Dr.

IIT FITRIANINGRUM
DEPARTEMEN FARMAKOLOGI PSPD UNTAN
 Farmakogenetik:
• Ilmu yang mempelajari dasar genetik untuk berbagai
variasi dalam respon obat

 Polimorfisme:
• Variasi sekuens DNA yang terdapat pada frekuensi alel
1% atau lebih di populasi
 Unusual (idiosyncratic) drug response hereditary
basis
  overdosage, allergic reaction
  inborn error of metabolism
(eg. phenylketonuria)
 Drug metabolism
- Rapid vs. Slow (acetylation)
- Extensive (EM) vs. Poor Metabolizer (PM)
(CYP polymorphisms)
 Genotype
Phenotype
 Modes of inheritance
additive
autosomal dominant, eg. hepatic porphyrias
autosomal recessive, eg. slow acetylation of INH
sex-linked (dominant & recessive)
 Monogenic (mendelian)
Polygenic
 Ecogenetics, eg. G—PD deficiency
Toxicogenetics
 Merupakan salah satu bidang dalam farmakologi
klinik yang mempelajari keanekaragaman
(respons) obat yang dipengaruhi atau disebabkan
oleh karena faktor genetik.
 Untuk mengetahui atau mengenali individu-
individu tertentu dalam populasi dikarenakan
adanya ciri-ciri genetik tertentu akan mendapatkan
pengaruh obat yang tidak wajar dibandingkan
dengan anggota populasi lain pada umumnya
 Pengaruh obat bervariasi bagi tiap-tiap
orang,dipengaruhi oleh penyebab yang berasal
dari obat maupun dari individu
 Penyebab dari individu bermacam-
macam,misalnya penyakit yang diderita, umur,
status gizi, faktor genetika dll
 Pengamatan terhadap eso tertentu berhubungan dengan
variasi genetik dalam hal enzim yang memetabolisme
obat, pertama kali diteliti oleh Motulsky dan kalow.
 Contohnya : variasi kadar plasma dari kolinesterase
dihubungkan dengan sensitifitas suxamethonium
(succynilcholine), dan terkait secara abnormal oleh
metabolisme glutathione pada sel darah merah, sebagai
sebab dari sensitifitas primakuin.
 Pada saat yang bersamaan ditemukan perbedaan genetik
pada kemampuan asetilasi dari isoniazid.
 Perbedaan antar kelompok etnik dalam
metabolisme (asetilasi) obat-obat tertentu seperti
isoniazid,dapson,sulfadimin,prokainamid,hidralazi
n
 Terbagi atas Fenotip aselisator cepat dan aselisator
lambatditentukan oleh gen otosom
 Aselisator cepat ditentukan oleh gen dominan
otosom sedangkan aselisator lambat ditentukan
oleh gen resesif otosom
 keanekaragaman respons atau pengaruh obat dalam populasi diukur secara
kuantitatif (dari parameter obat/parameter kinetik obat) dibagi 2 :
1. Distribusi Unimodal
respon obat terdistribusi secara unimodal,dimana pada masing-masing individu tsb
dipengaruhi oleh banyak gen dalam satu lokasi kromosom (poligenik)
2. Distribusi Polimodal
respon obat terdistribusi secara polimodal, dipengaruhi oleh gen tunggal dalam satu
lokus kromosom (monogenik)
Bentuk keanekaragaman polimodal disebut POLIMORFISME GENETIK
 Contoh klasik dari defek genetik pada metabolisme obat
adalah polimorfisme asetilasi yang dideskripsikan sudah
lebih dari 30 tahun yang lalu

 Polimorfisme ditemukan berdasarkan pengamatan

terhadap distribusi bimodal dari konsentrasi isoniazid
plasma. Isoniazid terutama dieliminasi oleh N-acetylation
pada hati

 Individu dapat dibagi atas asetilator cepat atau lambat,

menggunakan “isoniazid plasma half-life” atau dengan
mengukur ratio antara yang terasetilasi dengan isoniazid
unchanged di plasma atau urin
 adanya individu-individu dengan sifat genetik yang berlainan
hidup bersamaan dalam populasi, dmana frekuensi masing-
masing selalu tetap dan tidak berubah oleh karena adanya
mutasi genetik
 Bentuk-bentuk polimorfisme genetik :
1. Proses farmakokinetik : proses absorpsi,distribusi,metabolisme dan ekskresi
obat
2. Proses farmakodinamik: dalam proses interaksi antara molekul obat dengan
reseptornya, dimana terdapat kepekaan reseptor yang abnormal dengan
molekul obat (kepekaan reseptor obat)
 Faktor genetik dapat berupa poligenik atau
monogenik
 Monogenic traits didapatkan dari pola
Mendelian dan tampil sebagai polimorfisme
atau fenotipe yang jarang
 Istilah polimorfisme genetik mendefinisikan
monogenetic traits yang tampak pada populasi
setidaknya pada dua fenotip, yang terjarang
terjadi pada frekuensi lebih dari 1% (dan yang
lebih rendah dari ini didefinisikan sebagai
fenotip yang jarang ada)
 Pada populasi kaukasia di Eropa dan Amerika Utara, 50%
adalah rapid acetylator, Asia: 80-90%, Eskimo: hampir
100%
 Enzim polimorfisme nya cytosolic arylamine N-
acetyltransferase / NAT2
 Metabolisme obat yang dipengaruhi karena polimorfisme
ini : sulfadimidine (sulfamethazine), sulfapiridin, dan
beberapa obat sulfonamid lainnya, hidralazine,
procainamide, dapsone, phenelzine, clonazepam,
nitrazepam, aminogluthathidide da kafein
 Beberapa implikasi klinik karena polimorfisme, misalnya:
dosis antihipertensi hidralazine lebih rendah pada slow
asetilator dibandingkan yang rapid
 Slow acetylator juga beresiko terhadap
neuropathy perifer yang diinduksi isoniazid,
dan dapat dicegah dengan pemberian
piridoksin
 Pada slow acetylator dihubungkan dengan
kemungkinan mendapat ca kandung kemih,
sedangkan yang rapid: kanker kolon
 Polimorfisme NAT2 mengkatalisis
metabolisme karsinogen arylamine(dalam
detoksifikasi maupun aktivasi) yang mungkin
berperan dalam metabolisme komponen
eksogenus(arylamin carcinogen)
 Perbedaan inter etnik atau inter rasial pada metabolisme
obat dan responnya semakin diketahui sejalan
berkembangya penelitian farmakogenetik
 Pada tentara Black US terlihat hemolisis yang diinduksi
primakuin. Kemudian diketahui bahwa penyebabnya
adalah genetik dari defisiensi glucose-6-phosphate-
dehydrogenase (G6PD), yang menonjol pada daerah
terinfeksi malaria
 Hal lain yang menyebabkan perbedaan interetnik selain
faktor genetik adalah : iklim, keadaan nutrisi, pola makan,
life-style, kesehatan, faktor budaya, dan adanya perbedaan
patofisiologi yang mendasari penyakit
 Poor metaboliser merupakan gen resesif
 Enzim yang berperan terhadap 4-hidroksi dari debrisokuin
dan N-oxidation dari spartein adalah sitokrom P450, yakni
CYP2D6
 CYP2D6 memetabolisme obat penting seperti : trisiklik
dan antidepresan lain, antipsikotik dan bbrp antiaritmia,
lipophilic beta bloker(metoprolol) dan opioid.
 Efek terapi inadekuat yang dihubungkan dengan
konsentrasi plasma subterapi nampak pada dosis biasa
pada orang dengan rapid metaboliser, seperti tampak pada
antidepresan trisiklik( jadi perlu dosis yang lebih tinggi)
 Polimorfisme ini adalah autosomal resesif trait yang
mempengaruhi metabolisme obat oksidatif
 Pada 3% Kaukasia dan 15-25% Asia, punya defisiensi 4-
hidroxylate pada S-enantiomer dari obat antiepileptik
mephenytoin (methoin)
 Enzimnya : CYP2C19, juga memetabolisme obat lain
seperti :diazepam dan metabolitnya nordazepam (N-
desmethyl-diazepam), inhibitor pompa proton
(omeperazol, propanolol), dan bbrp obat anti depresan
(imipramin, clomipramin, citalopram, moclobemide).
 Saat ini yang dipertanyakan adalah bagaimana cara
pemberian dosis untuk seluruh pasien yang mempunyai
variasi genetik
 Sejumlah penelitian pada populasi Kaukasia di Eropa dan
Amerika Utara memperlihatkan frekuensi yang mirip
terhadap kurva distribusi frekuensi debrisokiun / spartein,
dimana fenotip poor metaboliser 5-10%
 Penjelasan variasi ini tidak diketahui sampai
ditemukannya CYP2D6 yang diklon
 Populasi Asia menunjukkan 50% “unstable gene
product” high metaboliser
 1% populasi Cina diklasifikasikan sebagai poor
metabolism frekuensi yang rendah yang diakibatkan
mutasi lokus CYP2D, CYP2D6A dan CYP2D6B
 Perbedaan interetnik secara klinik pada struktur gen
CYP2D6 dan ekspresinya berhubungan dengan eliminasi
obat. Contohnya : antidepresan trisiklik dan antipsikotik
yang dimetabolisme oleh CYP2D6
 Insidensnya : poor metaboliser 3% Kaukasia, 15-25% Cina,
Jepang dan Korea, 4% populasi Black Zimbabwean
 Dua substrat dari S-mephenytoin hydroxylase, yaitu diazepam
dan omeperazole, dibandingkan terhadap orang Swedia, Cina
dan Korea. Dimana kadar plasma half-life diazepam 2 x
panjangnya pada orang Swedia dengan poor metaboliser
dibandingkan extensive metaboliser. Sedangkan pada orang
cina dan korea tidak ada bedanya (antara poor dan rapid
metaboliser)
 Klirens dari omeprazole signifikan lebih rendah pada Asia
dengan extensive metaboliser dibandingkan Kaukasia
extensive metaboliser, karena pada Asia gennya bersifat
heterogenus
 Sub family CYP3A adalah sitokrom P450 yang
paling banyak diekspresikan di hati, dan
bentuk CYP3A4 adalah yang terbanyak. Enzim
ini memetabolisme sejumlah penting obat
seperti siklosporin, erithromisin, nifedipin, dan
antagonis calcium lainnya dari dihidropiridine