasi, dan distribusinya ke alat-alat
tubuh dan jaringan lain juga bertambah.