Tugas Biofarmasi Terapan

Theurapeutic Drug Monitoring pada Pasien Pediatri dan Geriatri

Disusun Oleh :
Marseto Djohar
Astri Kania Agustini
Nadya Novyani

260112130016
260112130034
260112130052

PROGRAM PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2013

KATA PENGANTAR

Alhamdulillah, puji dan syukur kehadirat Allah SWT yang telah

melimpahkan rahmat dan karunia-Nya serta shalawat dan salam selalu tercurah
kepada junjungan kita Nabi Muhammad SAW karena dengan segala rahmat dan
1

karunia-Nya penulis dapat menyelesaikan makalah ini. Makalah dengan judul

Theurapeutic Drug Monitoring pada Pasien Pediatri dan Geriatri disusun untuk
memenuhi tugas mata kuliah Biofarmasi Terapan pada program studi Profesi
Apoteker.
Makalah ini berisi materi uraian tentang TDM pediatrik dan geriatrik,
mulai dari definisi, prinsip pengobatan, dan studi kasus. Materi disusun secara
sistematis sehinnga mudah dimengerti.
Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi semua pihak terutama bagi
perkembangan ilmu pengetahuan khususnya bidang Farmasi. Akhir kata, penulis
mengharapkan saran dan kritik yang membangun untuk makalah ini.

Jatinangor, 11 November 2013

Theurapeutic Drugs Monitoring

Therapeutic Drug Monitoring (TDM) dapat didefinisikan sebagai pengukuran
konsentrasi dalam cairan biologis untuk menilai apakah mereka berkorelasi
dengan kondisi klinis pasien dan apakah dosis atau interval dosis perlu diubah.
Hal ini dilakukan untuk mengoptimasi dan mengatur terapi obat yang diterima
pasien untuk mengurangi atau mencegah penyakit (Gross, 1998; Macleod, 1985).

Profil Farmakokinetik
2

Pediatri
Absorpsi
Penyerapan obat dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk rute pemberian,
formulasi obat, usia penerima, dan administrasi secara bersamaan obat-obatan
atau makanan lain (Stewart and Hampton, 1987).
Perubahan perkembangan pada permukaan serap, terutama saluran
pencernaan, dapat mempengaruhi kecepatan dan luasnya bioavailabilitas obat.
Faktor fisiopatologis seperti hipoksia dan hipoperfusi dapat mengurangi
penyerapan obat.
a.

Oral
Pemberian oral adalah rute memenuhi syarat bila memungkinkan.

b.

pH lambung
Saat lahir, pH praktis netral (Strolin and Baltes, 2003), kemudian jatuh

menjadi sekitar 1-3 dalam 24 jam pertama kelahiran, dan kemudian secara
bertahap kembali ke netralitas pada hari ke 10 (Morseli et al., 1980). Perlahanlahan menurun lagi sesudahnya untuk mencapai nilai dewasa. Pada usia tiga tahun
, jumlah asam lambung diekskresikan per kilogram berat badan adalah serupa
dengan yang dikeluarkan pada orang dewasa , sehingga mencapai pH yang sama
nilai ( 2-3 ) (Stewart and Hampton, 1987).
Perubahan awal tidak terjadi pada bayi prematur , yang tampaknya memiliki
sedikit atau tidak ada asam bebas selama 14 hari pertama kehidupan (Bartelink
etal., 2006). Perbedaan asam lambung dapat mempengaruhi pembubaran dan
penyerapan obat:

Asam labil obat-obatan seperti ampisilin , eritromisin atau amoksisilin lebih

efisien diserap ketika oral pada neonatus dan bayi dibandingkan pada orang

dewasa (Strolin et al, 2003)

Lemah asam organik seperti fenitoin dan fenobarbital memiliki penurunan
penyerapan. Dengan demikian, bioavailabilitas formulasi enteral fenitoin
3

adalah 75 % pada neonatus dan bayi hingga empat bulan dibandingkan

dengan penyerapan hampir lengkap pada orang dewasa (Strolin et al, 2003)
Obat basa diserap lebih cepat dibandingkan orang dewasa (Bartelink et al.,
2006).

c.

Pengosongan lambung
Pada orang dewasa normal, pengosongan lambung adalah bifasik (Koren,

1987). Pada bayi prematur, pengosongan lambung lambat dan linier. Mendekati
dewasa dalam 6-8 bulan pertama kehidupan (Morselli et al., 1980). Hal ini akan
diharapkan bahwa obat mungkin memiliki tingkat penyerapan yang lebih baik
pada bayi muda, karena kontak lama dengan mukosa gastrointestinal sekunder
untuk memperlambat pengosongan lambung. Namun, data menunjukkan bahwa
obat-obatan tertentu, termasuk amoksisilin, rifampisin dan kloramfenikol,
pertunjukkan yang tertunda dan penyerapan lengkap pada neonatus dan bayi kecil
(Meissner, H.C and Smith, A.L, 1979)
d.

Transit di usus
Beberapa penelitian telah sistematis mengevaluasi pengaruh perubahan

perkembangan pada penyerapan obat pada bayi dan anak-anak. Waktu transit usus
berkepanjangan pada neonatus karena berkurangnya motilitas dan peristaltik, tapi
tampaknya berkurang pada bayi yang lebih tua akibat dari peningkatan motilitas
usus, terjadi penyerapan yang tidak sempurna pada bebrapa obat dengan formulasi
sustained release, sebagaimana ditunjukkan pada teofilin (Strolin and Balte,
2003).
e.
Faktor-faktor lain
Tahap sekresi yang belum sempurna dan aktivitas empedu dan cairan
pankreas menyebabkan gangguan pencernaan lemak pada neonatus dan bayi
dalam beberapa bulan pertama. Penyerapan vitamin yang larut dalam lemak
(vitamin D dan E) dikurangi pada neonatus, mungkin karena garam empedu
dalam ileum yang tidak memadai (Strolin, 2005). Fakta ini harus
diperhitungkan ketika pemberian zat larut lemak neonatus dan anak-anak dan
penyesuaian dosis harus dilakukan. Setelah beberapa bulan, bayi yang mampu
4

efisien menyerap senyawa yang larut dalam lemak karena pematangan garam

empedu (Boehm, et al., 1997).

Imaturitas mukosa usus ditandai dengan motilitas usus yang lebih rendah dan
aktivitas enzimatik proteolitik, mengurangi sekresi IgA, jumlah berkurang
limfosit B permeabilitas usus yang lebih tinggi (Strolin et al., 2005).
Konsekuensi potensial karakteristik ini merupakan kolonisasi bakteri
abnormal dari saluran pencernaan unggul, sebuah protein yang cukup
pencernaan, kapasitas pertahanan yang lebih rendah dan penyerapan lebih
tinggi dari protein, imunoglobulin, karbohidrat, bakteri, virus , dan racun

(Jimenez, 1994).
Tingginya kadar usus aktivitas beta - glukuronidase (Bartelink, 2006).
Imaturitas sistem transportasi: gabapentin diserap melalui asam amino Ltransporter di mukosa saluran cerna dan diekskresikan oleh ginjal sebagai

obat tidak berubah (Ayrton, 2001).

Proses penyerapan saturable, sehingga bioavailabilitas bergantung pada dosis
karena pembentukkan ginjal mencapai tingkat dewasa pada 1-2 tahun

f.

Administrasi intramuskular
Ketersediaan hayati obat sediaan injeksi intramuskular tergantung pada

perfusi di daerah yang injeksi, laju penetrasi obat melalui endotelium kapiler, dan
volume jelas menjadi mana obat telah didistribusikan. Beberapa faktor fisiologis
membedakan neonatus dari tua anak-anak dan orang dewasa. Pertama-tama,
penurunan aliran darah ke otot, yang bervariasi cukup jauh selama 2-3 minggu
pertama kehidupan, massa kurang berotot dan proporsi yang lebih tinggi dari air
(Strolin, et al., 2005).
Pemberian intramuskuler obat tidak dapat diandalkan pada neonatus dan
farmakokinetik

yang

tak terduga,

meskipun

untuk obat-obatan

seperti

aminoglikosida dan ampisilin dimana waktu yang dibutuhkan untuk mencapai

konsentrasi puncak sebanding untuk bayi, anak-anak dan orang dewasa ketika
dikelola dengan rute intramuskular (Paisley, 1973).
g.

Rektal
5

Administrasi rektal merupakan rute berguna jika pasien tidak mampu untuk
mengonsumsi obat melalui mulut dan pemberian intravena sulit. Daerah dubur
kecil akan tapi vascularized, dan penyerapan terjadi melalui superior, media dan
vena hemoroid inferior. Rektal tidak banyak dimodifikasi oleh usia. PH lokal
rektum dekat dengan pH rektum netral pada orang dewasa, tapi basa di sebagian
besar anak-anak (Baterlink, 2006). Efek lulus pertama mungkin memiliki
beberapa efek pada bioavailabilitas administrasi dubur. Sedangkan obat-obatan
diberikan rendah dalam rektum yang disampaikan sistemik sebelum melewati
hati, obat yang diberikan tinggi di dubur biasanya dilakukan langsung ke hati dan
karena itu tunduk pada metabolisme dan sirkulasi enterohepatik (American
Academy of Pediatrics, 1997).
Oleh karena itu , tergantung pada lokasi penyerapan rektum, bioavailabilitas
diperkirakan bervariasi antara neonatus , bayi , anak-anak dan orang dewasa.
Namun, ketoprofen memiliki daya serap yang sama pada anak-anak dan orang
dewasa setelah pemberian melalui dubur (Kokki, et al., 2003). Waktu penyerapan
berkepanjangan parasetamol ditunjukkan pada neonatus prematur dibandingkan
dengan jangka neonatus, mungkin karena perbedaan suhu rektal (Van, et al.,
1999).

Bioavailabilitas

parasetamol

tampaknya

menurun

dengan

usia,

kemungkinan karena peningkatan efek first pass effect oleh pematangan enzim
hati Ternyata ada perbedaan dalam tingkat penyerapan setelah administrasi dubur
tramadol antara anak dan orang dewasa, mungkin karena adanya perbedaan
(Zwaveling, et al., 2004).
Distribusi
Setelah penyerapan, obat didistribusikan ke berbagai kompartemen tubuh
sesuai dengan yang sifat fisiokemikal, seperti ukuran molekul, konstanta ionisasi,
dan relatif berair dan kelarutan lemak. Beberapa proses yang terlibat dalam
distribusi obat jelas berbeda pada neonatus dan bayi bila dibandingkan dengan
orang dewasa. Faktor-faktor termasuk mengikat protein plasma dan partisi air
terus berfluktuasi sepanjang tahun pertama kehidupan, sehingga mempengaruhi
distribusi obat.
6

a.

Permeabilitas membran
Saat lahir, barrier brain and blood (BBB) masih belum sepenuhnya matang

dan produk obat dapat memperoleh akses ke sistem saraf pusat dengan toksisitas
yang dihasilkan. Permeabilitas lebih besar pada neonatal yang memungkinkan
beberapa obat dengan kapasitas penetrasi rendah untuk mencapai konsentrasi
tinggi di otak daripada yang dicapai pada anak-anak atau orang dewasa, seperti
amfoterisin B (Cohen, et al., 2009).
b.

Pengikatan protein plasma

Secara umum, obat asam mengikat albumin, sedangkan obat basa mengikat

globulin, 1asam glikoprotein (AAG) dan lipoprotein (Strolin, et al., 2005).

Sering, fraksi terikat lebih tinggi pada neonatus dan bayi karena beberapa alasan.
Konsentrasi protein yang mengikat dapat dikurangi. Selain itu, protein ini secara
kualitatif berbeda dan umumnya memiliki kapasitas pengikatan lebih rendah,
terutama pada neonatus (Kearns, 2003). Selanjutnya, meningkatnya fisiologis dan
patologis di bilirubin dan konsentrasi plasma asam lemak bebas sering
hadir dalam periode neonatal. Peningkatan konsentrasi asam lemak nonesterified
mengurangi oba mengikat, sebagaimana juga terjadi oleh peningkatan kadar
bilirubin

dan

zat

endogen

lainnya

kompetitif

mengikat

albumin.

Konsentrasi AAG, juga rendah saat lahir, meningkat selama tahun pertama untuk
mencapai nilai-nilai dewasa (Routledge, 1994).
c.

Cairan Tubuh
Pada bayi yang sangat muda, total air tubuh tinggi ( 80-90 % dari berat

badan (BB)) sedangkan konten lemak rendah (10-15 % BW). Jumlah total air
tubuh menurun hingga 55-60 % pada dewasa (Mcleod, 1992). Kandungan air
ekstraseluler adalah sekitar 45 % pada neonatus, dan terutama besar pada
neonatus dengan berat lahir rendah, dibandingkan dengan 20 % di masa dewasa
(Mcleod, 1992). Perubahan ini akan menghasilkan volume yang relatif lebih
tinggi dari distribusi obat larut dalam air populasi anak dibandingkan pada usia
dewasa, seperti gentamisin (0,5-1,2 l/kg pada neonatus dan bayi dan
0,2-0,3 l/kg pada orang dewasa), linezolid, fenobarbital atau propofol, dan sama
7

atau lebih rendah untuk. Obat yang larut dalam lemak seperti diazepam (Baterlink,
2006).
Metabolisme
Hati adalah organ yang paling penting dalam metabolisme obat. Hal ini
merupakan 5 % dari berat badan saat lahir tetapi hanya 2 % pada orang dewasa
(Benedetti, et al., 2007). Hepatik izin tergantung pada beberapa faktor, termasuk
aliran darah, aktivitas enzim hati (metabolisme intrinsik), sistem transportasi dan
protein plasma mengikat. Aliran darah dan obat yang melakukan metabolisme
enzim berkurang pada anak-anak, mantan mencapai dewasa tarif oleh sekitar satu
tahun (Anderson and Lynn, 2009).
Tujuan utama dari metabolisme obat adalah mengubah obat menjadi lebih
larut air untuk memfasilitasi ekskresi mereka. Proses ini terjadi terutama pada
hepatosit hati untuk menghasilkan metabolit yang aktif dan relatif tidak beracun,
namun metabolit terkadang menjadi sumber efek toksik.
Eksresi
Ekskresi obat oleh ginjal tergantung pada tiga proses, filtrasi glomerulus
(GFR), sekresi tubular dan reabsorpsi. Ketiga proses tersebut bergantung pada
darah ginjal dan aliran plasma ginjal, yang meningkat dengan usia sebagai akibat
dari peningkatan cardiac output dan penurunan pembuluh darah perifer.
Saat lahir, aliran darah ginjal hanya 5-6 % dari cardiac output, 15-25 % pada usia
satu tahun dan mencapai nilai dewasa setelah dua tahun (Alcorn and McNamara,
2002).
Meskipun selama periode neonatal penghapusan banyak obat yang
diekskresikan

dalam

ketidakmatangan

urin

filtrasi

dalam
glomerular

bentuk
dan

tidak
sekresi

berubah
tubular

dibatasi

oleh

ginjal,

yang

tingkat yang sama atau lebih besar dari eliminasi dari plasma dibandingkan orang
dewasa telah diamati pada akhir masa dan /atau di masa kecil untuk banyak obat
termasuk

digoxin

sebagai,

phenytoin,

carbamazepine,

levetiracetam,

diazoxide, klindamisin, cimetidine, klorfeniramin, dan cetirizine (Patslots, 2004).

Oleh karena itu, butuh dosis obat yang lebih besar pada anak-anak untuk
8

mencapai konsentrasi plasma yang sama seperti pada dewasa. Penjelasan untuk
rendah rasio konsentrasi dosis plasma pada bayi dan anak-anak variabel dan dapat
disebabkan oleh sejumlah fenomena baik terkait dengan fungsi ginjal (seperti
peningkatan kapasitas sekresi tubular) atau tidak langsung berhubungan dengan
fungsi ginjal (seperti rendah plasma protein mengikat, mengikat lebih luas
jaringan, peningkatan aktivitas metabolik hepatik, dll). Akhirnya, nilai pH urin
bayi

umumnya

lebih

rendah

dari

nilai-nilai

dewasa.

PH

urin

mungkinmempengaruhi reabsorpsi asam organik lemah dan basa, dan perbedaan

dalam eliminasi obat ginjal mungkin mencerminkan perbedaan dalam nilai pH
kemih (Alcorn, 2002).
a.

Filtrasi glomerulus
Inulin atau kreatinin sering digunakan sebagai penanda GFR, memiliki

konsentrasi yang lebih rendah saat lahir, meningkat cukup selama dua minggu
pertama kehidupan (Tabel 4) dan mencapai tingkat dewasa oleh enam
bulan (Alcorn, 2002). Namun setiap penanda memiliki keterbatasan sendiri,
misalnya selama hari-hari pertama kehidupan, beberapa kreatinin dalam plasma
dapat

berasal

dari

ibu

dan

bersihan

kreatinin

mungkin

tidak

akurat sesuai dengan GFR (Rhodin, et al., 2009).

Saat lahir, sebuah proporsionalitas langsung ada antara umur kehamilan
dan GFR dalam jangka penuh bayi. Selain itu, peningkatan GFR berkorelasi
dengan postconceptual usia daripada usia postnatal , akibatnya , bayi prematur
rata-rata menunjukkan nilai GFR jauh lebih rendah daripada penuh bayi cukup
bulan. Neonatus prematur (33-34 minggu usia postmenstrual (PMA)) memiliki
peningkatan yang lebih lambat (13,9 mL / menit per 1,73 m2 perminggu PMA ) di
GFR selama minggu-minggu pertama hidup mereka daripada istilah penuh
neonatus (39-41 minggu, 94,1 mL / menit per 1,73 m2 per minggu PMA). Setelah
minggu pertama kehidupan, peningkatan GFR berlangsung pada tingkat yang
sama pada bayi prematur dan jangka penuh, tetapi bahkan oleh lima minggu
zaman

nilai

mutlak

untuk

GFR

tetap

rendah

pada

bayi

prematur.

Untuk obat yang pembersihan ginjal diatur oleh GFR, peningkatan pesat dalam
9

efisiensi filtrasi glomerulus menyebabkan peningkatan pesat dalam klirens obat

ginjal

dan

risiko

berkurang

akumulasi

obat

yang

signifikan,

seperti

aminoglikosida.
b.

Sekresi tubular
Kapasitas sekresi tubular ginjal meningkat selama bulan-bulan pertama

kehidupan untuk mencapai tingkat dewasa di sekitar tujuh bulan. Oleh karena itu,
sekresi tubular aktif mengambil agak lama untuk mencapai nilai-nilai dewasa
daripada filtrasi glomerulus. Sekresi tubular mungkin lebih besar pada anak anak
dan remaja dari pada orang dewasa. Secara fungsional, ginjal menunjukkan
kapasitas berkurang mengekskresikan asam organik lemah seperti penisilin,
sulfonamide

atau

sefalosporin.

Sekresi

tubular

ginjal

dosis

tinggi

-aminohippurate (PAH), substrat untuk sistem transportasi anion organik dominan

ginjal, hanya 20 sampai 30% dari nilai dewasa saat lahir dan mendekati tingkat
dewasa hanya dengan tujuh sampai delapan bulan (Alcorn and McNamara, 2004).
c.

Reabsorpsi tubulus
Permeabilitas glomerulus dan tubular reabsorpsi adalah proses bertahap dan

terus-menerus dari lahir sampai remaja, tetapi tahap kunci pematangan mereka
mungkin berada di antara satu dan tiga tahun, masing-masing (Hua, et al, 1997).

Geriatri
Absoprsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi
Proses penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi menentukan
jumlah yang hadir obat pada setiap diberikan waktu dalam berbagai jaringan
tubuh dan kompartemen cairan. Parameter farmakokinetik merupakan gabungan
dari genetik dan efek lingkungan (Hilmer, 2007).
Perubahan fisiologis yang dihasilkan oleh penuaan yang mungkin memiliki
implikasi penting untuk farmakokinetik diringkas dalam tabel berikut:
Tabel Perubahan Fisiologi seiring dengan Penuaan
10

Perubahan fisiologis terkait usia di saluran gastrointestinal (GI) meliputi

meningkatnya pH lambung, meningkatnya waktu penudaan pengosongan
lambung, dan penurunan motilitas GI, aliran darah usus, dan luas permukaan
absorpsi. Mengurangi sekresi asam lambung dapat mengurangi disolusi tablet dan
mengurangi kelarutan obat (Cahpron, 2007).
Absorpsi
Penundaan pengosongan lambung memungkinkan waktu kontak obat lebih
lama di dalam perut, contohnya:
-

Obat yang berpotensi ulserogenik seperti NSAID dan bifosfonat

Interaksi obat antasid, menyebabkan peningkatan kesempatan bagi

mengikat
Buruknya penyerapan obat-obat larutan
Suatu studi melaporkan penurunan tiga kali lipat ketersediaan levodopa

pada orang tua diakibatkan karena lambung penundaan pengosongan lambung

yang

memungkinkan

terjadinya

peningkatan

degradasi

oleh

GI

dopa

dekarboksilase - untuk dopamine (Evans, et al., 1980).

11

Perbedaan pengosongan lambung mungkin dapat membantu dalam

menjelaskan respon tak terduga dan tidak konsisten terhadap levodopa pada
individu pasien (Blanchine, 1971).
Meningkatnya degradasi levodopa oleh dopa dekarboksilase - terjadi
ketika levodopa digunakan sendiri (tidak dalam kombinasi dengan inhibitor dopa dekarboksilase seperti carbidopa). Levodopa hanya digunakan dalam kombinasi
terapi sebagai agen antiparkinson.
Clorazepate, benzodiazepin, diubah oleh hidrolisis asam di saluran
pencernaan menjadi metabolit aktif, desmethyldiazepam. Konsentrasi desmethyl
diazepam telah dilaporkan lebih rendah di kedua orang tua dan pasien
gastrectomized dibandingkan dengan orang dewasa muda. Penurunan kadar
metabolit aktif dianggap menjadi hasil dari konversi menurun dari induk obat
(Ochs, et al., 1979).
Distribusi
Usia dapat mempengaruhi mekanisme transpor aktif terlibat dalam
penyerapan nutrisi seperti gula, vitamin (misalnya asam folat dan tiamin), dan
mineral (misalnya, kalsium dan zat besi). Pada pasien usia lanjut, penyerapan ini
sering berkurang (Lamy, 1980).
a.

Perubahan fisiologis
Umur terkait saja ternyata tidak mempengaruhi mekanisme transportasi

pasif dimana kebanyakan obat diserap. Beberapa obat dengan tingkat intrinsik
tinggi dalam hati dimetabolisme selama perjalanan dari vena portal melalui hati ke
sirkulasi sistemik, hal tersebut menyebabkan penurunan bioavailabilitasnya. Obat
dengan potensi meningkatkan bioavailabilitas pada orang tua, mungkin karena
penurunan metabolisme first pass effect, yang akan ditampilkan pada Tabel 5-2.
(Kelly, et al., 1982).

12

Tabel 2. Peningkatan Bioavailabilitas Obat pada Usia Lanjut

Obat yang mengalami metabolisme first pass effect dan mungkin mengalami
penurunan bioavailabilitas pada pasien yang lebih tua contohnya adalah
clorazepate, digoxin, dan prazosin (Rubin and Scott, 1981).
Penurunan bioavailabilitas mungkin merupakan hasil dari kombinasi
mengurangi aliran darah ke sistem hati dan memperlambat motilitas GI yang
memungkinkan untuk degradasi obat di saluran GI sebelum penyerapan.
Meskipun jumlah total obat yang diserap mencapai sirkulasi sistemik dipengaruhi
hanya beberapa obat-obatan, perubahan fisiologis terkait usia dapat mengubah
tingkat

penyerapan,

mengakibatkan

tidak

menentu

dan

kadang-kadang

konsisten respon farmakologis. Efek klinis ini adalah keterlambatan waktu untuk
puncak atau konsentrasi maksimum, yang lebih bermasalah dengan terapi di mana
puncak tinggi atau waktu yang singkat untuk puncak adalah penting. Faktor klinis
seperti gagal jantung kongestif akut (CHF), achlorhydria, dan pola diet yang tidak
biasa mungkin kadang-kadang memerlukan rute intravena administrasi karena
penyerapan lengkap melalui lisan dan rute intramuskular. Penyerapan obat
intramuskular penurunan terbaring di tempat tidur pasien tua, mungkin karena
perubahan dalam aliran darah regional. Pada pasien geriatri, penyerapan perkutan
obat transdermal dapat dipengaruhi oleh penurunan air dan lapisan lipid kulit.
Obat-obatan lipofilik seperti testosteron, estradiol, dan fentanil telah menunjukkan
penyerapan berkurang pada pasien geriatri (Cusack, 2004).
Pertimbangan yang terlibat dalam menggunakan formulasi sustain release
termasuk perubahan yang berkaitan dengan usia di GI waktu transit, motilitas, dan
pH (Miller and Strom, 1990).
13

Distribusi Obat
a.

Pengikatan protein
Usia dapat mengubah distribusi obat ke seluruh tubuh dan untuk menargetkan

organ. Meskipun total protein pada umumnya tidak terpengaruh oleh penuaan,
bagian albumin plasma telah terbukti menurun dari 4 g/dL pada orang dewasa
muda dan menjadi sekitar 3,5 g/dL pada pasien di atas rata-rata 80,75 serum
albumin penduduk fasilitas keperawatan telah ditemukan 3,0 g/dL atau dibawah
(Cooper, 1988).
Kedua, protein plasma besar obat-obatan yang dapat mengikat adalah
albumin dan glikoprotein alpha - 1 - acid (AAG), dan konsentrasi protein ini dapat
berubah dengan patologi bersamaan terlihat dengan bertambahnya usia. Protein
plasma mengikat adalah penentu utama kerja obat, terutama untuk obat
yang sangat terikat protein dan perubahan dalam mengikat protein dapat memiliki
implications klinis (Grandison and Boudinot, 2000).
Jika albumin menurun, peningkatan kompensasi dalam terikat (aktif) obat
terjadi jika persentase obat terikat adalah 90 % atau lebih, namun hal ini sering
dikompensasi oleh peningkatan distribusi atau klirens, sehingga sedikit atau tidak
ada efek klinis yang dialami. Selain usia, penyakit menyatakan seperti sirosis,
gagal ginjal, dan kekurangan gizi bisa menurunkan konsentrasi albumin.
AAG, sebuah reaktan fase akut, mengikat sebagian besar untuk obat lipofilik
dasar dan cenderung meningkat dengan usia dan respon terhadap penyakit akut.
Pengikatan obat untuk AAG meningkat selama penyakit akut dan dapat kembali
normal setelah beberapa minggu atau bulan ketika melewati stres akut dan AAG
decreases.77 , 78
Obat yang mengikat di AAG dan biasanya berhubungan dengan efek
samping pada pasien geriatri adalah lidokain, meperidin, dan propranolol.
Meskipun binding protein dapat diubah dalam penuaan, perubahan fisiologis dan
Gangguan patofisiologis juga terjadi dan perubahan ini biasanya memiliki

14

signifikansi klinis yang lebih besar daripada perubahan dalam obat plasma protein
binding.30
Peningkatan fraksi tidak terikat (bebas)
Penurunan pengikatan protein (serta resultan meningkat fraksi bebas)
terlihat pada fenitoin, yang dibersihkan dari plasma lebih cepat karena
peningkatan bebas fenitoin (Beers, et al., 1992).
Kontrol kejang dapat dilihat pada konsentrasi total fenitoin rendah terukur
(terikat ditambah terikat) pada orang tua yang terikat fraksi telah meningkat.
Meskipun peningkatan dalam fraksi bebas fenitoin dengan usia signifikan secara
statistik, tidak mungkin untuk menjamin perubahan kompensasi dalam dosis.
Total fenitoin yang berada di dekat batas atas dari kisaran terapi dan /atau yang
cukup untuk jenuh enzim metabolisme. Dengan meperidine, mengikat sel-sel
darah merah menurun sesuai dengan usia, sehingga meningkatkan jumlah
meperidine gratis tersedia pada pasien orang tua (Beers, et al., 1992).
Berat badan ramping untuk rasio lemak
Perubahan rasio berat badan ramping dengan lemak juga dapat mengubah
distribusi obat menyebabkan perubahan farmakologis respon. Pada pasien lanjut
usia rata-rata, air tubuh total menurun dan jumlah lemak tubuh meningkat.
Perubahan ini mempengaruhi onset dan durasi aksi obat yang sangat jaringan
terikat (misalnya, digoxin) dan Obat yang larut dalam air (misalnya, alkohol,
lithium, dan morfin). Dosis obat yang paling larut dalam air didasarkan pada
perkiraan berat badan kurus atau ideal. Jika berat aktual pasien kurang dari
perkiraan berat tubuh ramping, berat sebenarnya harus digunakan dalam
perhitungan dosis besar (Beers, et al., 1992).
Antara usia 18 dan 85, total lemak tubuh meningkat rata-rata di kedua
perempuan dan laki-laki, massa tubuh tanpa lemak akhirnya menurun pada kedua
kelompok juga. Dengan bertambahnya usia, volume distribusi obat lipofilik
mungkin meningkat sebagai akibat dari berkurang mengikat protein dan lemak
meningkat untuk bersandar rasio otot. Obat yang larut dalam lemak
15

(misalnya, antidepresan trisiklik yang paling, barbiturat, benzodiazepin, calcium

channel blockers, dan fenotiazin) dapat memiliki onset tertunda aksi dan dapat
terakumulasi dalam jaringan adiposa, memperpanjang aksi mereka terkadang ke
titik toksisitas. Semua obat ini dianggap tidak pantas pada orang tua (Beers, et al.,
1992).
Eliminasi Obat
Obat dibersihkan dari tubuh dengan metabolisme dalam hati, ekskresi oleh
ginjal, atau beberapa kombinasi dari dua proses. Penurunan total hasil
pembersihan dalam tubuh dengan konsentrasi obat yang tinggi dapat
menyebabkan toxicity (Greenbalt, 1982).
Metabolisme
Untuk beberapa obat, metabolisme hati sangat tergantung pada aliran darah.
Aliran darah hati dapat menurun secara signifikdengan bertambahnya usia dan
selanjutnya dikompromikan dengan adanya gagal jantung kongestif (CHF).
Dengan obat yang sangat tergantung pada metabolisme hati (misalnya, betabloker,
lidokaine, dan analgesik narkotika), penurunan metabolisme hati dapat
meningkatkan konsentrasi obat dan menyebabkan keracunan. Selain mengubah
aliran darah hati, usia mempengaruhi tingkat clearance hati dengan menyebabkan
perubahan dalam kegiatan intrinsik enzim hati. Proses ini berkaitan dengan usia
telah ditemukan dalam Tahap I jalur enzimatik. Obat umum menggunakan jalur
ini dan memiliki potensi untuk metabolisme dipengaruhi oleh usia termasuk
benzodiazepin seperti diazepam, chlordiazepoxide, dan clorazepate.
Dimetilasi enzimatik dari nortriptyline, imipramine, thioridazine, dan
teofilin juga menurun pada orang tua. Semua obat kecuali imipramin dianggap
tidak cocok

digunakan pada orang tua (Beers, et al., 1982).

Obat yang

mengalami biotransformasi hati Tahap II enzimatik (misalnya, lorazepam,

oxazepam, dan temazepam) tampaknya tidak terpengaruh oleh usia, sehingga
mereka adalah agen disukai untuk pasien yang lebih tua. Di segala usia,
metabolisme obat dapat dipengaruhi oleh genetika, merokok, diet, jenis kelamin,
16

kondisi komorbiditas, dan obat-obatan secara bersamaan. Sitokrom P (CYP) 450

sistem enzim, terutama bagian dari metabolisme hati jalur 1, dapat dipengaruhi
oleh banyak obat. Dari lebih dari 30 CYP 450 isoenzim teridentifikasi saat ini,
orang-orang utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat termasuk
CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, dan CYP2C subfamili .
Bukti baru pada pasien geriatri telah menunjukkan penurunan aktivitas
CYP2C19, tidak ada pengurangan aktivitas CYP2D6, dan variabilitas ditandai
dengan sedikit perubahan dalam CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2E1 , CYP3A4 dan
isoenzymes. CYPs semakin sering diidentifikasi dalam organ ekstrahepatik seperti
usus, ginjal, otak,dan kulit. Efek penuh penuaan pada sistem enzim belum
menjadi determined. Tidak seperti fungsi ginjal, ada tes laboratorium yang akurat
langsung mengukur fungsi hati untuk penyesuaian dosis obat. Tes nonspesifik
terhadap memantau fungsi hati termasuk ALT, albumin plasma, dan waktu
protrombin (Kunnirons and Crone, 1992).
Pembersihan ginjal
Konsisten dengan perilaku banyak obat, data farmakokinetik dari pasien
lanjut usia yang mirip dengan pasien dengan kompromi ginjal ringan, bahwa
penurunan yang paling berhubungan dengan usia pada klirens obat dapat
dijelaskan oleh penurunan fungsi ginjal.94 Perubahan fisiologis terkait usia pada
ginjal mempengaruhi respon obat dan eliminasi lebih dari perubahan hati pada
pasien geriatri. Antara usia 20 dan 90, laju filtrasi glomerulus (GFR) dapat
menurunkan sebanyak 50 % ( rata-rata penurunan 35 % ) (Gral and Young, 1980).
Serum kreatinin serum sering digunakan untuk memantau fungsi ginjal,
tetapi tes ini sendiri adalah utilitas terbatas dalam memperkirakan GFR pasien
geriatri. Serum kreatinin tidak meningkat secara signifikan kecuali fungsi ginjal
sangat memburuk. Produksi kreatinin, tergantung pada massa otot, penurunan
pada orang tua, oleh karena itu serum kreatinin tampaknya normal pada pasien
geriatr, tidak menjadi prediktor yang valid terhadap fungsi ginjal dan eliminasi
obat. Blood urea nitrogen (BUN) juga bukan merupakan prediktor yang berguna
17

fungsi ginjal karena dapat dipengaruhi oleh status hidrasi, diet, dan kehilangan
darah. Yang paling akurat, estimasi tersedia GFR pada orang tua adalah bersihan
kreatinin (CrCl), yang berkorelasi baik dengan kedua GFR dan sekresi tubular.
CrCl dapat diperkirakan dengan menggunakan persamaan standar yang
mempertimbangkan usia, berat badan, dan serum kreatinin pada pasien dengan
fungsi ginjal stabil (lihat Bab 1). Dari Tentu saja, persamaan matematika hanya
perkiraan

fungsi

sebenarnya

ginjal

individu.

Bahkan

metode

terbaik

untuk memperkirakan pengeluaran kreatinin dapat menyebabkan dosis suboptimal

bagi banyak pasien usia lanjut. untuk geriatri pasien rendah kreatinin serum
dengan < 1,0 mg / dl , (88,4 M / L SI), praktek pembulatan kreatinin serum
sampai 1,0 mg / dl ( 88,4 M / L SI ) dapat mengakibatkan meremehkan bersihan
kreatinin dan suboptimal dosing (Smythe, et al., 1994). Dosis obat yang terutama
diekskresi melalui ginjal umumnya harus disesuaikan jika pasien telah kehilangan
lebih dari 50% fungsi ginjal. Jika bersihan kreatinin kurang dari 50 mL/menit,
penyesuaian dosis besar dapat diperlukan untuk menghindari toksisitas obat (Gral
and Young, 1980).
Metabolic Clearance
-

Faal hepar
Massa hepar berkurang setelah seseorang berumur 50 tahun; aliran darah
ke hepar juga berkurang. Secara umum metabolisme obat di hepar
(biotransformasi) terjadi di retikulum endoplasmik hepatosit, yaitu dengan
bantuan enzim mikrosom. Biotransformasi biasanya mengakibatkan molekul
obat menjadi lebih polar sehingga kurang larut dalam lemak dan mudah
dikeluarkan melalui ginjal. Reaksi kimia yang terjadi dibagi dua yaitu reaksi
oksidatif (fase 1) dan reaksi konyugasi (fase 2). Reaksi fase satu dapat berupa
oksidasi, reduksi maupun hidrolisis, obat menjadi kurang aktif atau menjadi
tidak aktif sama sekali. Reaksi fase 1 (melalui sistem sitokhrom P- 450, tidak
memerlukan energi) biasanya terganggu dengan bertambahnya umur
seseorang. Reaksi fase dua berupa konyugasi molekul obat dengan gugus
glukuronid, asetil atau sulfat; memerlukan energi dari ATP; metabolit menjadi
18

inaktif. Reaksi fase 2 ini tidak mengalami perubahan dengan bertambahnya

usia. Reaksi oksidatif dipengaruhi pula oleh beberapa hal seperti: merokok,
indeks ADL's (= Activities of Daily Living) Barthel serta berat ringannya
penyakit yang diderita pasien geriatri. Keadaan-keadaan tersebut dapat
mengakibatkan
-

kecepatan

biotransformasi

obat

berkurang

dengan

kemungkinan terjadinya peningkatan efek toksik obat (Depkes RI, 2006).

Faal ginjal
Fungsi ginjal akan mengalami penurunan sejalan dengan pertambahan
umur. Kalkulasi fungsi ginjal dengan menggunakan kadar kreatinin plasma
tidak tepat sehingga sebaiknya menggunakan rumus Cockroft-Gault :

Satuan : dalam mililiter/menit

GFR dapat diperhitungkan dengan mengukur kreatinin urin 24 jam;
dibandingkan dengan kreatinin plasma. Dengan menurunnya GFR pada usia
lanjut maka diperlukan penyesuaian dosis obat; sama dengan pada usia
dewasa muda yang dengan gangguan faal ginjal. Penyesuaian dosis tersebut
memang tak ada patokannya yang sesuai dengan usia tertentu; namun pada
beberapa penelitian dipengaruhi antara lain oleh skor ADLs Barthel.
Pemberian obat pada pasien geriatri tanpa memperhitungkan faal ginjal
sebagai organ yang akan mengekskresikan sisa obat akan berdampak pada
kemungkinan terjadinya akumulasi obat yang pada gilirannya bisa
menimbulkan efek toksik. Patokan penyesuaian dosis juga dapat diperoleh
dari informasi tentang waktu paruh obat (Depkes RI, 2006).

19

Fenitoin
a.

Struktur Kimia Fenitoin

C15H12N2O2
b.

Indikasi Farmakologi
Fenitoin adalah senyawa hydantoin terkait dengan barbiturat yang digunakan

untuk pengobatan kejan. Ini adalah antikonvulsan yang efektif untuk pengobatan
kronis tonik klonik atau kejang parsial dan pengobatan akut status epileptikus
umum. 1,2
Fenitoin oral digunakan kronis untuk memberikan profilaksis terhadap tonikklonik atau seizure parsial. Fenitoin adalah 1B antiarrhythmic jenis dan juga
digunakan dalam pengobatan neuralgia trigeminal. Aktivitas anti kejang fenitoin
berhubungan dengan kemampuannya untuk menghambat penembakan berulang
potensial aksi disebabkan oleh depolarisasi neuron berkepanjangan.3,4
Selain itu, fenitoin menghentikan penyebaran muatan yang abnormal dari
epilepsi sehingga mengurangi penyebaran aktivitas kejang pada seluruh otak.
Potensiasi di sinaptik junction diblokir dengan mengubah transmisi sinaptik. Pada
tingkat selular, mekanisme fenitoin terkait dengan kemampuannya

dalam

memperpanjang inaktivasi tegangan aktif saluran ion natrium dan pengurangan

kemampuan neuron untuk menembak frekuensi tinggi
Bentuk sediaan

: oral, injeksi intravena lambat injeksi (tingkat tidak

20

melebihi 50mg/menit)
Dosis

: 15mg/kg

Dosis pemeliharaan

: 200mg sampai 500mg setiap hari disesuaikan dengan

respon klinis dan pemantauan obat terapeutik. Mulai dari
200mg setiap hari pada orang tua

Waktu untuk mencapai steady state : 5 sampai 10 hari

Kisaran terapeutik

: 8 to15mg / L

Efek toksik

: Nystagmus, penglihatan kabur, ataksia, mengantuk,

perubahan EKG, kejang, koma.

Paruh eliminasi

: 7-42 jam (meningkat dengan konsentrasi) .

Binding protein

: 88-93 %

Cara eliminasi utama : metabolisme hati

Faktor yang mempengaruhi konsentrasi plasma :

-

Peningkatan pada gagal hati kronis dan oleh administrasi bersamaan dengan
hati enzim inhibitor

Penurunan pada hepatitis akut dan dengan administrasi bersamaan

menginduksi enzim hati

Informasi tambahan mengenai fenitoin:

1. Fenitoin hampir sepenuhnya diserap setelah pemberian oral, tetapi tingkat
penyerapannya adalah variabel dan berkepanjangan setelah pemeberian
dosis besar. Penyerapan mungkin akan dikurangi akibat garam kalsium,
termasuk nasogastric (NG ) feed. Hentikan NG feed 2 jam sebelum dan
selama 2 jam setelah dosis oral
2. Fenitoin adalah menginduksi enzim hati dan dapat meningkatkan
metabolisme lainnya obat
21

3. Eliminasi fenitoin tergantung pada dosis sehingga meningkatkan dosis

dapat menyebabkan peningkatan dalam konsentrasi plasma. Memberikan
peringatan ketika meningkatkan dosis pemeliharaan
4. Pada stadium akhir gagal ginjal, mengikat protein dapat dipengaruhi oleh
albumin rendah dan uremia. Pada pasien dengan CrCl 10 sampai
25mL/minute, pengikatan akan diubah tak terduga dan konsentrasi plasma
dapat sulit untuk menafsirkan secara akurat.
(Malson, 2010).

Therapeutic Range:
Konsentrasi serum fenitoin 40-80 mol/L mayoritas cukup untuk
mengendalikan kejang dengan risiko toksisitas rendah. Perhatikan bahwa
beberapa pasien mencapai kontrol kejang memadai dengan serum konsentrasi
serendah 20 mol/ L sementara yang lain mentolerir konsentrasi setinggi 100
mol/L (Department of Clinical Pharmacology, 2007).

Pediatri:
Neonates : 6 -15 mcg/mL
Infants , anak-anak & dewasa : 10 - 20 mcg/mL (akibat perubahan binding
protein).
(Elkheir, 2009).

Toxic level
Toksisitas fenitoin adalah diagnosis klinis yang didukung oleh konsentrasi
serum. Toksisitas yang juga dapat bermanifestasi dalam kisaran terapeutik pada
beberapa pasien. Gejala toksisitas konsentrasi yang biasa:

nystagmus> 80 umol / L
bicara cadel, ataksia, mual, muntah> 120 umol / L
perubahan status mental, confusion, lesu> 160 umol / L
kejang> 200 umol / L

Manajemen konsentrasi beracun:

Tunda fenitoin
22

Ukur konsentrasi fenitoin secara teratur (misalnya setiap hari).

Awalnya konsentrasi toksik sering jatuh perlahan dan dapat memakan
waktu beberapa hari untuk mencapai kisaran terapeutik. Setelah dalam
rentang terapeutik konsentrasi dapat menurun dengan cepat. Jangan

biarkan konsentrasi jatuh drastis karena hal ini dapat memicu kejang.
Renisiasi fenitoin pada dosis disesuaikan sekali konsentrasi
mendekati puncak kisaran terapeutik
(Department of Clinical Pharmacology, 2007).

Interaksi obat farmakokinetik dengan fenitoin

Fenitoin adalah penginduksi enzim hati yang kuat dan dapat mengurangi
konsentrasi serum obat seperti kontrasepsi oral, carbamazepine, deksametason.
Pada gilirannya, obat lain dapat mengubah fenitoin konsentrasi serum dengan :

Induksi CYP2C9 atau 2C19, sehingga konsentrasi fenitoin (misalnya

rifampisin , fenobarbital)
Penghambatan CYP2C9 atau 2C19 , sehingga konsentrasi fenitoin
(misalnya amiodaron, flukonazol)
Mengurangi penyerapan usus, sehingga konsentrasi fenitoin (misalnya

antasid, kalsium)
Perpindahan dari situs binding protein bersama dengan penghambatan

CYP2C9 atau 2C19 (misalnya valproate). Hasil akhirnya adalah bahwa

jumlah konsentrasi fenitoin dapat berkurang tetapi fenitoin bebas dapat
meningkatkan konsentrasi
(Department of Clinical Pharmacology, 2007).

VALIDASI METODE ANALISIS

PHENYTOIN ASSAY
The Emit 2000 Phenytoin Assay adalah teknik enzim homogen immunoassay
yang digunakan untuk analisis senyawa spesifik dalam cairan biologis (Henry,
1991; Kung, 2000). Penentuannya berdasarkan pada kompetisi antara obat dalam
23

sampel dan obat yang dilabeli dengan enzim glukosa-6-fosfat (G6PDH) untuk
tempat berikatan antibodi. Aktivitas enzim menurun saat berikatan dengan
antibodi, sehingga konsentrasi obat dalam sampel dapat diukur sebagai aktivitas
enzim. Enzim aktif mengubah NAD menjadi NADH, menghasilkan perubahan
absorbansi yang diukur secara spektrofotometri (Beckman Coulter, Inc, 2000).
Presisi
Presisi ditentukan dengan melakukan assay terhadap 20 replikasi semua level dari
tiga level control.
Level 1

Level 2

Level 3

Mean (g/mL)

4.23

12.87

22.51

% CV

3.8

3.1

3.3

Total presisi dihitung berdasarkan NCCLS guideline EP5-T2 menggunakan data

yang diambil dari control yang dilakukan dua kali sehari selama 20 hari.
Total Precision
Mean

Level 1

Level 2

Level 3

4.03

11.71

23.12

6.0

5.9

8.2

(g/mL)
% CV
Spesifisitas
The Emit 2000 Phenytoin Assay mengukur konsentrasi total (tidak terikat dan
terikat protein) fenitoin dalam serum atau plasma. Beberapa senyawa tidak
mengintervensi The Emit 2000 Phenytoin Assay ketika diuji dengan keberadaan
fenitoin sebesar 10 g/ml.
Sensitifitas
Tingkat sensitifitas the Emit 2000 Phenytoin Assay adalah 0.5 g/mL. tingkat ini
menunjukkan konsentrasi fenitoin terkecil yang dapat diukur dengan tingkat
kepercayaan 95%.
(Beckman Coulter, Inc, 2000).
24

GC-MS METHOD
Validation Of A Gas Chromatography-Mass Spectrometry (GC-MS) Method To
Identify And Quantitate Phenytoin In Brain Microdialysate, Saliva And Blood
From Human Samples
Solid-phase extraction (SPE) dilakukan dengan kolom nonpolar C8-SCX.
Eluennya di evaporasi dengan nitrogen (50C) dan di derivatisasi dengan
trimethylsulfonium hydroxide sebelum analisis GC-MS. 5-(p-methylphenyl)-5phenylhydantoin digunakan sebagai internal standar. MS dijalankan dalam mode
scan dan identifikasi dilakukan dengan tiga massa fragmen ion. Semua puncak
diidentifikasi dengan MassLib. Sampel fenitoin yang di spiked menunjukkan
recovery setelah SPE sebesar 94%. Kurva kalibrasi (fenitoin 50 sampai 1,200
ng/mL, n = 6, sebanyak enam konsentrasi berbeda) menunjukkan linearitas dan
korelasi yang baik (r > 0.998). Limit deteksi sebesar 15 ng/mL; limit kuantifikasi
50 ng/mL. metode yang digunakan memenuhi standar International Organization
for Standardization dan dapat mendeteksi dan mengkuantifikasi fenitoin dalam
berbagai matriks biologi dan sampel dari pasien. Metode GC-MS dengan SPE
bersifat spesifik, sensitif, tangguh, dan reprodusibel, serta merupakan kandidat
yang baik untuk penentuan farmakokinetik fenitoin dalam bermacam-macam
sampel biologis manusia (Hosli et al., 2013).

HPLC METHOD
High Performance Liquid Chromatography berprinsip pada pemisahan zat
bedasarkan perbedaan kepolaran. Untuk penentuan kadar fenitoin HPLC
disambungkan dengan detektor UV Spektrofotometer dengan diluen atau fase
gerak air murni hingga pH 3 dengan menggunakan asam ortofosfor dan campuran
asetonitril dan metanol dengan rasio 50:50. Volume yang di injeksikan sebanyak
10l dan fase gerak diatur dengan pengeluaran sebanyak 1ml permenit. Deteksi
pada panjang gelombang 230 nm.
25

Akurasi dan presisi ditentukan dengan menggunakan 6 titik baku standar. Standar
dibuat menjadi konsentrasi 10,40, dan 80 M. Dibuat triplo yang dilakukan di hari
yang sama, dan dihari berikutnya dan hari ketiga. Hasil diperlihatkan dengan
persen RSD (relative standard deviation). Untuk persen recovery dari fenitoin
didapat 99,29;100,34;99,78 sehingga dapat dilihat bahwa akurasi yang didapat
tergolong baik sedangkan untuk presisi fenition pada konsentrasi 10,40, dan
80M didapat 9,93, 40,3 dan 79,7 sehingga presisi dari metode ini cukup baik.
Spesifitas dapat dijelaskan dengan tidak adanya interference pada waktu retensi
fenitoin dan dievaluasi menggunakan blanko dan standar sampel. Sedangkan
sensitivitas dapat dijelaskan sebagai nilai yang memperlihatkan limit of detection
dan limit of quantification. LOQ pada fenitoin adalah 2,04M.
PENENTUAN PARAMETER FARMAKOKINETIK
Phenytoin
TERAPETIK
Bentuk sediaan: Oral, slow intravenous injection (tidak lebih dari 50mg/min).
Loading dose: 15mg/kg.
Maintenance dose: 200mg - 500mg sehari disesuaikan pada respon klinis dan
TDM
Waktu sampai steady state: 5 - 10 hari
Therapeutic range: 8 - 15mg/L.
Efek toksik: Nystagmus, penglihatan buram, ataxia, pusing, perubahan pada ECG,
koma
SAMPLING
Volume darah: Isi sampai tanda batas.
Tube yang digunakan: Tube dengan bagian atas berwarna merah.
Lab yang melakukan assay: Wirral Clinical Biochemistry.
Waktu sampling: Segera setelah dosis diberikan, sebelum dosis berikutnya
diberikan. Waktu sejak dosis terakhir diberikan harus dicatat.
26

Waktu resample: Jangan melakukan resample selama 2 minggu setelah perubahan

dosis kecuali terjadi complain atau toksik.
FARMAKOKINETIK
Waktu paruh eliminasi: 7 - 42 jam (meningkat dengan konsentrasi).
Protein binding: 88 - 93%. Untuk memperbaiki konsentrasi fenitoin pada
konsentrasi albumin rendah:
Persamaan 1) Gunakan jika CrCl >25mL/menit
Konsentrasi = (0.02 x albumin) + 0.1
Persamaan 2) Gunakan jika CrCl < 10mL/menit
Konsentrasi = (0.01 x albumin) + 0.1
Rute utama eliminasi: Metabolisme hepatik.
Faktor yang mempengaruhi konsentrasi plasma: Meningkat pada kerusakan hati
kronik. Menurun pada hepatitis akut.

Pediatri
% oral absorbed: 90
Rute administrasi: IV/IM/Oral
% protein bound: 87-93
Dosis (mg/kg/hari):

neonatus dan infants 3-5

Anak 5-15
(Macleod, 1985).

Geriatri
Clearance: menurun
Waktu paruh: meningkat
Dose (mg/hari): 200300
Penurunan konsentrasi serum albumin dapat meningkatkan clearance; monitor
konsentrasi fenitoin bebas.
(Miller,2011)
27

PENGATURAN DOSIS
Pediatri
Perhitungan dosis pada pasien pediatrik dapat dikelompokkan berdasarkan
faktor umur, berat badan, dan luas permukaan tubuh.

2.3.1

Perhitungan Dosis Pada Pasien Pediatrik Berdasarkan Umur

Berdasarkan umur, terdapat 4 perhitungan yang banyak digunakan.

Rumus-rumus tersebut adalah rumus Young, Dilling, Cowling, dan Fried.

A. Rumus Young (untuk anak di bawah 8 tahun)
x dosis dewasa
B. Rumus Dilling (untuk anak di atas 8 tahun)
x dosis dewasa
C. Rumus Cowling (di Indonesia rumus ini tidak banyak dipergunakan)
x dosis dewasa
D. Rumus Fried (bayi kurang dari 1 tahun)
x dosis dewasa
2.3.2

Perhitungan Dosis Pada Pasien Pediatrik Berdasarkan Berat Badan

Berdasarkan umur, terdapat 3 perhitungan yang banyak digunakan.

Perhitungan-perhitungan tersebut adalah Clarks rule, Augsberger rule, dan

Salisbury rule.
A. Clarks rule
x dosis dewasa
B. Augsberger rule
28

x dosis dewasa

C. Salisbury rule
BB <30kg : BB x 2 = % dosis dewasa
BB > 30kg : BB + 30 = % dosis dewasa
2.3.3

Perhitungan Dosis Pada Pasien Pediatrik Berdasarkan Luas

Permukaan Tubuh

Setelah luas permukaan tubuh dihitung, maka dimasukkan ke dalam rumus

di bawah ini untuk melakukan konversi/penyesuaian dari dosis dewasa ke dosis
anak-anak.

Geriatri
Koreksi dosis untuk obat-obatan yang diekskresi dengan filtrasi
glomerulus pada usia lanjut, dihitung dari klirens kreatinin dengan menggunakan
persamaan Jellife atau persamaan Cockroff dan Gault. Penurunan klirens kreatinin
pada penderita usia lanjut diukur untuk menghitung pengurangan dosis. Jika
parameter-parameter farmakologikinetik yang lain terdapat pada usia lanjut, dosis
dapat diubah sesuai kebutuhan.
a.

Metode Jellife
Metode ini memperhitungkan umur penderita. Pada umumnya dapat dipakai
untuk penderita dewasa yang berumur 20-80 tahun. Dalam metode ini,
semakin tua penderita, semakin kecil kreatinin untuk konsentrasi kreatinin
serum yang sama.
29

Pria :
ClCr =
Wanita :
Untuk penderita wanita, hendaknya menggunakan 90% dari CCr yang
diperoleh dari perhitungan pada pasien pria.
b.

Metode Cockroff dan Gault

Metode ini digunakan untuk memperkirakan klirens kreatinin dari
konsentrasi kreatinin serum. Metode ini melibatkan baik umur maupun berat
badan penderita.
Pria :
ClCr =
Wanita :
Untuk penderita wanita menggunakan 85% dari harga ClCr yang diperoleh
dari pria.
Berat badan tanpa lemak (LBW) dapat digunakan dalam metode
Cockroft dan Gault. Persamaan berat badan tanpa lemak (LBW) adalah
sebagai berikut :
LBW pria

= 0,3281 W + 0,33929 H - 29,5336

LBW wanita

= 0,29569 W + 0,41813 H 43,2933

Lanjut usia (lansia) pasti mengalami perubahan fisiologis dan biologis

seperti penurunan fungsi organ tubuh dan penurunan kecepatan metabolisme,
serta berkurangnya hormon maunpun perubahan keadaan enzim-enzim didalam
tubuh, sehingga perlu penyesuaian dosis untuk lansia yang dikonversi dari dosis
dewasa, konversi dosis sebagai berikut:
Umur (tahun)

Dosis
30

60-70

4/5 Dosis Dewasa

70-80

Dosis Sewasa

80-90

2/3 Dosis Sewasa

>90

Dosis Sewasa

Contohnya : misal Dosis dewasa parasetamol 500 mg untuk sekali pakai, berapa
dosis untuk lansian berumur 67 tahun. maka jawabnya : 4/5 x 500 mg = 400 mg
untuk sekali pakai lansia umur 67 tahun (kisaran 60-70 tahun) (Martini RD,
2012).

Korelasi inversi yang baik dari waktu paruh eliminsai dan klirens
kreatinin telah diperoleh. Untuk mempertahankan konsentrasi rata-rata obat
pada usia lanjut, dosis dapat diturunkan.
Persamaan korelasi inversi:

Dengan menjaga dosis tetap, DN=DO dimana DN adalah dosis baru.

STUDI KASUS

Kasus Pediatri
Diketahui eliminasi waktu paruh fenitoin adalah 40 jam pada dewasa dan 200 jam
pada infant. Diasumsikan bahwa dosis dewasa normal fenitoin adalah 4mg/kg

31

setiap 6 jam. Apabila ingin memberikan fenitoin kepada neonatus (0-7 hari),
berapa besar dosis dan setiap berapa jam fenitoin diberikan?
Jawab:

T1/2

= 40 jam

T2

= 4 x 200 jam
40

= 20 jam

Dosis = 4 mg/kg = 8 lb
= 14,54 = 15 mg setiap 20 jam
2,2 lb/kg

Rumus Clark
Dosis anak
= BB (pon) x Dosis Dewasa (BB 75 g)
150
Dosis anak
= 8 x 300 = 16 mg
150
Rumus Young (anak 2 tahun ke atas)
Dosis anak = umur (tahun) x Dosis dewasa
Umur (tahun) + 12
= 3 x 300 = 40 mg
3 + 12
Kasus Geriatri
Pada orang dewasa, fenitoin mempunyai waktu paruh eliminasi normal ratarata 24 jam. Pada penderita lanjut usia (umur>60 tahun), waktu paruh eliminasi
fenitoin meningkat menjadi 49 jam. Dosis normal fenitoin adalah 300 mg/hari
terbagi dalam dua dosis. Berapakah dosis untuk seorang penderita yang berumur
75 tahun dengan menganggap bahwa volume distribusi per berat badan tidak
berubah oleh umur penderita ?
32

Jawaban :
Waktu paruh eliminasi fenitoin yang lebih panjang pada penderita usia
lanjut disebabkan oleh penurunan fungsi ginjal. Korelasi inversi yang baik dari
waktu paruh eliminsai fenitoin dan klirens kreatinin telah diperoleh. Untuk
mempertahankan konsentrasi rata-rata fenitoin pada usia lanjut, dosis dapat
diturunkan.
Persamaan korelasi inversi:

Dengan menjaga dosis tetap, DN=DO dimana DN adalah dosis baru.

Jadi, dosis yang sama dari fenitoin dapat diberikan pada pasien usia lanjut
tanpa mempengaruhi kadar tunak rata-rata fenitoin. Namun jangka waktu
pemberian obat diperlama yaitu 24.5 jam untuk dosis 300 mg fenitoin yang
terbagi dalam dua dosis
DAFTAR PUSTAKA

Alcorn, J and McNamara, P.J. 2002. Ontogeny of hepatic and renal systemic
clearance pathways in infants: Part II. Clin. Pharmacokinet. 41, 1077-1094
dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient.
Clinical Pharmacokinetics.
American Academy of Pediatrics. 1997. Alternative routes of drug
administrationadvantages and disadvantages (subject review). Pediatrics,
100, 143-152 dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the
geriatric patient. Clinical Pharmacokinetics.
33

Anderson, G.D and Lynn, A.M. 2009. Optimizing pediatric dosing: A

developmental pharmacologic approach. Pharmacotherapy, 29, 680-690.
dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient.
Clinical Pharmacokinetics.
Ayrton, A and Morgan, P. 2001. Role of transport proteins in drug absorption,
distribution and excretion. Xenobiotic, 31, 469-497 dalam Miller, Susan.
Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.
Bartelink, I.H., Rademaker, C.M., Schobben, A.F., van den Anker, J.N. 2006.
Guidelines on paediatric dosing on the basis of developmental physiology
and pharmacokinetic considerations. Clin. Pharmacokinet, 45, 1077-1097
dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient.
Clinical Pharmacokinetics.
Beckman Coulter, Inc. 2000. Emmit 2000 Phenytoin Assay. Available at
www.beckmancoulter.com
Beers MH, Ouslander JG, Fingold SF, et al. 1992. Inappropriate medication
prescribing in skilled-nursing facilities. Ann Intern Med,117:684-9 dalam
Fernandez, E., Perez, R., , Hernandez, A ., Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R.
2011. Factors and Mechanisms for Pharmacokinetic Differences between
Pediatric Population and Adults. Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
Benedetti, M.S., Whomsley, R., Canning, M. 2007. Drug metabolism in the
paediatric population and in the elderly. Drug Discov. Today, 12, 599-610
dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient.
Clinical Pharmacokinetics.
Boehm, G., Braun, W., Moro, G., Minoli, I. 1997. Bile acid concentrations in
serum and duodenal aspirates of healthy preterm infants: Effects of
gestational and postnatal age. Biol. Neonate, 71, 207-214 dalam Miller,
Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.
Cahpron DJ. 2001 Drug disposition and response. In: Delafuente JC, Stewart RB,
eds. Therapeutics in the Elderly. Cincinnati, OH: Harvey Whitney Books:
257-88 dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric
patient. Clinical Pharmacokinetics.
Cohen-Wolkowiez, M., Moran, C., Benjamin, D.K., Jr., Smith, P.B. 2009.
Pediatric antifungal agents. Curr. Opin. Infect Dis. 22, 553-558 dalam
Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.
34

Cooper JW, Cobb HH. 1988. Nutritional correlation and changes in a geriatric
nursing home. Nut Supp Serv.,8(8):5-7 dalam Fernandez, E., Perez, R., ,
Hernandez, A ., Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R. 2011. Factors and
Mechanisms for Pharmacokinetic Differences between Pediatric Population
and Adults. Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
Cusack BJ. Pharmacokinetics in older persons. 2004. Am J Geriatr
Pharmcother.,2:274-302 dalam Fernandez, E., Perez, R., , Hernandez, A .,
Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R. 2011. Factors and Mechanisms for
Pharmacokinetic Differences between Pediatric Population and Adults.
Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
Department of Clinical Pharmacology. 2007. Monitoring phenytoin serum
concentrations. Clinical Pharmacology Bulletin Department of Clinical
Pharmacology. Christchurch: Christchurch Hospital.
Elkheir. 2009. Pediatric Phenytoin Dosing & Monitoring. King Khalid University
Hospital Pharmacy Departmen, PICU Clinical Pharmacist.
Gral T and Young M. 1980. Measured versus estimated creatinine clearance in the
elderly as an index of renal function. J Am Geriatr Soc,28(11):492-6 dalam
Fernandez, E., Perez, R., , Hernandez, A ., Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R.
2011. Factors and Mechanisms for Pharmacokinetic Differences between
Pediatric Population and Adults. Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
Grandison MK and Boudinot FD. 2000. Age-related changes in protein binding of
drugs: Implications for therapy. ClinPharmacokinet,38:271-90 dalam
Fernandez, E., Perez, R., Hernandez, A., Tejada, P.Arteta, and Jose T. R.
2011. Factors and Mechanisms for Pharmacokinetic Differences between
Pediatric Population and Adults. Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
Greenblatt DJ, Sellers EM, and Shader RI. 1982. Drug disposition in old age. N
Engl J Med.,306(18):1081-8.
Gross AS. 1998. Best practice in therapeutic drug monitoring. Br J Clin
Pharmacol. ;46:9599
Hilmer SN, McLachlan, and Le Couteur DG. 2007. Clinical pharmacology in the
geriatric patient. Fundam Clin Pharmacol., 21:217-30 dalam Miller, Susan.
Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.
Hsli R, Tobler A, Knig S, Mhlebach S. 2013. A quantitative phenytoin GC-MS
method and its validation for samples from human ex situ brain
35

microdialysis, blood and saliva using solid-phase extraction. Journal of

Analytical Toxycology.
Hua, M.J., Kun, H.Y., Jie, C.S., Yun, N.Z.,De, W.Q., and Yang, Z. 1997. Urinary
microalbumin and retinol-binding protein assay for verifying children's
nephron development and maturation. Clin. Chim. Acta, 264, 127-132 dalam
Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.
Jimenez, Q. 1994. Recien Nacido Prematuro in Hernandez Rodriguez M.
Pediatria, 2nd ed. Ediciones Diaz de Santo: Madrid, Spanish , pp. 338-389
dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient.
Clinical Pharmacokinetics.
Kearns, G.L., Abdel-Rahman, S.M., Alander, S.W., Blowey, D.L., Leeder, J.S.,
and Kauffman, R.E. 2003. Developmental pharmacologydrug disposition,
action, and therapy in infants and children. N. Engl. J. Med., 349, 1157-1167
dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient.
Clinical Pharmacokinetics.
Kee, Jocye L. dan Evelyn R. Hayes. 1996. Farmakologi : Pendekatan Proses
Keperawatan. EGC : Jakarta. (hal: 149-150)
Kelly JG, McGarry K, OMalley K, et al. 1982. Bioavailability of labetalol
increases with age. Br J Clin Pharmacol.,14:304-5 Fernandez, E., Perez, R.,
, Hernandez, A ., Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R. 2011. Factors and
Mechanisms for Pharmacokinetic Differences between Pediatric Population
and Adults. Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
Krasowski, Matthew D. and Louis E Penrod. 2012. Clinical decision support of
therapeutic drug monitoring of phenytoin: measured versus adjusted
phenytoin
plasma
concentrations.
Available
at
http://www.biomedcentral.com/1472-6947/12/7
Kinirons MT, Crome P. Clinical pharmacokinetic consideration in the elderly, an
update. Clin Pharmacokinet. 1999;33:302-12.
Kokki, H., Karvinen, M., and Suhonen, P. 2003Pharmacokinetics of intravenous
and rectal ketoprofen in young children. Clin. Pharmacokinet, 42, 373-379
dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient.
Clinical Pharmacokinetics.
Lamy PP. Prescribing for the Elderly. Littleton, MA: PSG Wright,. Fernandez, E.,
Perez, R., , Hernandez, A ., Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R. 2011. Factors
36

and Mechanisms for Pharmacokinetic Differences between Pediatric

Population and Adults. Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
MacLeod SM, Radde IC, editors. 1985. Mechanisms of drug absorption and their
development. Pediatric Clinical Pharmacology. Littleton, MA: MPSG
Publishing.
Malson, Gareth. 2010. Medicines Formulary, Therapeutic drug monitoring.
Wirral Drug and Therapeutics Committee. Page 8.
Martini RD, 2012. Pengenalan Geriatri, Proses Menua dan Tanda Kematian.
Available online at http://www.scribd.com/doc/132225133/GeriatricSyndrome-Workshop-Pengenalan-Geriatri-Proses-Menua-dan-TandaKematian-TIG20102.
McLeod, H.L., Relling, M.V., Crom, W.R., Silverstein, K., Groom, S., Rodman,
J.H., Rivera, G.K., Crist, W.M., and Evans, W.E. 1992. Disposition of
antineoplastic agents in the very young child. Br. J. Cancer Suppl, 18, S23S29 dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric
patient. Clinical Pharmacokinetics.
Meissner, H.C and Smith, A.L. 1979. The current status of chloramphenicol.
Pediatrics, 64, 348-356 dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring
in the geriatric patient. Clinical Pharmacokinetics.
Miller SW, Strom JG. 1990. Drug-product selection: implications for the geriatric
patient. The Consult Pharm.,5(1):30-7 dalam Fernandez, E., Perez, R., ,
Hernandez, A ., Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R. 2011. Factors and
Mechanisms for Pharmacokinetic Differences between Pediatric Population
and Adults. Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
Morselli, P.L.,Franco-Morselli, R., and Bossi, L. 1980. Clinical pharmacokinetics
in newborns and infants.Age-related differences and therapeutic
implications. Clin. Pharmacokinet. 5, 485-527 dalam Miller, Susan.
Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.
Ochs HR, Greenblatt DJ, Allen MD, et al. 1980. Effect of age and Billroth
gastrectomy on absorption of desmethyldiazepam from chlorazepate. Clin
Pharmacol Ther. 1979,26:449-56 dalam Fernandez, E., Perez, R., , Hernandez,
A ., Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R. 2011. Factors and Mechanisms for
Pharmacokinetic Differences between Pediatric Population and Adults.
Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.

37

Paisley, J.W., Smith, A.L., and Smith, D.H. 1973. Gentamicin in newborn infants.
Comparison of intramuscular and intravenous administration. Am. J. Dis.
Child, 126, 473-477 dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in
the geriatric patient. Clinical Pharmacokinetics.
Patsalos, P.N. 2004. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam. Clin.
Pharmacokinet., 43, 707-724 dalam Miller, Susan. Therapeutic drug
monitoring in the geriatric patient. Clinical Pharmacokinetics.
Rubin PC, Scott PJW, Reid JL. 1981. Prazosin disposition in young and elderly
subjects. Br J Clin Pharmacol.,12(3):401-4 dalam Fernandez, E., Perez,
R., , Hernandez, A ., Tejada, P. , Arteta, and Jose T. R. 2011. Factors and
Mechanisms for Pharmacokinetic Differences between Pediatric Population
and Adults. Pharmaceutics 2011, 3, 53-72.
Stewart, C.F and Hampton, E.M. 1987. Effect of maturation on drug disposition in
pediatric patients. Clin. Pharm, 6, 548-564 dalam Miller, Susan. Therapeutic
drug monitoring in the geriatric patient. Clinical Pharmacokinetics.
Strolin Benedetti and M., Baltes, E.L. 2003. Drug metabolism and disposition in
children. Fundam. Clin. Pharmacol, 17, 281-299 dalam Miller, Susan.
Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.
Strolin Benedetti, M and Baltes, E.L. 2003. Drug metabolism and disposition in
children. Fundam. Clin. Pharmacol.17, 281-299 dalam Miller, Susan.
Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.
Strolin Benedetti, M., Whomsley, R., and Baltes, E.L. 2005. Differences in
absorption, distribution, metabolism and excretion of xenobiotics between
the paediatric and adult populations. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol, 1,
447-471 dalam Miller, Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric
patient. Clinical Pharmacokinetics.
Townsend, Mary C. 2004. Pedoman Obat dalam Keperawatan Psikiatri. EGC :
Jakarta. (hal 24-25)
Triwijaya.
2011.
Ilmu
Pediatrik.
Tersedia
http://threes.sitekno.com/article/81937/ilmu-pediatri.html

online

di:

Van Lingen, R.A., Deinum, J.T., Quak, J.M., Kuizenga, A.J., van Dam, J.G.,
Anand, K.J., Tibboel, D., and Okken, A. 1999. Pharmacokinetics and
metabolism of rectally administered paracetamol in preterm neonates. Arch.
Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., 80, F59-F63 dalam Miller, Susan.
38

Therapeutic drug
Pharmacokinetics.

monitoring

in

the

geriatric

patient.

Clinical

Zwaveling, J., Bubbers, S., van Meurs, A.H., Schoemaker, R.C., van Heel, I.R.,
Vermeij, P., and Burggraaf. 2004. J. Pharmacokinetics of rectal tramadol in
postoperative paediatric patients. Br. J. Anaest., 93, 224-227 dalam Miller,
Susan. Therapeutic drug monitoring in the geriatric patient. Clinical
Pharmacokinetics.

39