FARMAKOKINETIK PEDIATRI : PERTIMBANGAN UTAMA

Sejumlah faktor anatomi dan fisiologis menentukan profil farmakokinetik obat.

Perbedaan fisiologi pada populasi anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa
dapat mempengaruhi konsentrasi obat dalam plasma atau jaringan. Ahli di bidang
kesehatan perlu menyadari perubahan anatomi dan fisiologis yang mempengaruhi
profil farmakokinetik obat untuk memahami konsekuensi dari penyesuaian dosis
pada bayi dan anak-anak. Uji klinis farmakokinetik pada anak-anak cenderung
rumit karena keterbatasan volume sampel darah dan persepsi nyeri pada anak-
anak yang dihasilkan dari pengambilan sampel darah. Ada teknik pengambilan
sampel alternatif yang dapat meminimalkan sifat invasif dari uji coba tersebut.
Model berbasis populasi juga dapat membatasi pengambilan sampel yang
diperlukan dari setiap individu dengan meningkatkan ukuran sampel secara
keseluruhan untuk menghasilkan data farmakokinetik yang kuat. Ulasan ini
merinci pertimbangan utama terkait desain dan pengembangan uji klinis
farmakokinetik pediatrik.

PENDAHULUAN
Meskipun pasien anak-anak sekarang dianggap sebagai populasi khusus untuk
terapi obat obatan, banyak perubahan fisiologis yang terjadi selama masa kanak-
kanak yang mungkin berdampak pada farmakokinetik dan dinamika suatu
senyawa. Untuk itu masa kanak-kanak dapat dibagi ke dalam berbagai kelas usia
dimana setiap kelompok harus dianggap sebagai populasi khusus. Setiap
klasifikasi populasi pediatrik ke dalam kategori usia sampai batas tertentu bersifat
arbitrer. Untuk tujuan tinjauan ini, Klasifikasi dari Konferensi Internasional
tentang Harmonisasi (ICH) E11 membagi populasi anak menjadi :
• Bayi baru lahir prematur
• Bayi baru lahir (0–28 hari)
• Bayi (>28 hari–12 bulan)
• Balita (>12 bulan–23 bulan)
• Anak prasekolah (2–5 tahun)
• Anak usia sekolah (6–11 tahun)
• Remaja (12–18 tahun)
Meskipun banyak perbedaan anatomi dan fisiologis antara populasi pediatrik dan
dewasa akan dijelaskan pada jurnal ini, topik ini telah menjadi subjek dari
beberapa ulasan yang sangat baik dan pembaca diarahkan ke makalah ini untuk
paparan dan diskusi secara lengkap. Faktor-faktor yang mempengaruhi
konsentrasi obat jaringan dari waktu ke waktu termasuk penyerapan, distribusi,
metabolisme dan ekskresi (ADME). Proses ADME ini berbeda pada populasi
anak dibandingkan dengan orang dewasa dan memiliki dampak nyata pada profil
farmakokinetik obat. Sebuah pemahaman tentang perbedaan ADME ini dan
kemungkinan hasil penting untuk memastikan terapi yang efektif pada populasi
anak. Studi farmakokinetik mengukur konsentrasi obat yang ditemukan dalam
cairan tubuh, biasanya darah atau plasma. Studi ini sangat berguna di mana ada
hubungan yang jelas antara profil farmakokinetik dan farmakodinamik obat.
Tujuan dari studi farmakokinetik biasanya untuk mencocokkan paparan pada
pasien anak-anak dengan yang ditemukan pada orang dewasa. Pada populasi
pediatrik, terutama pada usia yang sangat muda, analisis farmakokinetik biasanya
lebih sederhana daripada studi farmakodinamik. Misalnya, pengukuran gejala
subjektif seperti nyeri memerlukan instrumen penilaian yang berbeda untuk
pasien untuk usia yang berbeda. Ada banyak contoh obat di mana profil
farmakokinetik berbeda antara anak-anak dan orang dewasa, menyoroti
pentingnya memahami fisiologi pediatrik dan efek potensial pada konsentrasi
obat. Insiden kesadaran intra-operatif di bawah anestesi dilaporkan jauh lebih
tinggi pada pasien anak dibandingkan dengan orang dewasa. Hal ini mungkin
merupakan akibat dari pemahaman yang buruk tentang karakteristik
farmakokinetik dan farmakodinamik obat yang umum digunakan dalam populasi
pediatri. Ulasan ini terbatas pada diskusi tentang perbedaan utama dalam fisiologi
dan anatomi anak-anak dibandingkan dengan orang dewasa dan bagaimana faktor-
faktor ini mempengaruhi profil farmakokinetik obat. Elemen kedua
mempertimbangkan cara untuk memperoleh data farmakokinetik dari populasi
pediatrik dan cara terbaik untuk mengelola dan menggunakannya saat ini.
PROSES FISIOLOGI YANG MELIBATKAN FARMAKOKINETIK
ABSORPSI
Kurangnya data farmakokinetik berkualitas tinggi dari studi klinis yang dilakukan
pada populasi pediatrik membatasi pengetahuan mengenai mekanisme absorpsi
oba dalam populasi ini. Pembebasan obat dari formulasi dapat berbeda pada anak-
anak karena waktu transit usus dan komposisi cairan usus (termasuk pH) dapat
secara signifikan mempengaruhi disolusi obat. Waktu transit usus telah dilaporkan
lebih pendek pada anak-anak yang dapat mengurangi jumlah obat yang diserap,
terutama untuk obat yang sukar larut atau produk sustained release (misalnya
teofilin). Secara umum pH lambung netral saat lahir meskipun ada perdebatan
tentang waktu yang dibutuhkan untuk penurunan pH setelah kelahiran dengan
laporan 24-48 jam mencapai pH 3 dengan kenaikan lebih lanjut ke netral setelah
72 jam, atau 10 hari pada pH netral diikuti dengan penurunan nilai keasaman
dibandingkan orang dewasa, hal ini terjadi pada usia 2 tahun. Dampak dari
perbedaan pH lambung ini dapat menjadi signifikan, dengan konsentrasi puncak
penisilin yang lebih besar, keasaman obat menjadi labil, yang ditemukan pada
bayi baru lahir dimana pH lambung lebih tinggi dibandingkan dengan bayi dan
anak-anak. Obat yang bersifat basa lemah, seperti itrakonazol (pKa = 3,7) juga
dipengaruhi oleh pH lambung, dengan konsentrasi serum yang lebih tinggi
diperoleh pada tingkat pH lambung yang lebih rendah. Oleh karena itu mungkin
ada nilai yang lebih rendah dari yang diharapkan pada pemberian obat untuk bayi
baru lahir. Sekresi empedu dalam 2-3 minggu pertama kehidupan diketahui buruk
dengan konsentrasi luminal lebih rendah dibandingkan usus orang dewasa
(masing-masing 2-4mM vs 3-5mM).
Kelarutan obat meningkat seiring dengan petambahan konsentrasi garam empedu,
dan karena perbendaan ini berdampak pada absoropsi pasien yang usianya lebih
muda. Hal ini menjadi risiko khusus untuk obat yang sukar larut (misalnya
hidrokortison). Permeabilitas usus dilaporkan tinggi saat lahir dengan penurunan
progresif selama minggu pertama kehidupan. Mungkin berkaitan dengan
pengurangan luas permukaan: rasio volume di dalam usus karena vili yang lebih
luas dan memberikan luas permukaan keseluruhan yang lebih kecil. Fenomena ini
didokumentasikan dengan baik pada tikus. Permeabilitas usus pada bayi prematur
biasanya dinilai menggunakan tes penyerapan gula. Ekskresi diferensial laktulosa
dan manitol diukur dalam urin setelah pemberian enteral larutan uji. Dalam usus
yang sehat, manitol mudah diserap melalui jalur transseluler tetapi disakarida
yang lebih besar (misalnya laktulosa) hanya diserap melalui jalur paraseluler.
Oleh karena itu rasio laktulosa : manitol dalam urin adalah ukuran integritas usus.
Permeabilitas usus, dinilai dengan menggunakan penyerapan gula, dilaporkan
lebih tinggi pada bayi prematur dibandingkan pada bayi baru lahir yang sehat.
Penurunan pada minggu pertama kehidupan setelah kelahiran juga turut
dilaporkan. Kalach dkk. melaporkan penurunan rasio laktulosa : manitol dari usia
0,5 bulan-14 tahun, hal ini terjadi karena peningkatan permeabilitas manitol
khususnya pada jalur transelular menjadi lebih permeabel seiring bertambahnya
usia. Proses transpor aktif biasanya bertanggung jawab untuk penyerapan nutrisi
dan ion di usus. Transporter aktif ini biasanya diekspresikan sesuai dengan
kebutuhan anak yang sedang tumbuh. Penyerapan timbal, senyawa yang diserap
oleh transporter ini, lebih besar pada bayi (40–50%) dibandingkan dengan anak
sekolah (10–15%). Beberapa studi bioavailabilitas yang telah meneliti penyerapan
obat (misalnya fenobarbital, sulfonamid dan digoxin) dan makromolekul nutrisi
(misalnya arabinosa dan xilosa) menunjukkan bahwa proses transpor pasif dan
aktif sepenuhnya matang pada bayi sekitar usia 4 bulan. Penyerapan enteral obat
telah dipelajari pada anak-anak. D(+)xylose, yang diserap melalui mekanisme
aktif di usus halus bagian atas, tidak menunjukkan perbedaan jumlah yang diserap
seiring bertambahnya usia. Namun, konstanta laju, Ka, untuk penyerapan enteral
D(+) xilosa adalah non-linear dengan usia di mana Ka lebih sedikit untuk bayi
baru lahir dan anak dibandingkan dengan anak-anak prasekolah. Waktu
pengosongan lambung yang lama dan penurunan motilitas usus mungkin berperan
atas kesamaan yang diamati pada massa total yang diserap meskipun tingkat
penyerapan D(+)xylose lebih lambat pada pasien yang lebih muda. Penelitian
lebih lanjut dilakukan untuk mengukur efek motilitas usus terhadap penyerapan
D(+)xylose menggunakan metoklopramid untuk mengurangi waktu pengosongan
lambung. Hasil penelitian menunjukkan adanya peningkatan Ka pada bayi baru
lahir dan anak namun rasio Ka : usia tetap konstan. Hasil ini menunjukkan bahwa
penurunan Ka yang diamati tidak semata-mata karena waktu transit yang lebih
lama atau motilitas yang berkurang tetapi faktor-faktor lain yang juga terlibat.
Kesimpulannya, secara umum, kecepatan sebagian besar obat diserap lebih lambat
pada bayi baru lahir dan anak meskipun penyebab penyerapan yang lebih lambat
ini tidak diketahui.
Efflux transporter P-glikoprotein (P-gp) bertanggung jawab atas efflux obat
seluler, mengangkut zat dari intraseluler ke kompartemen ekstraseluler di dalam
membran saluran pencernaan. P-gp dapat secara nyata mempengaruhi
bioavailabilitas obat-obatan tertentu, terutama yang memiliki kelarutan rendah.
Ontogeni ekspresi P-gp di saluran pencernaan pada populasi anak tidak jelas.
Johnson & Thomson melaporkan bahwa ekspresi P-gp tampaknya meningkat
pesat selama 3-6 bulan pertama kehidupan, mencapai tingkat dewasa sekitar 2
tahun kehidupan, sedangkan Fakhoury et al. melaporkan bahwa ekspresi P-gp di
usus tidak dipengaruhi oleh usia dengan ekspresi matang pada neonatus dan bayi.
Metabolisme di lumen dan dinding usus dapat menurunkan absorpsi berbagai
macam obat termasuk siklosporin, nifedipin, midazolam, dan verapamil. Keluarga
enzim utama yang terlibat dalam metabolisme obat di dinding usus adalah
sitokrom P450 (CYPs). Didominasi oleh subfamili CYP3A, terhitung sekitar 70%
dari sitokrom di usus kecil orang dewasa dan terlibat dalam metabolisme lebih
dari 70% dari obat yang diberikan saat ini. Substrat CYP3A (khususnya CYP3A4
dan CYP3A5) terdapat dalam jumlah besar di usus kecil pada orang dewasa,
namun data mengenai ekspresinya pada populasi pediatrik terbatas. Fakhoury dkk.
menunjukkan bahwa CYP3A diekspresikan dalam biopsi duodenum dari anak-
anak kaukasia berusia 6 bulan dan lebih tua dan setengahnya dari usia 1-6 bulan.
Namun, tingkat CYP3A menurun dengan usia 1-17 tahun. Sebaliknya, sebuah
studi oleh Johnson et al. melaporkan bahwa peningkatan ekspresi CYP3A sessuai
dengan usia yang dicerminkan oleh perubahan yang sesuai dalam aktivitas enzim
CYP3A4.

DISTRIBUSI
Distribusi obat mempengaruhi efikasi dan durasi kerja. Ginsberg dkk.
membandingkan parameter farmakokinetik dari 45 obat pada anak-anak dan orang
dewasa dan menyimpulkan bahwa ada kecenderungan volume yang lebih besar
dari distribusi senyawa ini pada anak-anak dari semua kelompok umur. Distribusi
obat tergantung pada komposisi tubuh. Obat lipofilik memiliki volume distribusi
yang relatif lebih besar pada bayi dibandingkan dengan anak yang lebih besar
karena tingkat lemak komparatif mereka yang lebih tinggi (22,4% pada 12 bulan
vs 13% pada 15 tahun). Misalnya, diazepam, obat lipofilik memiliki rasio volume
distribusi orang dewasa dengan bayi baru lahir sebesar 0,7. Obat hidrofilik juga
memiliki volume distribusi yang lebih besar pada anak-anak prasekolah karena air
ekstraseluler menurun selama perkembangan, dari 70% total berat badan pada
bayi baru lahir menjadi 61,2% pada bayi berusia 1 tahun. Sebagai konsekuensi
dari volume yang lebih tinggi dari distribusi obat yang larut dalam air pada bayi,
misalnya gentamisin, dosis yang lebih tinggi per kilogram berat badan harus
diberikan kepada bayi dibandingkan dengan orang dewasa untuk mencapai
konsentrasi plasma dan jaringan yang sebanding. Ikatan protein juga
mempengaruhi volume distribusi obat. Variabel fisiologis yang mempengaruhi
pengikatan protein dalam populasi pediatrik disajikan pada Tabel 1. Pada bayi
baru lahir, konsentrasi total protein plasma adalah 86% dari nilai dewasa. Contoh
obat di mana ikatan protein yang lebih rendah telah didokumentasikan pada bayi
baru lahir termasuk fenitoin, salisilat, ampisilin, nafsilin, sulfisoksazol dan
sulfametoksifrazin. Akibatnya, fraksi bebas yang lebih besar dari obat ini beredar
dan dengan demikian mampu menembus berbagai kompartemen jaringan,
menghasilkan volume distribusi yang lebih tinggi. Secara umum, dapat
diasumsikan bahwa pengaruh pengikatan protein pada konsentrasi obat plasma
bebas terbatas pada obat yang memiliki tingkat pengikatan protein yang tinggi
(>95%). Ketika kadar protein mencapai nilai dewasa pada masa bayi, efek ini
kemungkinan paling menonjol pada bayi baru lahir dan anak anak.

METABOLISME
Baru-baru ini kandungan protein mikrosomal dalam hati telah dilaporkan
meningkat seiring bertambahnya usia dari perkiraan 26 mg g -1 pada bayi baru lahir
meningkat menjadi maksimum 40 mg g-1 pada orang dewasa berusia 30 tahun.
Umumnya obat yang sangat tinggi dimetabolismenya, akan diberikan pada dosis
mg kg-1 yang lebih rendah pada bayi baru lahir dibandingkan dengan anak-anak
prasekolah karena perbedaan tingkat enzim ini. meskipun begitu, klirens obat oleh
hati dapat lebih tinggi pada bayi dan anak-anak prasekolah karena aliran darah
hati meningkat dibandingkan dengan orang dewasa, karena rasio hati terhadap
total massa tubuh yang lebih besar pada populasi sebelumnya. Hal ini dapat
meningkatkan efek lintas pertama di mana obat dibersihkan pada lintasan pertama
melalui hati meskipun tingkat aktivitas enzim akan mempengaruhi parameter ini.
Klirens tergantung usia yang diamati untuk teofilin, kafein, karbamazepin, dan
asam valproat tampaknya mencerminkan ukuran hati terhadap perbedaan berat
badan daripada perbedaan dalam pembersihan intrinsik per gram berat hati. Hal
ini berdampak pada penyesuaian dosis di mana penskalaan berdasarkan mg kg−1
dianggap tidak sesuai. Baru-baru ini kandungan protein mikrosomal dalam hati
telah dilaporkan meningkat dengan bertambahnya usia dari perkiraan 26 mg g-1
pada neonatus naik menjadi maksimum 40 mg g -1 pada orang dewasa berusia 30
tahun. Namun, ontogeni jalur metabolisme spesifik perlu dipahami untuk
memungkinkan ekstrapolasi data orang dewasa ke dalam populasi anak. Contoh
sindrom bayi abu-abu yang dihasilkan dari dosis kloramfenikol untuk neonatus
pada dosis ekstrapolasi dari data dewasa sering digunakan untuk menyoroti
pentingnya memahami ontogeni jalur metabolisme. Perbedaan ekspresi dan
aktivitas enzim dapat mengakibatkan perubahan metabolisme obat (misalnya
midazolam dan AZT) atau produksi metabolit pada populasi anak yang tidak
diamati pada orang dewasa (misalnya produksi kafein pada bayi baru lahir yang
mendapat teofilin, perbedaan produksi metabolit pada anak dengan asam
valproat , parasetamol, kloramfenikol, simetidin, dan salisilamida). Ada beberapa
ulasan ekstensif tentang metabolisme dalam populasi anak termasuk ontogeni
enzim metabolisme obat dan perubahan terkait usia dalam metabolisme obat.

Metabolisme obat di lumen usus dan dinding usus. Perubahan kolonisasi bakteri
di usus seiring bertambahnya usia memiliki implikasi dalam hal metabolisme obat
di dalam usus. Ada perbedaan yang diketahui dalam komposisi bakteri
berdasarkan usia dan diet. Metabolisme di usus lumen dan dinding dapat
menurunkan bioavailabilitas dan efek farmakologis dari berbagai macam obat
termasuk siklosporin, nifedipin, midazolam dan verapamil. Ekskresi digoksin
dengan inaktivasi dalam lumen usus telah terbukti meningkat dengan usia 1-3%
pada bayi, 7% pada anak sekolah, 10% pada remaja dibandingkan dengan 40%
pada orang dewasa. Namun Linday dan rekan kerja menunjukkan bahwa bakteri
yang menonaktifkan digoxin (Eubacterium lentum) muncul pada awal minggu
kedua kehidupan, menunjukkan bahwa aktivitas metabolisme daripada
keberadaan bakteri sangat penting untuk memahami efek akhir dari digoxin dalam
lumen usus. Konsekuensi dari perbedaan inaktivasi digoxin dalam usus
diperhitungkan dalam terapi dengan dosis muatan yang menurun seiring
bertambahnya usia dengan basis g kg-1 dari 45 g kg-1 pada bayi menjadi 35 g kg-1
pada anak-anak pra-sekolah dan 25 g kg−1 pada anak sekolah. Andrieux dan rekan
kerja membandingkan aktivitas enzim bakteri (β -galaktosida, β -galaktosida, β-
glukosida β glucuronidase, neuraminidase, N-acetylgalactosaminidase, β -
fucosidase, nitrate reductase dan azoreductase) dari mikroflora feses dari anak-
anak (3-15 tahun), dewasa dan dewasa lanjut usia. Tidak ada perbedaan aktivitas
enzim yang signifikan antara ketiga populasi, meskipun data dari anak-anak lebih
bervariasi. Temuan ini setuju dengan sumber lain yang melaporkan bahwa
kolonisasi usus mencapai komposisi seperti orang dewasa dengan usia 1-4 tahun.
Enzim bertanggung jawab untuk metabolisme dinding usus. Oleh karena itu,
variasi ekspresi dan aktivitas enzim dengan usia dapat mempengaruhi
metabolisme pra-sistemik dari berbagai obat. Subfamili CYP3A adalah enzim
dinding usus yang dominan, yang terlibat dalam metabolisme lebih dari 70% obat
yang saat ini diberikan. CYP3A4 dan CYP3A5 terdapat dalam jumlah besar di
usus kecil orang dewasa, namun datar mengenai ekspresi enzim ini pada populasi
anak-anak cenderung terbatas. Ekspresi CYP3A juga diukur pada anak-anak
Kaukasia. Data menunjukkan ekspresi pada semua anak usia 6 bulan−18 tahun,
dengan hanya 50% dari mereka yang di bawah 6 bulan mengekspresikan CYP3A
di duodenum.

ELIMINASI
Eliminasi obat dan metabolitnya terjadi secara dominan melalui ginjal. Laju
filtrasi glomerulus (GFR) adalah 2 hingga 4ml min -1,73m−2 pada neonatus cukup
bulan, dan meningkat dua kali lipat pada usia 1 minggu, mencapai nilai dewasa
pada akhir tahun pertama kehidupan. Hal ini telah ditunjukkan oleh kesamaan
dalam perjalanan waktu metabolisme obat dari tiga obat (morfin, parasetamol dan
deksmedetomin), dibersihkan oleh konjugasi glukuronida di ginjal dan
pematangan GFR. Ekskresi ginjal dari obat yang tidak berubah umumnya lebih
rendah pada bayi baru lahir karena fungsi ginjal yang belum matang. Namun
tingkat yang sama atau lebih besar dari ekskresi ginjal telah diamati pada bayi dan
anak-anak prasekolah dibandingkan dengan nilai dewasa untuk beberapa obat,
termasuk levetiracetam, cimetidine dan cetirizine. Hal ini mungkin terkait dengan
pengamatan bahwa ginjal relatif terhadap usia beberapa kali lipat lebih besar pada
anak-anak prasekolah dibandingkan dengan orang dewasa. Ontogen dari
mekanisme transpor tubulus ginjal juga dapat mempengaruhi eliminasi obat.
Digoxin berfungsi sebagai contoh yang sangat baik untuk ontogeni eliminasi
ginjal. Digoxin disekresikan secara ekstensif melalui P-gp di dalam sel tubulus.
Anak-anak prasekolah membutuhkan dosis tiga kali lipat lebih tinggi dari digoxin
kg-1 berat badan daripada orang dewasa, yang mungkin terkait dengan ontogeni P-
gp. Klirens kreatinin sering digunakan untuk memperkirakan GFR pada anak-
anak di mana pengurangan dosis obat disarankan jika klirens kreatinin kurang dari
GFR normal. Nilai pH urin dapat mempengaruhi reabsorpsi asam atau basa lemah
yang selanjutnya akan mempengaruhi eliminasi. PH urin bayi lebih rendah dari
nilai dewasa yang dapat meningkatkan reabsorpsi obat asam lemah Ringkasan
perbedaan farmakokinetik pada populasi pediatrik disajikan pada Tabel 2.

DESAIN DAN PENELITIAN TENTANG FARMAKOKINETIK PADA

ANAK
Studi klinis farmakokinetik pediatrik umumnya dilakukan untuk mendukung
pengembangan formulasi dan menentukan konsentrasi profil plasma untuk
mendukung rekomendasi dosis. Peraturan baru-baru ini telah meningkatkan
jumlah uji klinis yang dilakukan pada anak-anak dalam 10 tahun terakhir
meskipun masih ada perbedaan substansial antara beban penyakit pediatrik dan
jumlah penelitian uji klinis dalam populasi ini.

FARMAKODINAMIK PADA POPULASI PEDIATRIK

Sementara farmakokinetik melibatkan penyerapan, distribusi, metabolisme dan
eliminasi obat dan dapat diukur melalui pengambilan sampel darah/plasma;
farmakodinamik terdiri dari respon fisiologis dan biologis terhadap obat dan tidak
selalu berhubungan langsung dengan farmakokinetik. Hubungan antara
farmakokinetik dan farmakodinamik pada anak-anak sangat penting untuk
pemberian dosis yang rasional dan tidak dapat diabaikan. Analisis farmakokinetik
menggunakan sampel biologis untuk mengukur konsentrasi obat dari waktu ke
waktu. Analisis farmakodinamik memerlukan pengukuran titik akhir yang telah
divalidasi pada anak-anak. Untuk perincian lebih lanjut tentang farmakodinamik
dan hubungan farmakokinetik- farmakodinamik dalam populasi pediatrik,
pembaca diarahkan ke ulasan yang sangat baik berikut tentang topik ini.

PEMILIHAN DOSIS PEDIATRI

Penyesuaian dosis dilakukan untuk memberikan paparan internal yang serupa dan
efek farmakodinamik yang serupa. Namun, parameter ini tergantung pada sifat
obat tertentu dan ontogeni fisiologi pasien yang relevan. Ada beberapa referensi
yang menunjukkan bahwa anak-anak 'bukan orang dewasa berukuran kecil',
namun sebagian besar metode penyesuaian dosis pediatrik didasarkan pada
algoritma sederhana, daripada data farmakokinetik, yang memperkirakan dosis
dewasa berdasarkan berat badan, tinggi badan atau kombinasi keduanya
dinyatakan sebagai luas permukaan tubuh. Namun, analisis model penskalaan
untuk memprediksi dosis pemeliharaan untuk anak-anak menunjukkan bahwa
berat badan adalah metode yang lebih baik dalam hal presisi dan bias untuk anak-
anak dari 1 bulan hingga 1 tahun, sedangkan luas permukaan tubuh lebih baik
pada anak yang lebih besar, dengan kesimpulan keseluruhan bahwa tidak ada
algoritma dosis tunggal yang sesuai untuk semua rentang usia. Hanya dalam
Formularium Nasional Inggris ke-51 Maret 2006 bahwa pernyataan, 'dosis anak-
anak dapat dihitung dari dosis dewasa dengan menggunakan usia, berat badan
atau luas permukaan tubuh atau dengan kombinasi faktor-faktor ini'. diganti
dengan 'konsultasikan dengan BNFc atau minta saran dari pusat informasi obat-
obatan'. Masih ada kasus di mana informasi dosis untuk anak-anak tidak tersedia
dan penskalaan dari dosis dewasa adalah satu-satunya metode yang tersedia untuk
memungkinkan pasokan obat. Dalam kasus seperti itu, indeks terapeutik obat,
profil toksisitasnya, usia anak dan rute pembersihan obat perlu dipertimbangkan
secara hati-hati. Dalam istilah peraturan, FDA pediatri menyoroti pentingnya
menetapkan apakah perkembangan penyakit serupa pada populasi pediatrik dan
dewasa dan jika ada respons yang serupa terhadap obat dalam hal ekstrapolasi
farmakokinetik dari orang dewasa ke populasi pediatrik. Sebuah tinjauan yang
dilakukan oleh Rodriguez dan rekan kerja melaporkan bahwa perubahan dosis
dibuat untuk lebih dari 20% dari 108 obat dalam menanggapi hasil dari studi
farmakokinetik pediatrik yang diperlukan. Hal ini menandakan adanya
keterbatasan ekstrapolasi dosis dewasa ke dalam populasi pediatrik.

DESAIN PENELITIAN KLINIS PEDIATRI

Desain studi klinis yang mengurangi beban peserta pediatrik lebih disukai jika
memungkinkan dengan beberapa pendekatan inovatif yang dirujuk dalam
pedoman peraturan yang relevan. Metode baru ini termasuk desain sekuensial,
desain adaptif, pendekatan Bayesian, desain penarikan acak, desain fase plasebo
acak dan uji klinis tiga tahap, yang dapat mengatasi keterbatasan jumlah sampel
kecil dan melewati sidang etik. Pertimbangan metode yang tepat untuk studi klinis
farmakokinetik pediatrik harus melibatkan formulasi, dosis, rute pemberian,
interval pengambilan sampel dan populasi. Kurangnya formulasi yang sesuai
dengan usia sebelumnya membatasi studi klinis pediatrik. Meskipun begitu, saat
ini ada beberapa inisiatif untuk membantu dalam pengembangan produk yang
sesuai dengan usia untuk digunakan pada populasi anak. Idealnya formulasi
pediatrik harus bioekuivalen dengan formulasi yang digunakan pada orang
dewasa, namun hal ini tidak selalu dapat dicapai. Oleh karena itu kehati-hatian
diperlukan saat berpindah produk. Uji obat yang digunakan dalam studi pediatrik
perlu sensitif karena volume sampel cairan tubuh yang dikumpulkan pada pasien
anak seringkali jauh lebih kecil dibandingkan dengan volume dewasa (∼1-10 ml
sekaligus) yang dibutuhkan oleh sebagian besar uji obat. Ukuran sampel darah
dibatasi pada bayi baru lahir oleh pedoman peraturan yang menyatakan;
'kehilangan darah terkait percobaan tidak boleh melebihi 3% dari total volume
darah selama periode 4 minggu dan tidak boleh melebihi 1% pada satu waktu'.
Pada bayi baru lahir, volume total darah diperkirakan
pada 80-90 ml kg-1 berat badan. Oleh karena itu 1% sesuai dengan 3 ml per
sampel dengan volume maksimum keseluruhan 9 ml selama 4 minggu. Alternatif
untuk pengambilan sampel darah telah digunakan dalam beberapa studi klinis
pediatrik dan termasuk pengambilan sampel air liur, dan pengambilan sampel urin
yang sering disukai oleh pasien dan orang tua mereka. Bintik-bintik darah kering
dari tusukan jari atau tumit lebih sering terjadi pada bayi baru lahir dan juga
digunakan pada anak yang lebih besar untuk menghindari tusukan vena.
Menggabungkan analisis obat dengan pengambilan sampel darah klinis rutin
dapat berguna dalam studi pediatrik meskipun penting bahwa untuk mencatat
waktu pengambilan sampel relatif terhadap pemberian dosis. Sampel yang diambil
ini telah berhasil digunakan dalam penelitian pada bayi prematur.

MODEL FARMAKOKINETIK BERDASARKAN POPULASI

Pemodelan farmakokinetik berbasis populasi untuk mendukung uji klinis dapat
mengurangi jumlah sampel yang dibutuhkan dari setiap individu dalam suatu
populasi dengan meningkatkan ukuran populasi secara keseluruhan. Teknik ini
pertama kali diperkenalkan ke dalam farmakologi klinis pediatrik pada
pertengahan 1980-an, dan tetap populer karena kemampuan menganalisis studi
dengan data farmakokinetik yang jarang dan tidak seimbang, tipikal uji coba
pediatrik dengan kendala etika dan logistik. Pedoman peraturan sekarang
merekomendasikan pendekatan ini untuk studi farmakokinetik pediatrik.
Pemodelan farmakokinetik berbasis populasi memungkinkan pengurangan
menjadi 2-3 sampel per individu dibandingkan dengan lebih dari 12 yang sering
diperlukan dalam studi farmakokinetik tradisional.

MODEL FARMAKOKINETIK BERDASARKAN FISIOLOGI

Model farmakokinetik berbasis fisiologis (PBPK) telah dikembangkan yang
menggabungkan fisiologi perkembangan pediatrik untuk memprediksi paparan
obat pada anak-anak berdasarkan data klinis yang ada pada orang dewasa. Model-
model ini memberikan peningkatan pemahaman tentang proses ADME untuk obat
dan berguna untuk memperkirakan antara kelompok usia dalam populasi
pediatrik. Sifat fisiologis parameter model berarti bahwa perbedaan terkait usia
dalam komponen biologis dapat digabungkan untuk mensimulasikan
farmakokinetik pediatrik di semua kategori usia. Model-model ini terbukti lebih
unggul daripada penskalaan alometrik dari banyak parameter farmakokinetik
termasuk klirens. Keterbatasan model PBPK didokumentasikan dengan baik.
Namun, perkembangan studi ini bergantung pada data input fisiologis yang akurat
dari populasi yang relevan dan informasi ini sangat terbatas pada bayi baru lahir
dan anak anak. Kurangnya data yang akurat ini membatasi ekstrapolasi temuan di
seluruh kelompok usia anak, seperti yang dilaporkan oleh Cella et al. Keterbatasan
lebih lanjut dari pemodelan PBPK terletak pada validasi yang tepat (terutama
statistik) dari model tersebut. Ada beberapa ulasan yang sangat baik tentang
model PBPK pada populasi pediatrik dan pembaca diarahkan ke ini untuk
informasi lebih lanjut.
Keuntungan tambahan termasuk penggabungan informasi terkait senyawa dan
fisiologis yang dapat membantu dalam memprediksi kinerja formulasi atau
bioekivalensi produk serta dosis atau rute efek pemberian. Alat PBPK kemudian
berguna dalam desain studi klinis pediatrik, terutama dengan mengacu pada waktu
pengambilan sampel dan jumlah subjek yang diperlukan. Model seperti itu
mendapatkan dukungan dari badan pengawas. Visi FDA adalah desain studi
pediatrik akan dilakukan seluruhnya dengan simulasi di masa depan.

KESIMPULAN
Menentukan rezim dosis yang tepat pada populasi pediatrik merupakan tindakan
yang kompleks karena perubahan fisiologis dan anatomi yang terjadi selama masa
kanak-kanak. Data farmakokinetik memberikan informasi untuk meningkatkan
pemahaman mendasar tentang perubahan ini untuk mengekstrapolasi data lebih
baik dari orang dewasa ke dalam populasi pediatrik dan juga untuk
mengekstrapolasi dalam populasi pediatrik Sebuah tinjauan baru-baru ini dari uji
klinis terdaftar pada anak-anak melaporkan bahwa data farmakokinetik akan
dikumpulkan dari hanya 24% dari semua uji coba yang memenuhi syarat, dengan
mayoritas dilakukan pada anak-anak di Amerika Utara berusia di atas 2 tahun.
Meskipun begitu, perbedaan terbesar dari profil farmakokinetik dewasa
dilaporkan ada pada anak-anak di bawah usia 2 tahun / Oleh karena itu terdapat
ketidaksesuaian dalam uji coba saat ini serta kesenjangan pengetahuan. Terdapat
pula kebutuhan untuk menghubungkan farmakokinetik dan farmakodinamik lebih
baik dalam populasi anak. Terdapat kebutuhan untuk mengatasi kendala etika dan
memasukkan populasi yang paling rentan dalam uji klinis pediatrik selanjutnya.