Faktor dan Mekanisme untuk Perbedaan Farmakokinetik antara Populasi Pediatrik dan

Dewasa
Eva Fernandez 1,*, Raul Perez 1 , Alfredo Hernandez 1, Pilar Tejada 1, Marta Arteta 1 and
Jose T. Ramos 2,*
1 Department of Pharmacy, Getafe University Hospital, Carretera Toledo Km 12,5 Getafe, Madrid,
Spain
2 Department of Paediatrics, Getafe University Hospital, Carretera Toledo Km 12,5 Getafe,
Madrid,Spain

Abstrak
Banyak perbedaan fisiologis antara anak-anak dan orang dewasa yang dapat menyebabkan perubahan
farmakokinetik dan farmakodinamik yang terkait dengan usia. Faktor faktor tersebut seperti pH lambung
dan waktu pengosongan, waktu transit usus, ketidakmatangan sekresi dan aktivitas empedu dan cairan
pankreas di antara faktor-faktor lain menentukan bioavailabilitas rongga mulut pada populasi anak-anak
dan orang dewasa. Karakteristik anatomi, fisiologis dan biokimia pada anak juga mempengaruhi
bioavailabilitas proses regulasi dalam tubuh. Perbedaan distribusi obat antara anak-anak dan orang dewasa
antara lain permeabilitas membran, pengikatan protein plasma dan jumlah air dalam tubuh. Terkait
metabolisme obat, terdapat perbedaan penting yang ditemukan pada populasi anak-anak dibandingkan
dengan orang dewasa, baik untuk metabolisme enzim pada fase I dan fase II. ketidakmatangan filtrasi
glomerulus, sekresi tubulus ginjal dan reabsorpsi tubulus saat lahir dan kematangannya juga menentukan
ekskresi obat yang berbeda pada anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa.

Kata Kunci : Farmakokinetik, anak, neonatal, kelahiran, bioavailabilitas, distribusi, metabolisme, eksresi

1. Pendahuluan
Pernyataan bahwa anak-anak bukan orang dewasa sangat berlaku terutama pada
farmakologi klinis anak-anak. Penerapan pengetahuan farmakokinetik dan farmakodinamik ke
bidang pediatrik menyiratkan pemahaman tentang pbvroses pematangan dalam organisme yang
terus berubah pada setiap usia, dari neonatus prematur hingga masa remaja.
Farmakokinetik mempelajari perjalanan obat melalui organisme, ini berarti pembebasan,
penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi (LADME). Dengan kata lain, sementara
farmakologi mempelajari efek obat dalam organisme, farmakokinetik mempelajari efek yang
diderita oleh obat saat berhubungan dengan organisme. Farmakodinamik mengacu pada
hubungan antara dosis obat dan efek pada organ atau sistem tertentu.
Perubahan anatomi, fisiologis dan biokimiawi yang terjadi sejak lahir mempengaruhi
farmakokinetik / farmakodinamik dan juga bioavailabilitas obat-obatan. Pada artikel ini, kami
meninjau bagaimana parameter farmakokinetik dipengaruhi melalui proses pengembangan dan
pematangan pada anak-anak, yang menentukan disposisi obat-obatan dan oleh karena itu perlu
melakukan penelitian spesifik pada usia anak-anak yang berbeda. dan untuk menetapkan
langkah-langkah khusus dalam populasi anak-anak.
2. Parameter farmakokinetik
Konsentrasi obat yang dicapai setelah satu dosis tergantung pada volume distribusinya, yang
gilirannya tergantung pada volume plasma dan jaringan fraksi obat yang tidak terikat dalam
plasma dan jaringan. Setelah beberapa dosis, konsentrasi penjumlahan rata-rata mencerminkan
dosis dan interval dosis, clearance, dan bioavailibiltas. Total pembersihan didasarkan pada
jumlah metabolisme partial dan kemampuan ginjal.
Beberapa parameter farmakokinetik seperti clearance, distribusi volume dan bioavailabilitas
yang terkait dengan usia. Hal ini mempengaruhi dosis dan interval dosis yang diperlukan untuk
mempertahankan konsentrasi terapeutik.

Tabel 1. Indikasi obat obatan pada anak oleh FDA

2.1 Absorpsi

Beberapa metode digunakan untuk mengelola obat-obatan pada anak. Namun,seperti pada
orang dewasa paling umum melibatkan rute ekstravaskular. Agen terapeutik yang diberikan
melalui rute ekstravaskular harus mengatasi hambatan kimia, fisika, mekanik dan biologi agar
bisa diserap. Perubahan perkembangan pada permukaan absorptif, terutama saluran
gastrointestinal, dapat mempengaruhi tingkat bioavailabilitas obat. Selain itu, faktor
fisiopatologis seperti shock causehypoxia dan hypoperfusion dapat mengurangi absorpsi obat.
2.1.1 Pemberian secara oral
Administrasi melalui rongga mulut adalah jalur yang layak bila memungkinkan.

2.1.1.1 pH Lambung

Saat lahir, pH praktis netral (6-8), kemudian turun menjadi sekitar 1-3 dalam 24 jam pertama
setelah kelahiran, dan kemudian secara bertahap kembali ke netral pada hari ke 10. Secara
perlahan-lahan menurun lagi setelah mencapai usia tiga tahun, jumlah asam lambung yang
diekskresikan per kilogram berat badan sama dengan yang diekskresikan pada orang dewasa,
sehingga mencapai nilai pH yang sama.Perubahan awal ini tidak terjadi pada bayi prematur,
yang tampaknya hanya memiliki sedikit atau tanpa asam bebas selama 14 hari pertama
kehidupan. Perbedaan asam lambung dapat mempengaruhi peleburan dan penyerapan obat:
 Obat yang bersifat asam seperti ampisilin, eritromisin atau amoksisilin lebih efisien
diserap bila diberikan secara oral pada neonatus dan bayi daripada pada orang dewasa.
 Asam organik lemah seperti phenytoin dan phenobarbital memiliki daya serap yang
menurun. Dengan demikian, bioavailibilitas formulasi phenytoin adalah 75% pada
neonatus dan bayi sampai empat bulan dibandingkan dengan penyerapan hampir
lengkap pada orang dewasa
 Obat dasar diserap lebih cepat daripada pada orang dewasa

2.1.1.2 Pengosongan lambung

Pada orang dewasa normal, pengosongan lambung adalah bifasik, fase pertama yang cepat (10-
20 menit) diikuti fase eksponensial yang lebih lambat. Pada bayi prematur, pengosongan
lambung lambat dan linier. Ini mendekati nilai orang dewasa dalam 6-8 bulan pertama
kehidupan. Diharapkan bahwa obat-obatan mungkin memiliki tingkat penyerapan yang
meningkat pada bayi muda, karena kontak yang lama dengan mukosa gastrointestinal sekunder
untuk memperlambat pengosongan lambung. Namun, data menunjukkan bahwa obat-obatan
tertentu,seperti amoxycillin, rifampin and chloramphenicol, menunjukkan pelambatan dan
penyerapan yang tidak lengkap pada neonatus dan bayi kecil.
2.1.1.3 Transit usus

Beberapa penelitian secara sistematis mengevaluasi pengaruh perubahan perkembangan

absorpsi obat pada bayi dan anak-anak. Pada neonatus waktu transit pada usus lama karena
kurangnya motilitas dan gerakan peristaltik. Namun, tampaknya akan berkurang seiring
bertambahnya usia pada bayi akibat peningkatan motilitas usus dan faktor lainnya, untuk
penyerapan beberapa formulasi pelepasan yang tidak lengkap seperti yang banyak ditunjukkan
pada theophylline

2.1.1.4 Faktor lainnya

 Ketidakseimbangan aktivitas sekresi cairan empedu dan pankreas menyebabkan gangguan

pencernaan lemak pada bayi yang baru lahir dan bayi pada beberapa bulan pertama. Penyerapan
vitamin yang larut dalam lemak (vitamin D dan E) berkurang pada neonatus, mungkin karena
garam empedu yang tidak memadai di ileum. Fakta ini perlu diperhitungkan saat mengelola zat
larut lemak pada neonatus dan anak berusia muda serta penyesuaian dosis harus dilakukan.
Setelah beberapa bulan, bayi mampu secara efisien menyerap senyawa yang larut dalam lemak
karena pematangan garam empedu pasca kelahiran.
 Ketidakmatangan mukosa usus ditandai dengan motilitas usus dan aktivitas enzimatik
proteolitik yang rendah, sekresi IgA yang berkurang, berkurangnya jumlah linfosit B dan
permeabilitas usus yang lebih tinggi. Konsekuensi potensial dari karakteristik ini adalah
kolonisasi bakteri yang abnormal pada saluran gastrointestinal yang superior, pencernaan
protein yang tidak mencukupi, kemampuan pertahanan yang lebih rendah dan penyerapan
protein yang lebih tinggi, imunoglobulin, karbohidrat, bakteri, virus, dan toksin.
 Tingkat aktivitas beta-glukuronidase intestinal yang tinggi
 Ketidakmatangan sistem transportasi [seperti gabapentin diserap melalui transporter asam L-
amino di mukosa gastrointestinal dan diekskresikan oleh ginjal sebagai obat yang tidak
berubah. Proses penyerapannya sangat jenuh, oleh karena itu bioavailibilitas sangat bergantung
pada dosis. Karena kebersihan ginjal mencapai tingkat dewasa pada usia 1-2 tahun, dan karena
gabapentin tidak terikat protein, semakin tinggi kebersihan rongga mulut disebabkan oleh
berkurangnya bioavalibiltas akibat aktivitas transporter asam L-amino yang tidak matang, yang
membatasi penyerapan.
 Mengurangi metabolisme first-pass. Topik ini akan dibahas di bagian metabolism
 Kolonisasi mikroba: Selama kehidupan janin, saluran gastrointestinal steril. Dari lahir,
kolonisasi mikroba telah terjadi dan bakteri terdeteksi dalam 4-8 jam. Kolonisasi saluran
pencernaan mempengaruhi metabolisme garam empedu dan motilitas gastrointestinal. Jenis
bakteri yang berkolonisasi pada saluran pencernaan dalam jagka panjang dari bayi yang baru
lahir berbeda, tergantung pada apakah bayinya menerima susu ibu atau susu buatan.
Bioavailibiltas beberapa obat dipengaruhi oleh metabolisme (hidrolisis dan reduksi) oleh
mikroflora usus, yang berbeda pada bayi, anak-anak dan orang dewasa. Kapasitas untuk
memetabolisme asam biliar dicapai dalam empat tahun tapi metabolisme obat tidak diketahui.
Untuk dua tahun, bakteri di dalam usus yang mampu memetabolisme digoxin. Namun, tidak
sampai pada masa remaja ketika tingkat dewasa telah tercapai.

2.1.2 Pemberian secara intramuscular

Bioavailibilitas obat setelah injeksi intramuskular tergantung pada perfusi di daerah injeksi,
tingkat penetrasi obat melalui endotel kapiler, dan volume yang jelas dimana obat tersebut telah
didistribusikan. Beberapa faktor fisiologis membedakan neonatus dari anak-anak dan orang
dewasa. Pertama-tama, penurunan aliran darah ke otot, yang bervariasi cukup signifikan selama
2-3 minggu pertama kehidupan, massa otot yang kurang dan proporsi air yang lebih tinggi.
Pemberian obat intramuskular tidak dapat diandalkan pada neonatus dan farmakokinetik tidak
dapat diprediksi, Meskipun untuk obat-obatan seperti aminoglikosida dan ampisilin, waktu
yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi puncak sebanding dengan bayi, anak-anak dan
orang dewasa bila diberikan melalui rute intramuskular.

2.1.3 Pemberian melalui rektum

Pemberian melalui rektum adalah rute yang berguna jika pasien tidak dapat minum obat melalui
mulut dan pemberian intravena sulit dilakukan. Daerah rektum kecil tapi bervaskularisasi
dengan baik, dan penyerapan terjadi melalui pembuluh darah superior, media dan vena
hemoroid inferior. Rute melalui rektum tidak banyak dimodifikasi dengan pematangan. PH
lokal rektum mendekati netral pada orang dewasa, tapi basa pada kebanyakan anak-anak. Untuk
pertama kali pemberian mungkin memiliki efek pada bioavailibiltas pada rektum. Sedangkan
 dosis obat rendah yang diberikan pada rektum diberikan secara sistemik sebelum melewati hati,
obat dengan dosis tinggi yang diberikan melalui rektum biasanya dibawa langsung ke hati dan
tergantung pada metabolisme dan sirkulasi enterohepatik. Oleh karena itu, bergantung pada
lokasi absorpsidi rektum, bioavailabilitas diperkirakan akan bervariasi antara neonatus, bayi,
anak-anak dan orang dewasa.
Namun, ketoprofen memiliki absorpsi serupa pada anak-anak dan orang dewasa setelah
pemberian melalui rektum. Waktu absorpsi paracetamol yang berkepanjangan ditunjukkan pada
neonatus prematur dibandingkan dengan istilah neonatus, mungkin karena perbedaan suhu
rektum. Bioavailibilitas parasetamol tampaknya menurun seiring bertambahnya usia,
kemungkinan karena peningkatan efek pertama kali melewati hati dengan adanya pematangan
enzim hati. Ternyata ada perbedaan tingkat absorpsi setelah pemberian tramadol melalui dubur
antara anak-anak dan orang dewasa, mungkin karena perbedaan pH.

2.1.4 Pemberian melalui percutaneous

Dua faktor utama yang menentukan tingkat absorpsi perkutan. Ketebalan stratum korneum
epidermis berbanding terbalik dengan absorpsi, sedangkan keadaan hidrasi kulit secara
langsung mempengaruhi absorpsi. Fakta ini, bersama dengan area permukaan tubuh yang lebih
besar yang terkait dengan berat badan, dapat menyebabkan absorpsi agen secara berlebihan
yang diaplikasikan pada kulit pada bayi baru lahir dan bayi kecil.
Data dari studi in vivo menunjukkan adanya korelasi terbalik antara permeabilitas dan usia
kehamilan. Tingkat permeabilitas adalah 100 sampai 1000 kali lipat lebih besar sebelum
kehamilan 30 minggu dan neonatus jangka panjang memiliki tingkat permeasi 3 sampai 4 kali
lipat lebih banyak daripada orang dewasa. Hidrogel teofilin telah digunakan untuk pengobatan
apnea pada bayi baru lahir, menunjukkan konsentrasi plasma yang adekuat sampai usia tiga
bulan, penyerapannya berkurang sesudahnya. Namun, toksisitas sistemik dapat dilihat dengan
pemberian obat perkutan, seperti lidokain dan kortikosteroid selama 8-12 bulan pertama.

2.1.5 Pemberian secara intrapulmoner (inhalasi)

Pemberian obat secara intrapulmoner (inhalasi) semakin banyak digunakan pada bayi dan anak-
anak. Terlepas dari anestesi umum, tujuan utama dari rute pemberian ini adalah untuk mencapai
 efek lokal yang dominan, namun eksposur sistemik memang terjadi. Perubahan perkembangan
paru-paru dan kapasitas ventilasinya mengubah penyerapan setelah pemberian obat
intrapulmonal

2.1.6 Pemberian melalui intranasal

Terdapat banyak keuntungan dari pemberian obat intranasal seperti pemberian lebih mudah,
kecepatan tindakan, toleransi yang baik dan tidak memiliki efek lansung pada hati. Namun,
volume pemberian yang terbatas dan penyerapan obat hidrofilik yang buruk menyebabkan
kerugian. Beberapa obat yang telah diuji untuk diberikan melalui intranasal pada anak-anak
adalah midazolam, fentanil, butorphanol, ketamin, sufentanil, kortikosteroid, antihistamin,
sumatriptan dan desmopressin. Dalam penelitian double blind secara acak pada pasien anak-
anak dengan usia rata-rata 4,5 tahun yang menjalani penyembuhan luka bakar, fentanil
intranasal (1,4 mcg / kg) dibandingkan dengan morfin oral memiliki kesetaraan dalam
keampuhan analgesik antara kedua obat tersebut, namun dengan waktu kurang untuk
melakukan tindakan dan efek samping yang lebih sedikit bila diberikan intranasal

2.2 Distribusi
Setelah absorpsi, obat didistribusikan ke berbagai bagian tubuh sesuai dengan sifat fisiokimia,
seperti ukuran molekul, konstanta ionisasi, dan kelarutan air dan lipid yang relatif. Beberapa
proses yang terlibat dalam distribusi obat jelas berbeda pada neonatus dan bayi bila
dibandingkan dengan orang dewasa. Faktor-faktor termasuk pengikatan protein plasma dan
pembagian air terus berfluktuasi sepanjang tahun-tahun pertama setelah lahir, sehingga
mempengaruhi distribusi obat-obatan.

2.2.1 Permeabilitas membran

Saat lahir, blood- brain barrier (BBB) masih belum sepenuhnya matang dan produk obat dapat
memperoleh akses ke sistem saraf pusat dengan toksisitas yang dihasilkan. Permeabilitas pada
neonatal yang besar ini, akan memungkinkan beberapa obat dengan tingkat penetrasi rendah
untuk mencapai konsentrasi yang lebih tinggi di otak daripada yang dicapai pada anak-anak
atau orang dewasa, seperti yang telah dijelaskan pada amfoterisin B. Karena pada anak kecil
memiliki besar otak yang tidak proporsional, sehingga faktor tersebut dikombinasikan dengan
 ketidakmatangan BBB, menyebabkan volume tambahan distribusi zat kimia yang signifikan.
Volume sistem saraf pusat (SSP) relatif besar pada anak-anak yang lebih muda dan tidak
berkorelasi baik dengan area permukaan tubuh (BSA) pada populasi anak-anak sejak volume
SSP mencapai 80-90% dari orang dewasa pada usia 4-6 tahun, namun BSA tidak mencapai nilai
dewasa sampai sekitar usia 16-18 tahun. Ini menunjukkan bahwa dosis BSA terapi intrathecal
akan menghasilkan konsentrasi cairan cerebrospinal yang relatif rendah (CFC) pada anak yang
lebih muda dibandingkan remaja dan orang dewasa. Misalnya, CFC setelah injeksi
methotrexate intrathecal (berdasarkan BSA dan diberikan pada pasien berusia 3-39 tahun)
ditemukan bervariasi 100 kali lipat, dengan konsentrasi yang lebih rendah diamati pada anak-
anak yang lebih muda.

2.2.2 Pengikatan protein plasma

Pengikatan senyawa protein plasma bergantung pada jumlah protein pengikat yang ada, jumlah
tempat pengikatan yang tersedia, konstanta afinitas obat untuk protein, dan adanya kondisi
patofisiologis atau senyawa endogen yang dapat mengubah obat dengan interaksi pengikatan
protein. Secara umum, obat yang bersifat asam terutaman berikatan dengan albumin, sedangkan
obat-obatan dasar mengikat globulin, glikoprotein asam-a11 (AAG) dan lipoprotein.
Seringkali, fraksi yang tidak terikat lebih tinggi pada bayi baru lahir dan bayi karena beberapa
alasan. Pertama, konsentrasi pengikatan protein dapat dikurangi. Selain itu, protein ini secara
kualitatif berbeda dan umumnya memiliki kapasitas pengikatan yang lebih rendah, terutama
pada neonatus. Selanjutnya, peningkatan fisiologis dan patologis pada bilirubin dan konsentrasi
plasma asam lemak bebas sering hadir pada periode neonatal. Peningkatan konsentrasi asam
lemak nonesterifikasi akan mengurangi pengikatan obat, sebagaimana juga terjadi pada
peningkatan kadar bilirubin dan zat endogen lainnya yang secara kompetitif mengikat albumin.
Konsentrasi AAG, juga rendah saat lahir, meningkat dari tahun pertama untuk mencapai nilai
dewasa. Konsentrasi AAG yang lebih rendah pada bayi baru lahir dan bayi mungkin
menyebabkan penurunan pengikatan protein sufentanyl pada kelompok usia ini dibandingkan
dengan pada anak-anak yang lebih tua atau orang dewasa (fraksi sufentanyl bebas adalah 20%
pada bayi baru lahir dibandingkan pada bayi sekitar 12 % dan anak-anak dan orang dewasa
sekitar 8 %.

2.2.3 Air tubuh

 Pada bayi yang sangat muda, total air tubuhnya tinggi (80-90% dari berat badan (BW))
sedangkan kadar lemak rendah (10-15% BW). Jumlah total air tubuh menurun menjadi 55-60%
pada usia dewasa. Kandungan air ekstraselular sekitar 45% pada neonatus, dan terutama pada
neonatus dengan berat lahir rendah, dibandingkan dengan di masa dewasa sekitar 20 %
Perubahan ini akan menghasilkan volume distribusi obat-obatan terlarut yang relatif lebih tinggi
pada populasi anak-anak daripada di masa dewasa, seperti gentamicin (0,5-1,2 l / kg pada
neonatus dan bayi dan 0,2-0,3 l / kg pada orang dewasa) , linezolid , fenobarbital atau propofol,
dan sejenisnya atau lebih rendah untuk obat yang larut dalam lemak seperti diazepam.

2.3 Metabolisme
Secara kuantitatif hati merupakan organ terpenting dalam metabolisme obat. Ini merupakan
5% dari berat badan saat lahir tapi hanya 2% pada orang dewasa. Kebersihan organ hati
tergantung pada beberapa faktor, termasuk aliran darah, aktivitas enzim hati (metabolisme
intrinsik), sistem transportasi dan pengikatan protein plasma. Aliran darah dan enzim
metabolisme obat berkurang pada anak-anak; yang pertama mencapai tingkat dewasa sekitar
satu tahun. Tujuan utama metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi suatu zat yang lebih
banyak larut dalam air untuk memudahkan proses ekskresi. Proses ini terutama terjadi pada
hepatosit hati untuk menghasilkan metabolit yang tidak aktif dan relatif non toksik; Namun,
metabolit kadang-kadang bisa menjadi sumber efek toksik. Mekanisme metabolisme obat dapat
diklasifikasikan ke dalam fase I, yang melibatkan perubahan struktural molekul obat, dan reaksi
fase II, yang terdiri dari konjugasi dengan bagian lain yang sering larut dalam air. Reaksi fase I
bisa berupa oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Reaksi oksidatif merupakan yang paling penting
dan sering, meski tidak harus, sitokrom P450 (CYP) -dependen. Saat lahir, enzim metabolisme
fase I dan II mungkin belum matang. Kapasitas yang berbeda untuk memetabolisme obat pada
anak dapat menyebabkan tingkat plasma obat yang lebih tinggi atau lebih rendah dibandingkan
pada orang dewasa. Sebenarnya, ada contoh agen terapeutik yang menghasilkan metabolit pada
anak-anak yang biasanya tidak terdapat pada orang dewasa. Metabolit ini mungkin bertanggung
jawab atas beberapa khasiat dan / atau toksisitas yang diamati dengan pemberian obat pada
anak-anak, contohnya adalah produksi kafein pada neonatus yang menerima theophylline.

2.3.1 Reaksi fase I

2.3.1.1. Sistem CYP

Isoenzyme CYP superfamili terdiri lebih dari 50 protein yang terletak di membran lipofilik dari
retikulum endoplasma halus pada hati dan jaringan lainnya pada vesikula yang disebut
mikrosom. Kandungan sitokrom P450 total di hati janin adalah antara 30 dan 60%dari nilai
orang dewasa dan mendekati nilai dewasa pada usia 10 tahun. famili CYP 1-4 terutama terlibat
dalam metabolisme xenobiotik, sementara famili CYP lainnya terutama terlibat dalam
metabolisme substrat endogen.
CYP1A: CYP1A2 menyumbang sekitar 13% dari jumlah ekspresi enzim sitokrom P450 pada
hati manusia dewasa yang sehat. Subfamili CYP1A terdiri dari dua isoform, CYP1A1 dan 1A2.
Yang terakhir hampir tidak terdeteksi pada mikrosom neonatal awal, yang mudah terdeteksi
pada bayi berusia satu sampai tiga bulan, hadir pada sekitar 30% tingkat orang dewasa pada
bayi <1 tahun, 81% pada dua tahun dan sebanding dengan nilai dewasa pada anak-anak tiga
tahun atau lebih . CYP1A2 terlibat dalam semua demethylations (N1, N3, N7) dalam
metabolisme kafein. Total demethylation dan N3- dan N7- demethylation meningkat secara
eksponensial dengan usia pasca kelahiran, sedangkan pematangan demitilasi N1 tertunda dan
tidak terjadi sampai usia 19 bulan. N3-demethylation lebih penting pada bayi muda dari pada
nilai orang dewasa.
Teofilin secara klasik dicirikan sebagai substrat CYP1A2 dengan metabolisme minor oleh
CYP2E1 dan CYP3A4. Pembersihan teofilin adalah sekitar 50% tingkat dewasa pada neonatus.
Meningkat menjadi 50% lebih besar dari nilai orang dewasa pada usia lima tahun dan menurun
sampai nilai dewasa 15 tahun. Oleh karena itu, untuk mencapai konsentrasi plasma target yang
setara, kami memperkirakan bahwa dosis (dalam miligram / kilogram) untuk obat yang
dimetabolisme oleh CYP1A2 harus dikurangi sekitar 50% pada neonatus. Anak-anak berusia
2-10 tahun mungkin memerlukan dosis sekitar 50% lebih tinggi daripada orang dewasa, dan
remaja mungkin memerlukan dosis yang serupa dengan resep yang diberikan untuk orang
dewasa.
CYP2C: Isozim subkelompok CYP2C terlibat dalam metabolisme sejumlah agen
terapeutik, seperti antikonvulsan, obat antiinflamasi non steroid serta omeprazol, warfarin,
tolbutamida, diazepam, propranolol dan agen endogen seperti asam arakidonat. CYP2C9, 2C19
dan 2C8 telah dipelajari secara ekstensif dan merupakan isoenzim yang paling relevan. Isozim
CYP2C hampir tidak terdeteksi pada bayi baru lahir; mereka mewakili sepertiga dari nilai orang
dewasa pada satu bulan dan tetap tidak berubah sampai satu tahun.
Ekspresi perkembangan dua isoenzim subfamili CYP2C telah diteliti. CYP2C9 mikrosom
hati dan -2C19 diukur (usia mulai dari delapan minggu sampai 18 tahun). Kandungan spesifik
CYP2C9 dan aktivitas katalitik konsisten dengan ekspresi 1-2% dari nilai kematangan selama
trimester pertama, dengan kenaikan progresif selama trimester kedua dan ketiga ke tingkat>
30% dari nilai dewasa. Dari lahir sampai lima bulan, CYP2C9 mencapai 50% aktivitas tingkat
lanjut. Nilai protein dan aktivitas protein CYP2C9 kurang bervariasi antara lima bulan dan 18
tahun. Fenitoin, yang terutama dimetabolisme oleh isoenzim ini, menampilkan kinetika
Michaelis-Menten yang bergantung pada usia. Jadi, pada bayi prematur, waktu paruh fenitoin
yang singkat berkepanjangan (75 h) relatif terhadap bayi yang sedang berusia <1 minggu
setelah kelahiran (20 h) atau bayi yang berusia> 2 minggu (8 jam) [50]. Tingkat eliminasi
maksimal (Vmax) fenitoin lebih tinggi untuk anak-anak daripada orang dewasa.
Secara umum, obat-obatan yang sebagian besar dimetabolisme oleh CYP2C9 mungkin
perlu 50-100% lebih tinggi daripada yang diberikan pada orang dewasa untuk mencapai
konsentrasi terapeutik setara pada anak-anak. Aktivitas protein dan katalitik CYP2C19 sekitar
12-15% dari nilai dewasa diamati sejak usia kehamilan delapan minggu dan ekspresi protein
meningkat secara linear selama lima bulan pertama setelah melahirkan. Saat lahir, aktivitas
CYP2C19 sekitar 30% dari aktivitas orang dewasa dan mencapai nilai orang dewasa dari 10
tahun. Penghambat pompa proton omeprazol, lansoprazol, dan pantoprazol semuanya
dimetabolisme oleh isoenzim ini. Pembersihan inhibitor pompa proton berkurang pada
neonatus namun pada anak-anak yang berusia lebih dari satu tahun sama dengan pada orang
dewasa. Singkatnya, obat-obatan yang sebagian besar dimetabolisme oleh CYP2C19 tidak
memerlukan dosis yang dikoreksi dengan berat pada anak-anak yang berusia lebih dari satu
tahun untuk mencapai konsentrasi terapeutik yang setara. CYP2D: CYP2D6 berkontribusi
terhadap metabolisme berbagai golongan obat, seperti antidepresan trisiklik dan nontricyclic,
beta-blocker, obat antiaritmia, kodein, kaptopril dan ondansetron. Peningkatan yang jelas pada
ekspresi protein CYP2D6 ditemukan pada minggu pasca kelahiran pertama. Pada bayi dan
anak-anak sampai usia lima tahun, tingkat tersebut telah mencapai sekitar dua pertiga dari rata-
rata tingkat orang dewasa. Farmakokinetik serupa antara anak-anak dan orang dewasa untuk
fluoxetine, paroxetine dan risperidone. Dosis obat yang dikoreksi dengan berat yang sebagian
besar dimetabolisme oleh CYP2D6 pada neonatus harus dikurangi. Namun, pada bayi, anak-
anak, dan remaja, dosis yang dikoreksi dengan berat kira-kira sama dengan yang diberikan pada
orang dewasa untuk mencapai konsentrasi terapeutik yang setara.
CYP2E: The isozim CYP2E1 terlibat dalam metabolisme molekul kecil, termasuk etanol
atau parasetamol. Terdapat kontroversi apakah itu ada pada hati janin atau tidak, tapi terus
meningkat setelah lahir, mewakili 40% nilai orang dewasa melalui tahun pertama kehidupan
dan mencapai nilai dewasa pada 1-10 tahun. CYP3A: merupakan sitokrom paling banyak di
hati manusia dan saluran pencernaan, yang menyumbang sekitar 30-40% dari keseluruhan
sitokrom hati. Mungkin penting untuk metabolisme hormon steroid pada ibu hamil, plasenta
atau janin dan untuk memetabolisme lebih dari 50% obat, termasuk ciclosporin, tracrolimus
cisapride, midazolam, fentanyl, lidocaine, nifedipine, indinavir, verapamil.
Tingkat CYP3A berkembang pada tahap awal. CYP3A4 adalah CYP utama yang
diekspresikan pada hati orang dewasa, sedangkan CYP3A7 adalah CYP utama yang terdapat
dalam hati janin. CYP3A5 lebih sering diekspresikan pada anak-anak dan remaja dan turun
menjadi 20-30% pada orang dewasa. Meskipun CYP3A4, -3A5 dan -3A7 terkait secara
struktural, keduanya berbeda dalam kapasitas kataboliknya. CYP3A7 sangat aktif di hati janin
namun secara progresif menurun dan mencapai tingkat yang sangat rendah di hati orang
dewasa. Aktivitas CYP3A4 sangat lemah atau tidak ada pada janin dan mulai meningkat setelah
lahir mencapai 30-40% aktivitas orang dewasa setelah satu bulan Biotransformasi cisapride
dimediasi oleh CYP3A4, dengan kontribusi kecil CYP3A7. Ini menjelaskan clearance yang
lebih rendah dan toksisitas jantung yang lebih tinggi pada neonatus daripada pada anak-anak
atau orang dewasa. Demikian pula dengan midazolam intravena, substrat CYP3A4, sangat
rendah pada neonatus daripada pada bayi berusia> 3 bulan. Selanjutnya, bioavailabilitasnya
setelah pemberian oral telah dilaporkan meningkat pada bayi prematur dibandingkan dengan
orang dewasa akibat aktivitas CYP3A rendah di usus.
Tabel 2 menunjukkan separuh sisa obat yang dimetabolisme oleh isoenzim CYP450 antara
neonatus,bayi, anak-anak dan orang dewasa.
Tabel 2. Waktu paruh yang berbeda (jam) antara neonatus, bayi, anak-anak dan orang
dewasa
2.3.1.2 Monoamine oxidases (MAOs)
Monoamine oxidase (MAOs) adalah enzim oksidatif yang terletak di mitokondria dan terlibat
dalam metabolisme senyawa endogen dan eksogen. Mereka berada di berbagai jaringan
termasuk hati, ginjal, paru-paru, usus, trombosit dan otak. Ini juga telah dijelaskan bahwa
aktivitas MAO A di korteks frontal otak manusia sangat tinggi saat lahir, menurun dengan cepat
selama dua tahun pertama kehidupan dan tetap konstan setelahnya . Sebaliknya, aktivitas MAO
B rendah saat lahir, tetap tidak berubah selama masa kanak-kanak dan meningkat selama usia
lanjut.

2.3.2 Reaksi fase II

Metilasi: Pengalihan gugus metil adalah salah satu reaksi yang paling luas di alam. Transfer ini
dilakukan oleh S-, N-, O atau catechol-O-methyltransferases.N-methyltransferase: N7-metilasi
teofilin pada bayi baru lahir untuk menghasilkan kafein berkembang dengan baik, sedangkan
oksidatif demethylation kurang dan berkembang selama bulan-bulan berikutnya.
Asetilasi: Banyak obat-obatan seperti hydralazine, asam para aminosalicylic, isoniazid,
procainamide dan juga agen toksik dikonjugasikan dengan kelompok asetil oleh N-
acetyltransferase (NAT) [4]. NAT adalah enzim sitosolik yang banyak didistribusikan pada
jaringan mamalia. Aktivitasnya pada sitosol hati manusia dewasa, yang diukur dengan asam
para-aminobenzoat, kira-kira tiga kali lipat lebih tinggi daripada yang ada pada sitosol hati
janin. Aktivitas NAT2 ditentukan secara genetis dan ada dua fenotipe: fenotipe cepat-asetilator
dan lambat-asetilator. Saat lahir, aktivitas NAT2 tidak bergantung pada genotip, dan fenotipe
slowacetylator mendominasi. Dalam empat tahun pertama kehidupan, fenotipe cepat asetilator
pada individu tipe liar heterozigot dan homozigot berkembang.
Glucuronidation: Serotonin (5-HT) adalah satu-satunya substrat yang harus di glukuronidisasi
sampai batas yang sama oleh mikrosom hati janin dan orang dewasa. Pada hati janin, aktivitas
terhadap bilirubin, androsteron, testosteron dan morfin berada pada nilai <14% dari orang
dewasa. Bilirubin glucuronidation, yang dilakukan oleh uridine 5 diphosphate
glucuronosyltransferase (UGT) pada hati janin adalah <1% aktivitas hati orang dewasa.
Menurut obat atau senyawa endogen, glucuronidation mungkin tidak mendekati nilai dewasa
sampai tiga bulan sampai tiga tahun atau bahkan lebih lambat lagi. Seperti pada kasus CYPs,
sistem glucuronosyltransferases mengandung sejumlah besar isozim.
Tabel 3 menunjukkan aktivitas isoenzim fase I dan II pada populasi anak-anak dibandingkan
dengan orang dewasa dan beberapa contoh

Tabel 3. Aktivitas isoenzim pada populasi anak dibandingkan dengan orang dewasa dan
contohnya.
2.3.3 Metabolisme pertama
Perbedaan perkembangan dalam aktivitas enzim metabolisme obat usus dan hati yang secara
nyata dapat mengubah bioavailabilitas obat tidak sepenuhnya dikarakteristikkan. Aktivitas
sitokrom pada usus P-450 1A1 (CYP1A1) nampaknya meningkat seiring bertambahnya usia.
Pada bayi prematur, peningkatan bioavailabilitas midazolam akibat aktivitas sitokrom P450 3A
yang rendah telah dilaporkan di usus. Metabolisme pertama AZT menurun dalam 14 hari
pertama kehidupan. Ketersediaan hayati AZT oral bervariasi dari 89% pada bayi yang berusia
kurang dari 15 hari sampai rata-rata 61% pada bayi yang lebih tua.

2.4 Eksresi
Ekskresi obat oleh ginjal bergantung pada tiga proses, filtrasi glomerulus (GFR), sekresi
tubular dan reabsorpsi. Mereka bergantung pada aliran darah ginjal dan ginjal, yang meningkat
seiring bertambahnya usia akibat peningkatan curah jantung dan penurunan resistensi vaskular
perifer. Pada kelahiran, aliran darah ginjal hanya 5 sampai 6% curah jantung, 15 sampai 25%
pada usia satu tahun dan mencapai nilai dewasa setelah usia dua tahun.
Meskipun selama periode neonatal, eliminasi obat banyak diekskresikan dalam urin dalam
bentuk yang tidak berubah dibatasi oleh ketidakmatangan filtrasi glomerulus dan sekresi
tubulus ginjal, tingkat eliminasi plasma yang serupa atau lebih besar dari pada orang dewasa
telah diamati pada akhir masa bayi dan / atau di masa kanak-kanak untuk banyak obat termasuk
sebagai digoksin, fenitoin, karbamazepin, levetiracetam, diazoksida, klindamisin, simetidin,
kloreninamin dan cetirizin. Oleh karena itu, dosis lebih besar dari obat ini (mg / kg) diperlukan
pada anak-anak untuk mencapai konsentrasi plasma yang sama seperti pada orang dewasa.
Penjelasan untuk rasio dosis-konsentrasi plasma yang lebih rendah pada bayi dan anak-
anak bervariasi dan dapat disebabkan oleh sejumlah fenomena yang terkait dengan fungsi ginjal
 (seperti peningkatan kapasitas sekresi tubular) atau tidak terkait langsung dengan fungsi ginjal
( seperti pengikatan protein plasma rendah, pengikatan jaringan yang lebih luas, peningkatan
aktivitas metabolik hati, dll.). Akhirnya, nilai pH urin bayi pada umumnya lebih rendah dari
nilai dewasa. PH urin dapat mempengaruhi reabsorpsi asam organik dan basa lemah, dan
perbedaan dalam eliminasi obat ginjal dapat mencerminkan ketidaksesuaian nilai pH kemih.

2.4.1 Filtrasi glomerulus

Inulin atau kreatinin sering digunakan sebagai penanda GFR, yang pertama memiliki
konsentrasi lebih rendah saat lahir, meningkat secara signifikan selama dua minggu pertama
kehidupan (Tabel 4) dan mencapai tingkat dewasa hingga enam bulan. Namun, setiap penanda
memiliki keterbatasan sendiri, misalnya, selama hari-hari pertama kehidupan, beberapa
kreatinin dalam plasma mungkin berasal dari ibu dan pembersihan kreatinin mungkin tidak
sesuai dengan GFR secara akurat.
Tabel 4. Usia yang dihubungkan dengan kreatinin

Saat lahir, sebuah proporsionalitas langsung ada antara usia kehamilan dan GFR pada bayi.
Selanjutnya, peningkatan GFR berkorelasi dengan usia pasca kelahiran daripada usia
pascakelahiran; Akibatnya, bayi prematur pada rata-rata menunjukkan nilai GFR jauh lebih
rendah daripada bayi yang lahir normal. Neonatus prematur (33-34 minggu postmenstruasi age
(PMA)) memiliki peningkatan yang lebih lambat (13,9 mL / min per 1,73 m2 per minggu PMA)
pada GFR selama minggu pertama kehidupan mereka dibandingkan dengan neonatus normal
(39-41 minggu, 94,1 mL / min per 1,73 m2 per minggu PMA). Setelah minggu pertama
kehidupan, peningkatan pada GFR berlanjut pada tingkat yang sama pada bayi prematur dan
penuh, namun bahkan pada usia lima minggu, nilai absolut GFR tetap lebih rendah pada bayi
prematur. Untuk obat-obatan yang ginjalnya diatur oleh GFR, peningkatan cepat dalam efisiensi
 filtrasi glomerulus menyebabkan peningkatan cepat dalam pembersihan obat ginjal dan
berkurangnya risiko akumulasi obat yang signifikan, seperti aminoglikosida

2.4.2 Sekresi tubulus

Kapasitas sekresi tubulus ginjal meningkat selama bulan-bulan pertama kehidupan mencapai
tingkat dewasa sekitar tujuh bulan. Oleh karena itu, sekresi tubulus aktif membutuhkan waktu
agak lama untuk mencapai nilai dewasa daripada filtrasi glomerulus. Sekresi tubulus mungkin
lebih besar pada anak-anak dan remaja dibandingkan orang dewasa. Secara fungsional, ginjal
menunjukkan kapasitas yang berkurang dalam mengeluarkan asam organik lemah seperti
penisilin, sulfonamida atau sefalosporin. Bila mekanisme tubulus ginjal penting dalam
eliminasi obat, laju penyebaran filtrasi glomerulus dan fungsi tubulus yang tidak proporsional
mungkin memiliki efek yang bervariasi dan kompleks pada pembersihan obat di ginjal tersebut.
Sebagai contoh, nilai clearance ginjal bayi untuk obat tertentu dapat melebihi nilai dewasa,
karena GFR rendah dapat diimbangi dengan pengurangan kapasitas reabsorpsi tubulus yang
lebih besar. Hal ini telah diamati pada anak-anak berusia 3-12 tahun yang menerima imipenem-
cilastatin. Dalam kasus digoksin, sekresi tubulus ginjal juga memainkan peran yang lebih
penting dalam ekskresi obat pada anak-anak dan remaja daripada pada orang dewasa. Dengan
demikian, penghambatan sekresi tubulus ginjal oleh senyawa seperti amiodaron dapat
menyebabkan peningkatan konsentrasi digoksin serum pada anak-anak.

2.4.3. Reabsorpsi tubulus

Reabsorpsi tubular umumnya merupakan fenomena pasif yang sangat penting tanpa
metabolisme obat liposoluble Konsentrasi protein pengikat retinol dan mikroalbumin dalam
urin telah diukur sebagai penanda perkembangan kematangan tubulus dan glomerulus ginjal
Hasilnya menunjukkan bahwa permeabilitas glomerulus dan reabsorpsi tubulus adalah proses
bertahap dan kontinu sejak lahir hingga remaja, namun tahap kunci pematangannya mungkin
terjadi masing antara satu dan tiga tahun

3. Kesimpulan
Proses farmakokinetik: penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi pada populasi anak-
anak berbeda beda, pada tingkat yang lebih besar atau lebih kecil, dibandingkan dengan orang
dewasa. Penyimpangan bahkan tergantung pada usia anak, membuat klasifikasi sebagai berikut
: neonatus, bayi, anak dan remaja. Secara umum penyerapan, kadar protein plasma,
metabolisme dan tingkat ekskresi anak berkurang sedangkan volume distribusi meningkat.
Namun, ini tidak selalu pasti, karena proses ini juga bergantung pada karakteristik obat.
Selanjutnya, sering diasumsikan bahwa konsentrasi obat dan / atau metabolit plasma yang sama
pada populasi anak-anak dan orang dewasa bertanggung jawab atas efek farmakologis yang
sama. Pernyataan ini jauh dari benar karena adanya metabolit aktif, karakteristik reseptor
beragam (kuantitas dan afinitas) dan konsentrasi bervariasi dicapai di lokasi aksi, serta permeasi
membran dan pengikatan protein plasma yang berbeda. Semua faktor ini mungkin menjelaskan
perbedaan farmakodinamik antara anak-anak dan orang dewasa, dan harus dipertimbangkan
saat menentukan dosis (mg / kg) untuk anak-anak, sebagai fungsi usia, dan dosis karakteristik
obat mungkin lebih besar, lebih rendah atau serupa dengan dosis pada orang dewasa. Anak-
anak tidak dapat dianggap sebagai orang dewasa miniatur dan ekstrapolasi dari data orang
dewasa tidak boleh dilakukan, terutama dalam perawatan jangka panjang.

REFERENSI

1. Morselli, P.L.; Franco-Morselli, R.; Bossi, L. Clinical pharmacokinetics in newborns and

infants.Age-related differences and therapeutic implications. Clin. Pharmacokinet. 1980,
5, 485-527.
2. Bartelink, I.H.; Rademaker, C.M.; Schobben, A.F.; van den Anker, J.N. Guidelines on
paediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic
considerations. Clin.Pharmacokinet. 2006, 45, 1077-1097.
3. Stewart, C.F.; Hampton, E.M. Effect of maturation on drug disposition in pediatric patients.
Clin.Pharm. 1987, 6, 548-564.
4. Strolin Benedetti, M.; Whomsley, R.; Baltes, E.L. Differences in absorption, distribution,
metabolism and excretion of xenobiotics between the paediatric and adult populations.
Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2005, 1, 447-471.
5. Brown, R.D.; Campoli-Richards, D.M. Antimicrobial therapy in neonates, infants and
children. Clin. Pharmacokinet. 1989, 17 (Suppl. 1), 105-115.
6. Strolin Benedetti, M.; Baltes, E.L. Drug metabolism and disposition in children. Fundam.
Clin. Pharmacol. 2003, 17, 281-299.
7. Koren, G. Therapeutic drug monitoring principles in the neonate. National Academy of
Clinical Biochemistry. Clin. Chem. 1997, 43, 222-227.
8. Butler, D.R.; Kuhn, R.J.; Chandler, M.H. Pharmacokinetics of anti-infective agents in
paediatric patients. Clin. Pharmacokinet. 1994, 26, 374-395.
9. Morselli, P.L.; Franco-Morselli, R.; Bossi, L. Clinical pharmacokinetics in newborns and
infants. Age-related differences and therapeutic implications. Clin. Pharmacokinet. 1980,
5, 485-527.
10. Bartelink, I.H.; Rademaker, C.M.; Schobben, A.F.; van den Anker, J.N. Guidelines on
paediatric dosing on the basis of developmental physiology and pharmacokinetic
considerations. Clin.Pharmacokinet. 2006, 45, 1077-1097.
11. Stewart, C.F.; Hampton, E.M. Effect of maturation on drug disposition in pediatric
patients. Clin. Pharm. 1987, 6, 548-564.
12. Strolin Benedetti, M.; Whomsley, R.; Baltes, E.L. Differences in absorption, distribution,
metabolism and excretion of xenobiotics between the paediatric and adult populations.
Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2005, 1, 447-471.
13. Brown, R.D.; Campoli-Richards, D.M. Antimicrobial therapy in neonates, infants and
children. Clin. Pharmacokinet. 1989, 17 (Suppl. 1), 105-115.
14. Strolin Benedetti, M.; Baltes, E.L. Drug metabolism and disposition in children. Fundam.
Clin.Pharmacol. 2003, 17, 281-299.
15. Koren, G. Therapeutic drug monitoring principles in the neonate. National Academy of
Clinical Biochemistry. Clin. Chem. 1997, 43, 222-227.
16. Butler, D.R.; Kuhn, R.J.; Chandler, M.H. Pharmacokinetics of anti-infective agents in
paediatric patients. Clin. Pharmacokinet. 1994, 26, 374-395. aspects of therapy with
ampicillin and kanamycin in newborn infants. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1978, 13, 449-
457.