STIFA MAKASSAR

Masih Ingat ?

2
 Polimorfisme genetik
dalam pengaruh respon
obat

DRUG
DRUG DRUG
METABOLIZING
TARGETS TRANSPORTERS
ENZYMES

PHARMACODYNAMICS PHARMACOKINETICS

•Proses farmakodinamik: dalam proses interaksi

antara molekul obat dengan reseptornya, di
mana terdapat kepekaan reseptor yang
abnormal terhadap molekul obat (kepekaan Variability in 3
reseptor obat). Efficacy/Toxicity
•Proses farmakokinetik: proses absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi obat. Johnson JA. Trends in Genetics 2003: 660-666
Pharmacogenomics in Drug Receptor/Target

4
Pharmacogenomics in Drug
Receptor/Target

• Direct protein target of drug

• Receptor
• Enzyme
• Proteins involved in pharmacologic response
• Signal transduction proteins
• Downstream proteins
• Polymorphisms associated with disease risk
• Disease-modifying polymorphisms
• Treatment-modifying polymorphisms
• Polygenic drugs 5
Examples of Drug Target
Pharmacogenomics

6
Pharmacogenomics in Drug Transporter

7
Pharmacogenomics in Drug Transporter

• Drug transporter proteins memiliki peran penting baik dalam

proses farmakokinetik obat dan pengembangan resistensi
obat dalam sel.
• 2 yang paling sering diteliti:
• ATP-binding cassette (ABC) family : 50 anggota
• Solute carriers (SLC) family : 300 anggota.
• Baru belakangan ini dampak fungsional variasi genetik
pada transporter dipelajari  in vivo,
• Farmakogenetik transporter masih kurang diteliti.
8
Selected membrane
transporters in human

9
Transporters in
the liver

10
Polymorphisms of OATP1B1 and replaglinide level
Transporters in
the liver

11
Polymorphisms of OATP1B1 and fexofenadine level
Renal drug
transporters

12
• Transporter obat seperti ABCB1, ABCC1, ABCC2,
ABCC3 berpartisipasi dalam transportasi opioid
dan mempengaruhi efikasi dan efek samping
opioid.
• Substrat ABCB1 / MDR1 termasuk morfin,
metadon, fentanil, sufentanil, alfentanil, dan
morfin-6-glukuronida dan antikanker.
• Transporter lain yang berpotensi terlibat dalam
distribusi opioid adalah MRP1, MRP2, dan MRP3
(transporter ABC subfamili C), transporter anion
organik (OAT1). dan 3), dan polipeptida
pengangkut anion organik (OATP1 dan 13 2,
keluarga pembawa zat terlarut 21).
Pharmacogenomics in Drug Metabolizing
Enzymes

14
• Proses absorpsi. Individu  genetik tertentu, tidak dapat mengabsorpsi
obat, nutriensia atau vitamin-vitamin, karena tidak mempunyai faktor
pembawa (carrier) spesifik untuk obat atau nutriensia atau vitamin yang
bersangkutan. Jadi ada kekurangan atau defect dalam absorpsi pada
mekanisme transport aktifnya.

• Proses distribusi. Abnormalitas ikatan protein terhadap obat tertentu 

fraksi protein tertentu. Atau distribusi obat ke organ/jaringan tertentu
(misalnya uptake iodium oleh kelenjar tiroid) dengan suatu pembawa
spesifik, mengalami gangguan  faktor genetic.
15
• Proses metabolisme. Bentuk plimorfisme genetik yang banyak  karena
adanya keanekaragaman enzim yang berperan dalam metabolisme
obat, baik secara kuantitatif atau secara kualitatif. Umumnya karena
adanya perbedaan secara kuantitatif enzim oleh karena sintesis enzim
yang dipengaruhi oleh faktor genetic.

• Proses ekskresi. adanya gangguan sekresi aktif di tubuli renalis karena

tidak adanya pembawa spesifik

16
Mekanisme molekuler pada perubahan
proses metabolisme obat

Proses metabolisme terdiri dari tiga fase yaitu reaksi fase I,

reaksi fase II dan reaksi fase III.
Reaksi fase I meliputi biotransformasi suatu obat menjadi
metabolit yang lebih polar melalui pemasukan atau
pembukaan (unmasking) suatu gugus fungsional (misalnya
–OH, - NH2, -SH).
Metabolisme reaksi fase I meliputi dikatalisis oleh enzim
/sebagai sistem oksidase
reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis, kelas campuran mikrosomal
hidrasi dan isomerase. yaitu sitokrom P450.
 Mekanisme molekuler pada perubahan
proses metabolisme obat

Reaksi fase II terjadi apabila obat atau metabolit obat dari

reaksi fase I tidak cukup polar untuk bisa diekskresi dengan
cepat oleh ginjal.

Sehingga pada reaksi fase II ini, obat atau metabolit akan

dibuat menjadi lebih hidrofilik melalui konjugasi dengan
senyawa endogen dalam hati  golongan enzim-enzim yang
berbeda akan bereaksi dengan tipe senyawa yang berbeda
juga.
18
Mekanisme molekuler pada perubahan
proses metabolisme obat

Sedangkan reaksi fase III dianggap oleh para peneliti

sebagai metabolisme lebih lanjut dari konjugat glutation 
konjugat sistein dan asam merkapturat

19
 Absorpsi Metabolisme Ekskresi

FASE I FASE II
Metabolit aktif Konjugat
Obat
Metabolit nonaktif Konjugat

• Oksidasi (Sit-P450) • Glukoronidasi

• Oksidasi • Sulfasi
• Reduksi • Metilasi
• Hidrolisis • Asetilasi
• Hidrasi • Konjugasi as. amino
• Isomerasi • Konjugasi glutation
• Dll • Konjugasi as. lemak 20
lifofilik • Kondensasi hidroofilik
 Drug Metabolizing Enzymes

Frequent (>1-2%)
CYP2A6
CYP2C8
CYP2C9
CYP2C19 (mephenytoin-type)
CYP2D6 (debrisoquine/sparteine-type)
CYP3A5
CYP3A7
NAT1 & 2 (arylamine N-acetyltransferases) Rare (<1%)
ADH1 (alcohol dehydrogenase type I) Flavin monooxygenase
ALDH2 (aldehyde dehydrogenase) (FMO3, fish odor syndrome)
Paraoxonase DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase)
UGT1A1 (UDP-glucuronyltransferase 1A1) 21
TPMT (thiopurin S-methyltransferase)
GSTs (glutathione-S-transferases) Succinyl-Cholinesterase
 Phase I Enzymes of Drug Metabolism

CYP: cytochrome P450,

NQ01: NADPH:quinone oxidoreductase;
DPD: dihydropyrimidine dehydrogenase; 22
ADH: alcohol dehydrogenase;
Evans and Relling, Science (1999)
 Phase II Enzymes of Drug Metabolism

HMT: histamine methyltransferase;

TPMT: thiopurine methyltransferase;
COMT: catechol O-methyltransferase;
UGT: Uridine Glucuronosyl-S-Transferases;
ST: Sulfotransferase; 23
GST: Glutathione-S-Transferases
Fenotipe Metabolisme Obat

• The ultra- extensive metabolizer (UEM) sifat autosomal

resesif karena amplifikasi gen

• The extensive metabolizer (EM) (sifat dominan; diwariskan

sebagai homozigot atau heterozigot untuk alel wild type).

• The poor metabolizer (PM) sifat autosom resesif akibat

mutasi dan / atau penghapusan kedua alel ; diwariskan
sebagai homozigot atau heterozigot untuk alel mutan 24
Frequency
distribution of drug
metabolism

25
Nortriptyline kinetics
and CYP2D6 genotype
(Dalén et al 1998)

CYP2D6 26
Nortriptyline 10-OH-nortriptyline
Examples of Drug Metabolism
Pharmacogenomics

27
NEJM 2003; 348: 529-537
Examples of Drug Metabolism
Pharmacogenomics

28
NEJM 2003; 348: 529-537
Applications of Pharmacogenomics

1. Meningkatkan keamanan obat, dan mengurangi ADR,

2. Menyesuaikan treatmen untuk memenuhi pra-disposisi
genetik unik pasien, mengidentifikasi dosis optimal,
3. Meningkatkan penemuan obat yang ditargetkan pada
penyakit manusia,
4. Meningkatkan bukti prinsip untuk uji efikasi
29
5. Mendorong pengembangan perzoniled medicine
 1. Meningkatkan keamanan obat, dan
mengurangi ADR (Adverse Drug Reaction)

Polymorphism of
6-MP
metabolism by
TPMT

30
 1. Meningkatkan keamanan obat, dan
mengurangi ADR (Adverse Drug Reaction)

TPMT enzyme
activity
distribution

31
 1. Meningkatkan keamanan obat, dan
mengurangi ADR (Adverse Drug Reaction)

Dosing 6MP with

pharmacogeno
mics

32
 1. Meningkatkan keamanan obat, dan
mengurangi ADR (Adverse Drug Reaction)

FDA approved
pharmacogenetic
tests

33
2. Menyesuaikan treatmen untuk memenuhi pra-
disposisi genetik unik pasien, mengidentifikasi
dosis optimal

• Obat antikoagulan yang banyak diresepkan digunakan untuk

mencegah pembekuan darah
• Jarak yang sempit antara efikasi dan toksisitas
• Variasi besar dalam dosis yang diperlukan untuk mencapai
terapi antikoagulasi - Dosis bervariasi 10 kali lipat antara orang-
orang
• CYP2C9 adalah enzim yang bertanggung jawab untuk
metabolisme warfarin
• SNP ditemukan di Gen CYP2C9 yang menurunkan aktivitas
enzim penghasil CYP2C9 34
2. Menyesuaikan treatmen untuk memenuhi pra-
disposisi genetik unik pasien, mengidentifikasi
dosis optimal

35
3. Meningkatkan penemuan obat yang
ditargetkan pada penyakit manusia

• Dalam sel jaringan payudara normal, gen HER2

mengekspresikan reseptor permukaan sel yang dibutuhkan
untuk pertumbuhan sel normal.

• Pada jenis kanker payudara tertentu (± 30% kasus), gen

HER2 mengekspresikan reseptor permukaan sel ini,
berkontribusi terhadap pertumbuhan sel kanker.

• Herceptin (trastuzumab) adalah antibodi monoklonal yang

memblokir reseptor permukaan sel dan dengan demikian
mencegah pertumbuhan lebih lanjut. Hasilnya,
36
perkembangan penyakit melambat.
4. Meningkatkan bukti prinsip untuk uji
efikasi

37
5. Mendorong pengembangan perzoniled
medicine

38
39
40