INTERAKSI OBAT DI TINGKAT FARMAKODINAMIK

‘’Coumarin dan Obat Terkait dengan Makanan; Kaya Vitamin K’’

Oleh

KELOMPOK 6

ARFILAYANTI 16.01.124

SUTRIYANA 16.01.125

HESLIN SOMBOLAYUK 16.01.135

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

SEKOLAH TINGI ILMU FARMASI MAKASSAR

MAKASSAR

2020
Coumarins dan obat terkait + Makanan; kaya vitamin K1

Antagonisme warfarin yang tidak disengaja dan tidak diinginkan telah terjadi pada
pasien yang mengkonsumsi sejumlah besar sayuran hijau, yang dapat mengandung
sejumlah besar vitamin K1. Kasus terisolasi juga telah dilaporkan dengan alpukat, teh
hijau (jumlah yang sangat besar), hati, dan sushi rumput laut. Makanan yang
mengandung banyak zat vitamin K2 seperti kacang kedelai yang difermentasi juga dapat
berinteraksi.

Bukti dan mekanisme klinis

Antikoagulan oral kumarin dan indanedione adalah antagonis vitamin K, yang
menghambat enzim vitamin K epoksida reduktase sehingga mengurangi sintesis faktor
pembekuan darah yang tergantung vitamin K oleh hati. Jika asupan vitamin K1 makanan
meningkat, sintesis faktor pembekuan darah mulai kembali normal. Akibatnya waktu
protrombin juga mulai turun ke nilai normal. Vitamin K1 (phytomenadione) yang muncul
secara alami hanya ditemukan pada tanaman.

A. Bahan makanan individu

(a) Alpukat
Dua wanita yang mengonsumsi warfarin mengalami penurunan INR (masing-masing dari
2,5 menjadi 1,7 dan dari 2,7 menjadi 1,6) ketika mereka mulai makan alpukat 100g
setiap hari, atau 200g alpukat pada dua hari berturut-turut. INR mereka naik lagi ketika
alpukat dihentikan. Alpukat mengandung sejumlah kecil vitamin K1, jadi kadang-kadang
dapat mengurangi kemanjuran warfarin jika dimakan dalam jumlah ini.
(b) Teh hijau
Seorang pasien yang menggunakan warfarin mengalami penurunan INR-nya dari kisaran
3,2 menjadi 3,79 menjadi 1,37, yang dikaitkan dengan konsumsi teh hijau dalam jumlah
sangat besar (sekitar 2 hingga 4 liter setiap hari selama seminggu). Interaksi ini
disebabkan oleh kandungan vitamin K teh. Namun, meskipun teh kering, termasuk teh
hijau, sangat tinggi vitamin K1, cairan diseduh yang dibuat dari teh mengandung jumlah
vitamin K1 yang dapat diabaikan (yang merupakan vitamin yang larut dalam lemak), 1,3
dan karena itu tidak dianggap menyumbangkan vitamin K1 apa pun pada makanan.
Oleh karena itu, interaksi ini tidak jelas, kecuali pasien makan beberapa daun teh yang
diseduh. Interaksi farmakokinetik juga tampaknya tidak mungkin, karena, meskipun teh
hitam menghambat sitokrom P450 isoenzyme CYP2C9 in vitro, teh diseduh tidak
berpengaruh pada substrat CYP2C9 flurbiprofen pada subyek sehat. CYP2C9 penting
dalam metabolisme S-warfarin yang lebih kuat. Untuk diskusi tentang kasus di mana
seorang pasien mengalami peningkatan INR setelah berhenti mengambil persiapan
herbal yang daun teh hijau adalah salah satu dari 25 bahan, lihat ‘Coumarin + Obat
herbal kaya Vitamin K1
(c) Sayuran hijau
Dalam sebuah studi formal pada pasien yang distabilkan pada warfarin, suatu
hari asupan tinggi sayuran kaya vitamin K1 (kecambah brussels 400g, brokoli 400g,
selada 750g, atau bayam 300g, diperkirakan mengandung 1 mg vitamin K1 setiap hari)
mengurangi efek antikoagulan: nilai thrombotest naik di atas kisaran normal 10 hingga
25% pada 2 dari 5 pasien dalam 2 hingga 3 hari. Dua hari asupan tinggi sayuran yang
sama menyebabkan nilai di atas kisaran terapi pada 3 dari 7 pasien, dan asupan 7 hari
melakukan hal yang sama pada 9 dari 13 pasien. Dalam penelitian lain yang serupa,
asupan bayam 250 g atau brokoli 250 g setiap hari selama 7 hari meningkat nilai rata-
rata thrombotest di atas batas terapeutik 15%, dan efeknya mirip dengan suplemen
yang mengandung phytomenadione 250 mikrogram setiap hari. Pengurangan efek
antikoagulan warfarin juga terlihat pada satu subjek sehat yang makan sekitar 450 g
bayam setiap hari.
Dalam sebuah studi farmakokinetik pada subyek sehat, asupan harian 400 g
kecambah brussels selama 2 minggu sedikit menurunkan AUC warfarin sebesar 16% dan
meningkatkan pembersihan metaboliknya sebesar 27% . Ini mungkin karena kecambah
brussel menginduksi sitokrom P450 isoenzyme CYP1A2, yang memiliki peran dalam
'metabolisme warfarin.
Beberapa kasus interaksi ini (sering digambarkan sebagai resistensi warfarin)
telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan dicoumarol, atau warfarin10-13 ketika
mengkonsumsi sejumlah besar sayuran hijau (sekitar 300 hingga 700 g setiap hari),
seperti bayam, brokoli, atau diet penurunan berat badan yang terdiri dari selada, lobak
hijau, dan brokoli. Diet vitamin K diperkirakan 1,3 g setiap hari dalam satu kasus, dan 6 g
setiap hari dalam yang lain. Dalam dua kasus, pasien menderita peristiwa tromboemboli
yang serius. Untuk diskusi tentang kasus di mana seorang pasien mengalami
peningkatan INR setelah menghentikan sediaan herbal, di mana bayam, brokoli, dan kol
adalah 3 dari 25 bahan, lihat kaya 'Coumarins + Vitamin K1 obat alami
Sebaliknya, satu asupan bayam 250g atau brokoli 250g tidak berpengaruh pada
nilai thrombotest selama 7 hari. Demikian pula, dalam penelitian lain pada subjek sehat
yang distabilkan pada acenocoumarol, satu makan yang mengandung bayam 400g atau
brokoli 400g dengan minyak jagung hanya menyebabkan 0,27 dan 0,41 pengurangan
dalam INR rata-rata, efek yang tidak dianggap relevan secara klinis. Pengurangan ini
setara dengan yang terlihat dengan sekitar 200 program vitamin K1

(d) Hati
Seorang pasien yang menggunakan acenocoumarol mengalami pendarahan
jaringan lunak, dan ditemukan memiliki nilai thrombotest yang sangat rendah sekitar
3%. Dia selalu mengonsumsi sekitar 142 g sayuran hijau setiap hari, tetapi sekitar 4
bulan sebelumnya disarankan untuk berhenti makan hati (750 g setiap minggu) sebagai
bagian dari diet rendah lemak. INR 5,6 dua minggu setelah ia disarankan untuk berhenti
makan hati babi (1kg per minggu). Dia akhirnya distabilisasi hanya dengan 1,5mg
warfarin setiap hari. Studi awal menemukan bahwa hati mengandung kadar vitamin K
yang tinggi, tetapi penelitian yang lebih baru dengan menggunakan teknik deteksi yang
lebih spesifik menunjukkan bahwa hati umumnya mengandung kadar vitamin K1 yang
sangat rendah (4 dan 7 program mikro dalam 100g) . Namun, hati mungkin mengandung
zat vitamin K2 dalam kadar yang cukup untuk kemungkinan relevansi nutrisi. Peran tepat
zat vitamin K2 dalam kontrol antikoagulasi kurang jelas, tetapi natto, yang merupakan
sumber yang kaya akan hal ini, jelas mengurangi efek kumarin. Lihat ‘Coumarin +
Makanan; Produk kacang kedelai

(e) Rumput Laut

Seorang pasien yang menggunakan warfarin, pada dua kesempatan, mengurangi
INR 1,6 dan 1,8 (kisaran 2 sampai 3) dalam waktu 24 jam makan sushi dengan rumput
laut (asakusa-nori). Diperkirakan dia hanya mengonsumsi sekitar 45 program vitamin K1,
yang biasanya tidak akan berinteraksi. Namun, jika simpanan vitamin K-nya rendah,
jumlah ini bisa menyumbang sebagian besar asupan atau simpanan vitamin K-nya, dan
karenanya mungkin telah berinteraksi. Perhatikan bahwa rumput laut adalah sumber
vitamin K yang moderat.

(f) Bahan makanan lain

Dalam laporan awal, seorang pria Jepang baru-baru ini menstabilkan warfarin
mengalami episode perdarahan pada dua kesempatan tak lama setelah melanjutkan
diet makanan Jepang yang biasa (makanan tertentu yang tidak disebutkan),
menunjukkan peningkatan efek warfarin. Namun, konsumsi tiga makanan Jepang serupa
dalam periode 24 jam tidak berpengaruh pada waktu protrombin pada 6 pasien
Kaukasia yang menggunakan warfarin.

Pentingnya dan manajemen

Interaksi obat-obatan yang sangat mapan, terdokumentasi dengan baik dan
penting secara klinis, diharapkan terjadi dengan setiap kumarin atau antikoagulan
indanedione karena mereka memiliki cara kerja yang sama. Bukti menunjukkan bahwa,
pada pasien dengan status vitamin K1 normal, secara umum, perubahan yang relevan
secara klinis dalam status koagulasi memerlukan perubahan besar dalam asupan vitamin
K1 dari makanan. Namun, ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa pasien dengan
asupan vitamin K1 yang rendah mungkin sensitif terhadap perubahan yang lebih kecil
pada vitamin K1. Ini menunjukkan bahwa pasien yang menggunakan antikoagulan harus
disarankan untuk makan makanan seimbang yang normal, mempertahankan jumlah
makanan kaya vitamin K1 yang relatif konsisten. Mereka harus diberitahu untuk
menghindari membuat perubahan besar pada diet mereka, termasuk memulai diet
penurunan berat badan, tanpa peningkatan pemantauan INR mereka. Diperkirakan
bahwa makanan Barat yang normal mengandung 300 hingga 500 program vitamin K1
setiap hari. Persyaratan harian minimum adalah sekitar 1 mikro / kg dan, di AS, asupan
yang memadai telah ditentukan menjadi 120 mikro untuk pria dewasa dan 90 mikro
setiap hari untuk wanita dewasa.
memberikan kandungan vitamin K1 dari beberapa makanan kaya vitamin-K1;
Namun, penting untuk dicatat bahwa ini bukan kandungan bioavailable, yang mungkin
jauh lebih rendah untuk sayuran hijau, terutama jika mereka dimakan tanpa lemak.
18,27 Namun demikian, sayuran berdaun hijau biasanya menyumbang 40 hingga 50%
dari asupan total, diikuti oleh minyak nabati dan margarin tertentu yang dibuat dari
minyak ini.28 Juga, makanan olahan dapat memiliki kadar vitamin K1 sedang hingga
tinggi jika mengandung lemak dengan kadar vitamin K1 tinggi. Perhatikan bahwa
beberapa makanan yang memiliki kandungan vitamin K1 rendah dapat berkontribusi
signifikan terhadap total asupan karena seberapa sering mereka dimakan. Memasak dan
membekukan tidak mengubah kandungan vitamin K1, tetapi vitamin K1 dalam minyak
terdegradasi oleh paparan cahaya.