TUGAS FARMAKODINAMIKA

Oleh :
SYUKUR BERKAT WARUWU
NIM 197014026

DOSEN PENGAMPU :
Dr. Aminah Dalimunthe, M.Si., Apt.,

PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UATARA
2020

Judul : Farmakogenetik, Paradigma Baru Dalam Terapi

Pendahuluan
Farmakogenetik adalah salah satu cabang ilmu
farmakologi yang mempelajari tentang adanya
perbedaan respon obat yang diberikan kepada
individu yang berbeda untukpenyakit yang sama.
Perbedaan respon tersebut, kemudian dikaitkan
dengan perbedaan susunan genetik antar individu.
Sebagian besar perbedaan manusia dipengaruhi
olehadanya perbedaan single nucleotide
polymorphisms (SNPS) yang terjadi pada genomnya.
Istilah farmakogenetik sebenarnya sudah mulai didengar sejak
sekitar tahun 1997. Namun demikian,istilah ini seolah masih
menjadi sesuatu yang eksklusif di kalangan para peneliti dan ahli
farmasi. Penerapannya di dunia kedokteran dan farmasi masih
sangat jarang kita temukan, terutama di Indonesia, karena
memang hal ini masih dalam alur dan proses penelitian yang
berkelanjutan sejak bertahun-tahun yang lalu. Secara umum,
farmakogenetik adalah salah satu cabang farmakologi yang
mempelajari tentang adanya perbedaan respon obat yang
diberikan kepada individu yang berbeda untuk penyakit yang
sama (Elie,2011)
Perbedaan respon tersebut, kemudian dikaitkan dengan
perbedaan susunan genetik antar individu. Pada dasarnya,
hampir semua, yaitu mencapai 99,9% basa nukleotida
(genom) manusia mempunyai kesamaan.Hanya sekitar 0,1
% nukleotida yang membedakan antar satu individu
dengan individu lainnya. Namun dari yang sedikit itu,
ternyata mempunyai dampak yang begitu besar, baik dari
segi morfologi maupun fisiologi individu tersebut,
termasuk responnya terhadap obat.
Tujuan
Memberikan pemahaman dasar tentang adanya
suatu ilmu yang mengidentifikasi target kerja obat
secara molekuler sehingga dapat meningkatkan
penemuan dan pengembangan obat serta terapi
berdasarkan pendekatan genetik. Dengan
berkembangnya ilmu dan pengetahuan masyarakat
tentang farmakogenetik, diharapkan kedepannya
ilmu pengobatan dapat lebih tepat sasaran dan
mengurangi efek samping yang tidakdiinginkan.
PERBEDAAN GEN MANUSIA
 Proyek pemetaan genom manusia telah
berhasil dilakukan. Pada awalnya proyek
ini dilakukan oleh kelompok rasisme
yang bertujuan untuk membuktikan
bahwa terdapat perbedaan gen tertentu
dari ras yang satu dengan ras yang lain
(Gray, 2009).
 Dalam laporan The International Human Genome Sequencing
Consortium memperkirakan bahwa dari 3 milyar pasang basa
genom manusia, terdapat sekitar 30.000-35.000 gen fungsional
yang mengkode/menandai sintesis berbagai jenis protein(Lander et
al, 2001 dan Venter et al, 2001).
 Tingginya frekuensi mutasi dan seleksi dari genom tersebut
menyebabkan meningkatnya variasi genetik pada populasi
manusia. Varians DNA pertama yang diidentifikasi adalah
berdasarkan perbedaan panjang fragmen DNA yang terpotong oleh
enzimendonuklease restriksi disebut dengan restrictionfragment
length polymorphisms (RFLPS), yang kemudian disusul dengan
ditemukannya variable number of tandem repeats (VNTRS).
Perbedaan dalam varians DNA inilah yang kemudian banyak
digunakan dalam penentuan sidik jari DNA dalam bidang
forensik(Radji, 2005).
 Varlans DNA baru yang saat ini lebih banyak dipakai sebagai
penanda (marker) adalah single nucleotide
polymorphisms(SNP8). SNP terjadi bila satu jenis nukleotida
dalam posisi tertentu tersubstitusi dengan jenis nukleotida
lainnya pada individu lain. SNPS merupakan penanda utama
dalam variasi genom antar individu manusia (Campbell et al,
2000).
 Di dalam 3 milyar pasang basa DNA dari genom manusia
diperkirakan terdapat sekitar 1.6 juta-3,2 juta SNPS. Sebagian
besar perbedaan manusia dipengaruhi oleh adanya
perbedaan SNPS yang terjadi pada genomnya, dan hal ini
seringkali dihubungkan dengan adanya perbedaan dalam
 Beberapa gen yang bertanggung jawab terhadap
metabolisme obat adalah gen P450, yang menjandi ekspresi
dari enzim-enzim metabolisme obat yaitu CYP2C19, CYPIA1,
CYP206, CYP2C9,CYP2E1. Variasi struktur dan fungsi dari
enzim-enzim tersebut dapat menyebabkan meningkatnya
efek samping dari berbagai jenis obat termasuk
antidepresan, amfetamin, dan beberapa obat golongan
agonis reseptor beta adrenergik. Variasi allele pada enzim
metabolisme obat lainnya yaitu thiopurinemethyl transferase
(TPMT), dapat menyebabkan efek samping yang tidak
diinginkan. Polimorfisme pada enzim sering kali juga dapat
meningkatkan efek toksik dari obat dibandingkan dengan
PERBEDAAN GENETIK TERHADAP RESPON
OBAT
 Telah banyak kasus dilaporkan mengenai
perbedaan respon obat yang diberikan antar
individu untuk penyakit yang sama. Salah
satu contoh adalah dalam pengobatan dengan
isoniazid, terdapat perbedaan respon dari
beberapa individu berupa perbedaan dalam
kecepatan proses asetilasinya terhadap obat
tersebut (VWeber, 1997).
 Profil asetilasi terhadap isoniazid yang merupakan obat anti tuberkulosis
digolongkan dalam asetilator cepat dan lambat. Individu yang tergolong
dalam inaktivator lambat ternyata aktivitas enzim N-acetyitransferase-
nya sangat lambat. Perbedaan tersebut temyata disebabkan oleh adanya
variasi genetik dari gen yang menjadi ekspresi dari enzim N-
acetyitransferase. Bagi individu yang mempunyai kelainan yang
disebabkan oleh autosomal recessive allele, berupa variasi polimorfik
maka aktivitas enzim N-acetyltransferase menjadi lambat. Aktivitas
enzim N-acetyltransferase ini sangat bervariasi untuk setiap suku atau
ras. Bagi orang barat (Amerika dan Eropa) 50%dari penduduknya
ternyata tergolong asetilator lambat,sedangkan untuk orang Jepang
sebagian besar tergolong asetilator cepat (Mueller dan Young, 2001).
 Respon penggunaan 5-fluorouracil (5-FU)sebagai kemoterapi untuk
kanker kolon ternyata sangat bervariasi. Target enzim untuk 5-FU ini
adalah timidilatsintase. Perbedaan respon ini berkaitan erat dengan
adanya polimorfisme gen yang bertanggung jawab terhadap ekspresi
enzim timidilat sintase (TS). Enzim ini sangat penting dalam sintesis
DNA yaitu merubah deoksiuridilat menjadi deoksitimidilat. Diketahui
bahwa sekuen promoter dari gen timidilat sintase bervariasi padaE
setiap individu. Ekspresi yang rendah dari mRNA TS berhubungan
dengan meningkatnya kemungkinan sembuh dari penderita kanker
yang diobati dengan 5-FU. Sedangkan penderita yang ekspresi MRNA
TS tinggi ternyata tidak memperlihatkan respon pengobatan dengan
kemoterapi ini (Leichman et al, 1997).
 Hasil ini menunjukkan betapa
pentingnya melakukan pemetaan
genotipe dari gen TYMS daripenderita
kanker yang akan diobati dengan 5-
fluorouracil. Hal ini diperlukan untuk
memprediksi respon obat danefek toksik
yang tidak diinginkan akibat
penggunaan 5-FU (Lecomte et al, 2004).
 Contoh penelitian lainnya adalah perbedaan respon penggunaan warfarin
sebagai antikoagulan. Respon terhadap warfarin ternyata sangat
bervariasi antarindividu. Penggunaan warfarin yang tidak tepat dosis
seringkali menyebabkan perdarahan serius, Perbedaan respon terhadap
warfarin yang dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 yaitu CYP2C9, dan
CYP3A5 sangat tergantung pada peran P-glikoprotein yang ekspresinya
disandi oleh gen adenosine triphosphete-bindingcassette (ABCB1) atau
juga disebut dengan multi dugresistance gene 1 (MDR1). Variasi genetik
dari genABCB1 yang dianalisis dengan teknik minisequencingterhadap 210
penderita, menunjukkan balhwa pernilihandosis yang tepat untuk masing-
masing varians genetiksangat penting untuk mendapatkan respon obat
yang diinginkan (Wadelius et al, 2004).
FARMAKOGENETIK SEBAGAI
"INDIVIDUALIZEDTHERAPY
 Farmakogenetik diharapkan dapat yang berhubungan
dengan reaksi samping suatu obat, karena famakogenetik
mampu memberikan penanganan yang cepat secara
spesifik berdasarkan susunan molekul individu.
Dengankemampuannya memberikan penanganan yang
tepat secara spesifik berdasarkan susunan molekul antar
individu, farmakogenetik dikatakan sebagai individualized
therapy karena memberikan solusi dan pendekatan yang
berbeda bagi masing-masing individu(Elie et al, 2011),
 Mekanisme farmakogenetik dalam merespon suatu
obat dapat diketahui dari serangkaian testterhadap
enzim yang berperan dalam metabolisme obatatau
dikenal sebagai 'drug metabolizing enzymes'(DMES).
Walaupun farmakogenetik telah secara luasdikenal
dan dipercaya sebagai solusi untukmenciptakan
'obat pribadi' yang efektif, namun
padakenyataannya, aplikasi farmakogenetik masih
sangat jarang diaplikasikan dalam dunia nyata.
 Gardinner danBegg pada tahun 2005 mengadakan suatu
penelitianuntuk mengetahui apakah praktek farmakogenetik
telahdilakukan secara klinis di Australia dan New
Zealand.Penelitian ini dilakukan dengan menyebarkan angket
individu dan mengevaluasi apakah sebelumpemberian obat
dilakukan test DMES terlebih dahulu.Hasil penelitian
menunjukkan bahwa test DMES masih sangat jarang dilakukan
secara klinis walaupun padadasarnya semua yang terlibat
dalam hal ini (dokter,pasien maupun ahli farmasi) berpendapat
bahwa farmakogenetik dapat memberikan keuntungan
dalamkeamanan pasien (Gardinner dan Begg, 2005)
 Penelitian dalam bidang farmakogenetik hingga saat ini terus
berkembang. Berbagai macam mekanisme farmakogenetik
dan terapi individual diteliti dan dipelajarilebih detail,
diantaranya meliputi obat-obat immunosuppressant, anti
depresi, anti kanker dan antiinflamasi (Elie et al, 2011).
Penelitian di bidang farmakogenetik maupun farmakogenomik
diharapkan dapat menjadi salah satu solusi yang efektif untuk
memberikan pengobatan yang efektif dan tepat sasaran serta
menguraangi efek samping yng tidak diinginkan kepada
setiap individu.
TERIMAKASIH