Jurnal Plasenta Ifah

Abstrak
Plasenta berfungsi sebagai penghubung antara sirkulasi ibu dan janin dan mengatur transfer
oksigen, nutrisi, dan produk limbah. Ketika zat eksogen hadir dalam aliran darah ibu — baik dari
kontak lingkungan, paparan pekerjaan, pengobatan, atau penyalahgunaan obat — sejauh mana
paparan ini mempengaruhi janin ditentukan oleh transportasi dan proses biotransformasi di sawar
plasenta. Kemajuan dalam strategi pemberian obat diharapkan untuk meningkatkan pengobatan
penyakit ibu dan janin yang ditemui selama kehamilan.
Kata kunci: plasenta, kehamilan, transporter, biotransformasi
Perkenalan
Meskipun sebagian besar wanita hamil menggunakan obat-obatan selama kehamilan, sebagian
besar uji coba obat sampai saat ini telah mengecualikan pendaftaran wanita hamil [ 1 ]. Sangat
penting bahwa lebih banyak penelitian dilakukan untuk menilai sepenuhnya risiko pajanan janin
terhadap obat-obatan ini. Pemahaman yang lebih baik tentang fungsi plasenta dalam
mengendalikan transfer obat ibu-janin akan membantu para ilmuwan dan dokter untuk membuat
keputusan yang tepat untuk meningkatkan kesehatan ibu dan bayi baru lahir.
Mengingat risiko thalidomide dan zat teratogenik lainnya, beberapa wanita hamil mungkin
enggan menggunakan obat apa pun. Namun, untuk wanita dengan kondisi kronis, atau wanita
yang mengembangkan penyakit demam sementara, obat-obatan yang menjaga kesehatan ibu
dapat meningkatkan hasil neonatal [ 2 , 3 ]. Pada tahun 2008, lebih dari 93% wanita hamil
menggunakan setidaknya satu obat bebas atau resep setiap saat selama kehamilan, dan lebih dari
50% menggunakan 4 atau lebih obat [ 4 ]. Gambar 1 menyoroti beberapa gangguan yang
mungkin memerlukan pengobatan selama kehamilan. Antara 2004-2008, obat yang paling umum
diresepkan untuk wanita hamil termasuk antibiotik, albuterol, progesteron, levothyroxine, dan
ondansetron [ 4 ]. Dari data yang dikumpulkan antara 1997-2004, obat bebas yang paling umum
digunakan selama kehamilan adalah asetaminofen, ibuprofen, dan pseudoefedrin [ 5 ]. Obat-
obatan terlarang juga menjadi perhatian khusus, karena data dari 2013 melaporkan bahwa 15,4%
wanita merokok, 9,4% minum alkohol, dan 5,4% menggunakan obat-obatan terlarang selama
kehamilan [ 6 ].
Efek potensial dari obat pada perkembangan janin tergantung pada berbagai faktor, termasuk
usia kehamilan, dosis, frekuensi dosis, rute pemberian, dan pembersihan obat [ 7 , 8 ]. Oleh
karena itu, penting untuk mempertimbangkan perubahan fisiologis yang terkait dengan
perkembangan kehamilan yang dapat mengubah farmakokinetik berbagai obat. Bersama dengan
peningkatan volume darah ibu selama kehamilan, konsentrasi albumin serum ibu
menurun. Untuk obat-obatan dengan ikatan protein tinggi, konsentrasi albumin yang menurun
dapat menghasilkan proporsi obat bebas yang lebih tinggi, dan karenanya, bioaktifitas yang lebih
besar [ 9 , 10 ]. PH darah arteri ibu meningkat sedikit selama kehamilan. Hal ini menghasilkan
pergeseran kurva disosiasi oxy-hemoglobin, mempromosikan disosiasi oksigen dan transfer
transplasentalnya. Perubahan pH ini juga dapat mempengaruhi pengikatan obat-
protein. Peningkatan filtrasi glomerulus yang terkait dengan kehamilan dapat mempercepat
pembersihan ginjal dari banyak obat. Penyerapan obat selama kehamilan dapat dikurangi dengan
penundaan progesteron dalam pengosongan lambung, mual dan muntah, atau peningkatan pH
lambung [ 9 ]. Ekspresi dan fungsi enzim metabolisme obat juga dapat berubah secara signifikan
selama kehamilan, beberapa sebagai akibat dari peningkatan kadar estrogen [ 11 ]. Penting untuk
mempertimbangkan apakah penyesuaian dosis akan diperlukan untuk menjelaskan perubahan
terkait kehamilan yang mempengaruhi farmakokinetik obat-obatan tertentu [ 12 ].
Ulasan ini berfokus pada proses transportasi obat dalam plasenta yang menentukan tingkat
transfer ibu ke janin. Meskipun plasenta tidak mungkin mencegah sepenuhnya transfer senyawa
molekul kecil yang khas, plasenta dapat mengurangi transfer obat tertentu berdasarkan pada
sifat-sifat seperti ukuran, lipofilisitas, dan afinitas untuk protein transporter [ 13 ]. Berikut
ringkasan struktur dan fungsi plasenta manusia, mekanisme transportasi obat melintasi plasenta
dan enzim metabolisme obat dalam plasenta akan dibahas. Penelitian lanjutan dan kemajuan di
bidang ini akan membawa kita ke pemahaman yang lebih besar dan kemampuan untuk
mengontrol pemberian obat di seluruh plasenta untuk meningkatkan pengobatan penyakit ibu
dan janin yang ditemui selama kehamilan.
Go to:
2. Struktur dan fungsi plasenta
2.1 Pengembangan antarmuka ibu-janin

Plasenta adalah organ unik asal janin yang menyediakan nutrisi dan oksigen untuk janin yang
sedang berkembang dan juga berfungsi sebagai jalan untuk karbon dioksida dan produk limbah
janin lainnya untuk dihilangkan melalui sirkulasi ibu [ 14 ]. Plasenta mulai berkembang segera
setelah implantasi blastokista. Sel-sel trofoblas blastosist terluar yang menghadap epitel uterus
bergabung untuk membentuk syncytiotrophoblast berinti banyak. Proliferasi dari
syncytiotrophoblast terjadi melalui penggabungan sel-sel sitotrofoblas prekursor. Lacunae
muncul di bagian dalam kompleks trofoblas dan invasi trofoblas mengarah pada renovasi arteri
spiral ibu di dalam dinding rahim. Saat dinding pembuluh endometrium ibu terkikis, sel-sel
darah ibu mencapai kekosongan. Lubang masuk arteri ke dalam sistem lacunar dan outlet vena
dari lacunae terbentuk, dan percabangan sel trofoblas ke dalam ruang lacunar menghasilkan
pembentukan pohon vili. Ruang lacunar menjadi ruang intervillous di mana darah ibu mengalir
di antara pohon-pohon vili. Kapiler janin dan pembuluh darah yang lebih besar membawa darah
beroksigen dari vili ke vena umbilikalis, dan darah janin yang dideoksigenasi dikembalikan dari
janin ke vili plasenta melalui arteri umbilikalis. Darah ibu dalam ruang intervillous dan darah
janin dalam kapiler vili dipisahkan oleh lapisan sincytiotrofoblas yang kontinu, lapisan sel
sitotrofoblas yang tidak kontinyu, lamina basal, jaringan ikat, dan sel endotel janin [ 15 , 16 ].
Plasenta mengalami beberapa perubahan saat kehamilan berlanjut. Rasio cytotrophoblast
terhadap syncytiotrophoblast berkurang seiring waktu; misalnya, pada bulan kedua kehamilan,
lapisan sel-sel sitotrofoblast yang lengkap melapisi syncytiotrophoblast. Namun, sel-sel
sitotrofoblas yang sebelumnya berbentuk kuboid kehilangan ketebalannya dan lapisan
sitotrofoblas kurang kontinu saat aterm. Pada saat itu, syncytiotrophoblasts menyumbang 86%
dari total massa sel trofoblas vili. Secara keseluruhan, penghalang plasenta menjadi lebih tipis
dari waktu ke waktu. Jarak yang memisahkan sirkulasi ibu dari sirkulasi janin menurun dari 50-
100 μm pada bulan kedua menjadi hanya 4-5 μm pada saat aterm, dan total luas permukaan
syncytiotrophoblast meningkat dari sekitar 5 m 2 pada 28 minggu kehamilan menjadi 12 m 2 at
term [ 13 , 15 - 17 ]. Ekspresi dan distribusi seluler protein transporter plasenta juga mungkin
berbeda pada awal dan akhir kehamilan [ 18 ].
2.2 Model dan metode eksperimental untuk mempelajari transportasi obat plasenta
manusia
Sampel darah ibu dan darah tali pusat yang dikumpulkan pada saat persalinan memberikan
informasi berharga mengenai sejauh mana paparan janin terhadap obat yang ada dalam sirkulasi
ibu selama kehamilan. Namun demikian, penting untuk mengenali variabel farmakokinetik
tertentu ketika menafsirkan rasio janin-ibu yang diperoleh dari sampel ini. Pertama, jumlah
waktu yang telah berlalu antara dosis terakhir obat dan pengambilan sampel plasma ibu lebih
cenderung mempengaruhi konsentrasi ibu daripada pengaruh waktu pada konsentrasi darah tali
pusat obat. Mungkin karena berkurangnya kapasitas janin untuk biotransformasi atau proses
yang mempengaruhi pemindahan obat di seluruh plasenta dalam arah janin-ke-ibu, pembersihan
ibu dari beberapa obat secara substansial lebih cepat daripada pembersihan janin, yang berarti
bahwa tingkat ibu dari suatu obat akan menurun lebih cepat dari level janin [ 12 , 19 ]. Jika
sampel plasma ibu diambil segera setelah dosis diberikan, level maternal akan tinggi, sedangkan
jika sampel diambil beberapa jam setelah dosis, level maternal akan jauh lebih rendah. Jika
konsentrasi obat yang sama dalam sirkulasi janin tidak menurun dengan cepat, ini akan
menghasilkan rasio janin-ibu yang lebih rendah ketika pengambilan sampel mengikuti dosis,
tetapi rasio janin-ibu yang lebih tinggi jika waktu pengambilan sampel jauh kemudian. Variabel
kedua yang penting untuk dipertimbangkan ketika menafsirkan rasio janin terhadap ibu adalah
apakah dosis tunggal obat diberikan atau keadaan tunak tercapai karena dosis berulang dan
teratur. Konsentrasi obat janin dapat lebih tinggi pada kondisi mapan daripada setelah dosis
tunggal karena akumulasi obat yang tidak dapat dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi
janin. Oleh karena itu, rasio janin dengan ibu bisa lebih tinggi pada kondisi mapan daripada
mengikuti dosis tunggal [ 12 ].
Model eksperimental untuk mengumpulkan lebih banyak data pada kinetika transfer obat
plasenta daripada yang dimungkinkan dengan pengambilan sampel titik waktu tunggal pada saat
pengiriman termasuk perfusi ganda ex vivo lobulus manusia, eksplan plasenta, vesikel membran,
sel primer, dan garis sel. Meskipun fokus dari tinjauan ini adalah pada plasenta manusia, harus
dicatat bahwa data tambahan juga dapat diperoleh melalui penelitian pada hewan; dalam hal ini,
perawatan harus diambil ketika mengekstrapolasi temuan ke data manusia, karena perbedaan
dalam struktur plasenta, aliran darah, serta perbedaan dalam ekspresi dan fungsi transporter dan
enzim [ 20 , 21 ]. Misalnya, pada marmut, kelinci, tikus, dan tikus plasenta, di mana aliran darah
berlawanan, laju transfer zat hidrofilik terbatas permeabilitas, tetapi laju transfer zat hidrofobik
dibatasi aliran. Namun, pola yang sama tidak selalu berlaku untuk difusi zat melintasi plasenta
manusia multivili [ 20 , 22 ].
Sistem lobulus manusia plasenta manusia (DPPL) ex vivo memberikan model eksperimental
yang paling lengkap untuk memprediksi transportasi dan metabolisme plasenta karena
mempertahankan integritas anatomi dan fungsional jaringan [ 23 ]. Dalam model perfusi plasenta
ex vivo, tuba di kanulasi ke dalam pembuluh janin yang sesuai dengan lobulus tunggal plasenta
yang diperoleh segera setelah melahirkan. Tubing juga dimasukkan ke dalam ruang yang
ditinggalkan oleh arteri spiral ibu di sisi berlawanan dari plasenta. Laju aliran perfusi ibu dan
janin dikontrol oleh pompa dan diberi gas dengan O 2 , CO 2 , dan N 2 untuk mempertahankan
tingkat fisiologis. Sistem dipertahankan pada suhu 37 ° C, dan transfer oksigen, konsumsi
glukosa, pH, dan kehilangan volume janin semuanya dipantau untuk memastikan kontinuitas
fungsi plasenta. Transport antipyrine sering digunakan sebagai kontrol untuk mengkonfirmasi
pengaturan eksperimental yang tepat dan untuk menormalkan perbedaan antara plasenta
[ 24 ]. Selama percobaan perfusi, konsentrasi ibu dan janin dapat disampel pada beberapa titik
waktu. Penelitian telah menunjukkan bahwa karakteristik fungsional dari plasenta dipertahankan
selama beberapa jam setelah melahirkan [ 25 , 26 ].
Eksplan plasenta dapat digunakan untuk menentukan penyerapan dan metabolisme obat, serta
untuk mengevaluasi efek zat eksogen pada viabilitas plasenta atau fungsi endokrin. Eksplan dari
jaringan plasenta panjang dapat dipertahankan pada 8% O 2 dan dipelajari hingga 11
hari. Mereka dapat dikultur di dasar sumur atau di jala suportif. Karena khawatir akan
kontaminasi mikroba, eksplan harus dipantau secara ketat untuk integritas membran plasma dan
untuk setiap kelainan dalam morfologi. Tes untuk memverifikasi kelayakan dapat mencakup
pelepasan hCG, laktogen plasenta manusia, laktat dehidrogenase dan alkali fosfatase, produksi
laktat, konsumsi glukosa, trypan blue atau inulin, dan uji fungsi mitokondria seperti JC-1 atau
MTT [ 27 ].
Vesikel membran plasenta merupakan model eksperimental lain yang dapat sangat berharga
dalam menentukan aktivitas pengangkut eflux dan penyerapan yang terlokalisasi pada membran
apikal dan basal sel syncytiotrophoblast. Vesikel membran apikal dan basal dapat disiapkan
dengan sentrifugasi diferensial sesuai dengan protokol yang ada [ 28 - 30 ]. Beberapa vesikel
akan berorientasi ke dalam, seperti yang diidentifikasi oleh aktivitas asetilkolinesterase
[ 31 ]. Aktivitas transporter pengambilan dapat dicirikan dengan cara terjebaknya substrat ke
dalam vesikel keluar sisi kanan. Di sisi lain, jebakan substrat pengangkut eflux ke dalam inti
vesikel luar-dalam merupakan metode unik untuk mengkarakterisasi aktivitas pengangkut
eflux. Sementara aktivitas transporter eflux ditentukan dengan adanya ATP, aktivitas transportasi
melalui beberapa transporter anion organik dapat dinilai dengan adanya α-ketoglutarate
[ 28 , 32 , 33 ].
Sel-sel sitotrofoblas primer dapat diisolasi dari plasenta segera setelah melahirkan. Jaringan vena
dicampuri dan kemudian dilapiskan ke gradien Percoll untuk mendapatkan fraksi densitas yang
mengandung sel-sel sitotrofoblas. Pemurnian lebih lanjut dapat dicapai melalui pemisahan
imunomagnetik. Sel-sel cytotrophoblast Villous tidak mengekspresikan molekul kelas HLA Ia,
sehingga sel-sel lain yang dihasilkan dari pencernaan jaringan dan langkah-langkah sentrifugasi
dapat dihilangkan menggunakan manik-manik magnetik yang diikat ke sel-sel kelas-I-positif
HLA. Ketika campuran sel melewati kolom magnetik, sel-sel sitotrofoblas melewati sementara
sel-sel non-sitotrofoblas tetap di dalam kolom. Meskipun sel-sel sitotrofoblas primer yang
diisolasi primer tidak berkembang biak dalam kultur, mereka dapat mensinkronisasi secara
spontan. Mereka dapat digunakan dalam studi serapan dan uji toksikologis [34-36].
Garis sel trofoblas plasenta manusia yang diabadikan meliputi sel JEG-3, sel JAr, dan sel BeWo,
masing-masing berasal dari sel choriocarcinoma. Mirip dengan sel trofoblas primer yang
diisolasi dari istilah plasenta, sel JEG-3, sel JAr, dan sel BeWo semuanya mengekspresikan
transporter eflux MDR1, MDR3, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, dan BCRP [ 37 , 38 ]. Demikian
juga, transporter glukosa fasilitatif GLUT1 dan GLUT3 diekspresikan dalam JEG-3, JAr, dan
garis sel Bewo [ 39 - 41 ]. Sel-sel BeWo mensekresi hCG, laktogen plasenta manusia,
progesteron, dan estradiol, dan fusi sel dapat diinduksi oleh forskolin atau siklik adenosin
monofosfat siklik [ 42 ]. Berbeda dengan garis sel BeWo induk, klon b24 dan b30 membentuk
monolayer konfluen yang dapat digunakan untuk studi transportasi obat [ 43 , 44 ]. Kultur sel
JEG-3 dengan medium yang mengandung faktor pertumbuhan fibroblast asam dapat mengurangi
transpor parasel dan meningkatkan resistensi listrik transepitel dibandingkan dengan protokol
kultur JEG-3 normal [ 45 ].
Mekanisme transportasi obat melintasi plasenta

Setiap obat, xenobiotik, atau senyawa endogen yang melintasi plasenta dan masuk ke sirkulasi
janin harus melewati syncytiotrofoblast, membran dasar, dan endotelium kapiler janin. Rute yang
dapat ditempuh senyawa ini untuk melintasi plasenta dapat bergantung pada energi atau tidak
bergantung pada energi, dan sebagian besar bergantung pada sifat fisik dan kimianya [ 46-
48 ]. Selanjutnya, perbedaan antarindividu dalam transportasi dapat dipengaruhi oleh perubahan
epigenetik, perbedaan genetik, perbedaan ekspresi protein, dan kesehatan ibu dan janin
[ 47 ]. Gambar 2 memberikan gambaran visual dari beberapa proses transportasi utama di
penghalang plasenta.
Proses transportasi yang disorot dalam penghalang plasenta manusia. Perlu dicatat bahwa ini tidak
mewakili daftar transporter lengkap yang ada di trofoblas plasenta atau endotel kapiler janin. Sel-sel
trofoblas mewakili penghalang pembatas laju yang memisahkan sirkulasi ibu dan janin di dalam
plasenta. MDR1, protein resistensi multi-obat 1 (P-glikoprotein); BCRP, protein tahan kanker
payudara; MRP2, protein 2 yang terkait resistansi multi obat; OATP4A1, anion organik yang mengangkut
polipeptida 4A1; OCTN1, transporter kation organik baru 1; OCTN2, transporter kation organik baru
2; MATE1, multidrug dan toksin yang mengekstrusi protein 1; MRP1, protein 1 yang terkait resistansi
multi obat; OAT4, transporter anion organik 4; OATP2B1, anion organik yang mengangkut polipeptida
2B1; OCT1, transporter kation organik 1; OCT3, transporter kation organik 3. Tanda tanya menunjukkan
proses transportasi yang membutuhkan karakterisasi lebih lanjut.
Difusi pasif
Difusi pasif suatu obat melintasi plasenta lebih disukai untuk obat yang bersifat lipofilik,
memungkinkannya untuk melintasi lapisan ganda fosfolipid. Lipofilisitas senyawa, biasanya
diukur dengan koefisien partisi oktanol / air, mempengaruhi partisi obat antara lingkungan berair
ekstraseluler dan bilayer fosfolipid [ 49 ]. Senyawa yang lebih kecil cenderung melintasi plasenta
lebih mudah, dengan senyawa yang memiliki berat molekul kurang dari 500 Da melintasi paling
[ 46 ]. Karena proses ini tidak tergantung ATP dan tidak tergantung pada keberadaan fasilitator
protein membran, senyawa lebih cenderung untuk bergerak ke bawah gradien konsentrasi
[ 46 ]. Contoh dari jenis pergerakan ini adalah transfer antipirine transplasental, standar internal
yang banyak digunakan dan penanda dalam perfusi plasenta ex vivo [ 50 ]. Ini berdifusi bebas di
seluruh plasenta dan memiliki sedikit akumulasi jaringan, memungkinkan keseimbangan
konsentrasi antipirine antara kompartemen ibu dan janin dipertimbangkan sebagai indikator
validitas eksperimental [ 50 ]. Banyak obat lain telah ditunjukkan, setidaknya sebagian, untuk
menyebar secara pasif di seluruh plasenta, termasuk lidokain, azidothymidine, warfarin, dan
lainnya [ 51 - 53 ]. Dalam beberapa kasus ini, masih belum jelas sejauh mana peran transporter
plasenta bermain dalam perjalanan mereka melintasi plasenta [ 52 ].
Senyawa terionisasi mungkin memiliki akumulasi tergantung-pH dalam kompartemen
janin. Dalam keadaan terionisasi, senyawa-senyawa jauh lebih sedikit lipofilik dan karena itu
lebih kecil kemungkinannya untuk melintasi membran bilayer lipid. Secara umum, pH sirkulasi
janin agak lebih rendah daripada pH sirkulasi ibu, yang dapat mengubah proporsi spesies
terionisasi menjadi spesies yang tidak terionisasi, secara efektif menjebak atau mengeluarkan
mereka dari satu kompartemen atau yang lain [ 46 ].
Senyawa endogen juga dapat memasuki sirkulasi janin dengan rute ini. Telah ditunjukkan dalam
model perfusi plasenta bahwa gangliosida GM3 dan GD3 dengan cepat diambil oleh plasenta
[ 54 ], meskipun penulis berspekulasi bahwa GD3 dimetabolisme selama perfusi dan bahwa lebih
banyak penelitian perlu dilakukan untuk menjelaskan mekanisme yang tepat serapan.
Telah diterima secara luas bahwa pengikatan protein plasma yang tinggi dari beberapa obat
menghalangi difusi mereka di seluruh plasenta, dan bahwa obat-obatan harus dipisahkan dari
protein plasma sebelum mereka dapat memasuki membran syncytiotrofoblas apikal
[ 55 , 56 ]. Namun demikian, telah ditunjukkan bahwa albumin dan protein lain dapat memasuki
syncytiotrophoblast melalui mekanisme endositosis [ 57 ].
3.2 Difusi yang difasilitasi

Protein membran dapat memungkinkan lewatnya senyawa tertentu di seluruh plasenta tanpa
menghidrolisis ATP secara langsung, dan untuk keperluan tinjauan ini, protein tersebut akan
dikategorikan sebagai pengangkut yang memungkinkan difusi senyawa yang
difasilitasi. Transporter ini, meskipun tidak secara langsung dapat menghidrolisis adenosin
trifosfat (ATP), dapat berfungsi berdasarkan konsentrasi bergantung energi atau gradien ion
[ 48 , 58 ], meskipun mekanisme yang tepat untuk banyak dari mereka tidak
diketahui. Kelompok pengangkut terbesar dan paling banyak dipelajari dalam plasenta ini
termasuk anggota Keluarga Pengangkut Solute, termasuk pengangkut anion organik (OAT),
pengangkut anion organik polipeptida (OATPs), pengangkut kation organik (OCTs dan OCTNs),
multidrug dan protein pengekstraksi toksin 1 (MATE1), dan transporter nukleosida (NT) [ 48 ].
OAT4 diekspresikan pada membran basolateral dari syncytiotrophoblast [ 58 ]. OAT4 mampu
mengangkut dua arah dan memiliki kekhususan yang luas, sebagaimana dibuktikan dengan
keterlibatannya dalam pengangkutan senyawa endogen dan eksogen. Telah ditunjukkan bahwa
OAT4 terlibat dalam pengangkutan 16-α-hydroxydehydroepiandrosterone sulfate, sebuah
metabolit dehydroepiandrosterone sulfate, ke dalam syncytiotrophoblast untuk sintesis estriol
[ 32 ], serta pengangkutan estrone-3-sulfat. OAT4 bertanggung jawab untuk pengangkutan
senyawa eksogen termasuk olmesartan [ 33 ], asam perfluoroalkyl [ 59 ], dan lainnya
[ 48 ]. Menariknya, fungsi transporter OAT4 ditingkatkan dengan adanya ion atau gradien ion,
dengan gradien klorida yang diarahkan ke dalam meningkatkan transpor substrat keluar dari
syncytiotrophoblast, dan fungsi transport umumnya berkurang tanpa adanya natrium
[ 32 , 33 ]. Mekanisme dimana kehadiran ion mempengaruhi fungsi transporter belum dijelaskan.
Dua anggota keluarga OATP yang diamati dalam trofoblas plasenta yang paling banyak diteliti
hingga saat ini adalah OATP2B1 dan OATP4A1 [ 48 , 58 ]. Pembaca dirujuk ke [ 60 ] untuk
menerjemahkan antara nomenklatur OATP sebelumnya dan saat ini. OATP2B1 diekspresikan
pada permukaan basolateral dari syncytiotrophoblast dan bertanggung jawab untuk penyerapan
anion dari sirkulasi janin ke dalam sel trofoblas [ 61 ]. Seperti OAT4, transporter ini terlibat
dalam pengangkutan estron sulfat dan dehidroepiandrosteron sulfat, dan proses ini mungkin
bergantung pada natrium [ 62 ]. Juga telah diusulkan bahwa transpor glutamat juga dapat
digabungkan ke transpor anion oleh OATP2B1 dan OAT4, meskipun ini mungkin perlu
dipelajari dengan lebih banyak substrat [ 63 ]. OATP4A1, di sisi lain, diekspresikan pada
membran apikal syncytiotrophoblast [ 58 , 61 ]. Sampai saat ini, sedikit yang diketahui mengenai
profil media atau kekhususan transporter ini. Dilaporkan bahwa OATP4A1 mungkin terlibat
dalam transportasi hormon, tetapi penelitian diperlukan untuk menentukan substrat,
ketergantungan pada gradien ionik atau aktivitas penukar, dan jika itu bekerja bersama dengan
transporter lain [ 48 , 64 , 65 ].
Transporter kation organik 3 (OCT3) diekspresikan pada membran basolateral dari
syncytiotrophoblast selama kehamilan, meskipun ekspresinya mungkin bervariasi pada usia
kehamilan yang berbeda [ 48 , 61 , 66 ]. OCT3 telah terbukti terlibat dalam pelepasan asetilkolin
dari plasenta [ 67 ]. OCT3 juga terlibat dalam transportasi katekolamin, meskipun hal ini terjadi
sebagian besar oleh transporter monoamine [ 68 ]. Menariknya, ekspresi OCT3 ditemukan secara
signifikan lebih rendah pada pasien dengan preeklampsia. Didalilkan bahwa perubahan ini
selama preeklampsia mungkin terkait dengan perubahan aliran darah plasenta [ 69 ]. Dalam hal
xenobiotik dalam plasenta, OCT3 terlibat dalam transportasi metformin di ginjal dan terlibat
dalam transfer transplasental metformin, bekerja bersama-sama dengan protein ekstrusi 1
multidrug dan toksin (MATE1). Senyawa lain yang biasa digunakan secara eksperimental
sebagai substrat OCT3 adalah 1-metil-4-fenilpiridinium (MPP +). Senyawa kationik ini sering
digunakan untuk menghambat jalur transportasi MATE1 / OCT3 [ 66 , 70 , 71 ].
MATE1 telah diketahui bekerja bersama dengan OCT3 di kedua plasenta dan di jaringan
ginjal. Transporter ini sangat dipengaruhi oleh pH, mengarah pada teori bahwa transportasi oleh
protein ini bekerja dengan pertukaran proton [ 72 ]. Mekanisme serupa dari transportasi kation
organik telah diusulkan untuk bekerja di plasenta, dengan MATE1 pada membran apikal
syncytiotrophoblast dan OCT3 pada membran basolateral, keduanya memompa kation organik
ke dalam sirkulasi ibu. Penelitian lebih lanjut harus dilakukan untuk memverifikasi validitas
skema transportasi ini dan pengaruhnya terhadap konsentrasi xenobiotik ibu dan janin [ 66 ].
Satu set transporter kation organik (OCTN1, OCTN2, dan OCTN3), diekspresikan pada
membran apikal syncytiotrophoblast [ 48 , 61 ]. Transporter ini terutama berfungsi sebagai
transporter karnitin. Telah ditunjukkan bahwa OCTN2 diekspresikan dalam membran apikal
syncytiotrofoblast dalam jumlah yang jauh lebih tinggi daripada membran basolateral
menggunakan vesikel membran. OCTN2 terlibat dalam pengangkutan karnitin dari sirkulasi ibu
ke sirkulasi janin. Pemindahan karnitin transplasenta sangat penting karena janin saja tidak dapat
mensintesis jumlah nutrisi yang cukup, yang membantu dalam oksidasi asam lemak dalam
mitokondria. Kekurangan karnitin dapat menyebabkan kardiomiopati, kelemahan otot,
hipoglikemia, dan kematian bayi mendadak [ 73 ]. Ekspresi OCTN2 dimulai lebih awal dan
dipertahankan selama kehamilan [ 74 ]. Transpor karnitin mungkin terganggu pada
preeklampsia. Telah ditunjukkan dalam sel-sel BeWo bahwa transkripsi OCTN2 meningkat pada
kondisi hipoksia, tetapi ekspresi protein OCTN2 tidak berubah dan transpor karnitin terganggu
[ 75 ]. Studi lain menunjukkan temuan serupa dalam sampel plasenta dari pasien dengan
preeklampsia, yang melengkapi tingkat karnitin ibu yang lebih tinggi yang ditemukan pada
pasien hamil [ 76 ]. Itu juga ditunjukkan dalam sel-sel BeWo bahwa induksi syncytialization
(yang terganggu pada preeklampsia) oleh pengobatan forskolin meningkatkan ekspresi OCTN2
[ 77 ]. Data ini bersama-sama mendukung keterlibatan OCTN2 dalam mengubah pengiriman
karnitin janin selama preeklampsia.
OCTN1 juga terlibat dalam transportasi karnitin, dan ditemukan dalam berbagai jaringan
termasuk membran apikal dari syncytiotrophoblast plasenta [ 48 , 78 ]. Transporter ini memiliki
beberapa substrat kationik, dan fungsinya tergantung pada keberadaan gradien proton
[ 79 ]. Namun, relevansi fungsional transporter ini dalam plasenta manusia belum sepenuhnya
dipahami.
3.3 Transportasi aktif

Obat yang bergantung pada energi dan transpor xenobiotik sebagian besar diatur oleh protein
ATP-binding cassette (ABC). Keluarga transporter ini berisi 7 subfamili dan beberapa
transporter ini telah terbukti secara fungsional diekspresikan dalam plasenta, baik pada membran
apikal maupun basolateral. Transporter ini bekerja dengan menggunakan energi yang dilepaskan
oleh hidrolisis ATP untuk memompa obat dan xenobiotik ke satu sisi membran, seringkali
melawan gradien konsentrasi [ 48 , 61 ]. Transporter ini termasuk P-glikoprotein (P-gp), protein
resistensi kanker payudara (BCRP), dan protein terkait resistensi multidrug (MRP).
P-glikoprotein, juga dikenal sebagai MDR1 (ABCB1), mungkin yang paling banyak dipelajari
dari semua transporter plasenta aktif karena profil substrat yang beragam [ 46 ]. Ini diekspresikan
pada membran apikal syncytiotrophoblast [ 50 , 80 ]. P-gp terlibat dalam penghilangan senyawa
endogen dan eksogen. Kortisol, glukokortikoid endogen yang terkenal, terbukti dihilangkan
dengan P-gp dalam garis sel koriokarsinoma [ 81 ]. P-gp juga dikenal untuk mencegah lewatnya
deksametason, glukokortikoid plasenta, serta sejumlah obat lain termasuk verapamil, paclitaxel,
bupropion, zidovudine, tenofovir disoproxil fumarate, cyclosporine, dan lain-lain
[ 50 , 52 , 61 , 80 - 82 ]. P-gp sering dihambat secara kompetitif menggunakan banyak dari
substrat yang sama ini untuk menguji apakah senyawa adalah substrat P-gp dalam model
tertentu. Menariknya, P-gp dapat dihambat secara tidak kompetitif oleh beberapa aditif / eksipien
obat, seperti Cremophor ® -EL dan polisorbat 80 [ 83 ]. Konsekuensi untuk penghabisan plasenta
oleh P-gp senyawa di hadapan eksipien ini masih belum jelas. Meskipun demikian, P-gp tidak
diragukan lagi memainkan peran penting dalam penghalang plasenta dan perlindungan
janin. Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahwa mungkin ada risiko signifikan anomali kongenital
ketika ibu diberikan beberapa obat yang merupakan substrat atau inhibitor P-gp [ 84 ].
Protein resistensi kanker payudara (ABCG2) diekspresikan dalam membran apikal
syncytiotrofoblast dan bertanggung jawab untuk penghilangan berbagai senyawa
[ 50 , 80 ]. Substrat endogen transporter eflux ini dalam plasenta termasuk steroid sulfat (dalam
hubungannya dengan OATP2B1) dan porfirin, termasuk heme [ 85 , 86 ]. Modulator yang
menarik dari ekspresi BCRP adalah hipoksia [ 86 ]. Obat-obatan yang dikenal sebagai substrat
BCRP termasuk AZT, tenofovir disoproxil fumarate, bupropion, nitrofurantoin, dan glyburide,
untuk beberapa nama [ 52 , 80 , 82 , 87 , 88 ]. Banyak substrat BCRP juga substrat P-gp,
menunjukkan redundansi dalam kapasitas eflux plasenta. Efflux dari glyburide oleh BCRP di
plasenta adalah kemungkinan penyebab akumulasi glikida yang rendah pada janin, membuatnya
aman untuk digunakan pada diabetes gestasional [ 87 ]. Genistein, isoflavon dan fitoestrogen,
telah terbukti secara langsung mengganggu eflux BCRP dan mengubah transkripsi BCRP, yang
mungkin memiliki relevansi klinis untuk pasien hamil yang mengkonsumsi produk kedelai
[ 87 , 89 ].
Multidrug terkait protein 1, atau MRP1 (ABCC1) diekspresikan pada membran basolateral dari
syncytiotrophoblast dan pada sisi abluminal dari endotel kapiler janin [ 61 , 90 , 91 ]. Protein ini
terlibat dalam pengangkutan senyawa endogen dan eksogen [ 48 ]. Cyclic adenosine
monophosphate (cAMP) adalah substrat MRP1, dan terlibat dalam fungsi syncytiotrophoblast
tertentu [ 92 ]. Menariknya, ekspresi MRP1 dalam sel trofoblas plasenta yang diabadikan
terbukti dimodulasi oleh interleukin-1β dan estron [ 92 ]. Itu menunjukkan bahwa MRP1 juga
sebagian bertanggung jawab untuk pengangkutan metil merkuri ke sirkulasi janin, yang
menjelaskan tingkat metil merkuri yang lebih tinggi dalam darah tali pusat dibandingkan dengan
darah ibu [ 93 ]. Posisi MRP1 dalam syncytiotrophoblast menunjukkan bahwa MRP1 mungkin
tidak berfungsi sebagai komponen penghalang plasenta, tetapi lebih mungkin terlibat dalam
fungsi fisiologis dan perkembangan lainnya yang belum sepenuhnya dipahami
[ 92 , 94 ]. Transportasi oleh MRP1 dari estrogen sulfat tampaknya ditingkatkan dengan
berkurangnya glutathione, tetapi fungsi ini dan relevansinya dalam jaringan plasenta belum
diketahui [ 95 ].
Tidak seperti MRP1, MRP2 (ABCC2) terletak pada membran apikal syncytiotrophoblast
[ 48 , 61 , 80 ]. Transkripsi MRP2 telah terbukti terjadi pada sel koriokarsinoma BeWo dan JAr
serta dalam sel trofoblas primer. Ekspresi protein rendah dalam trofoblas primer dan tidak
terdeteksi pada garis sel lain, tetapi garis sel choriocarcinoma tampaknya mempertahankan
aktivitas MRP [ 38 ]. Posisinya di membran berarti fungsi utama MRP2 mungkin untuk
melindungi janin terhadap xenobiotik yang berbahaya, selain mengangkut senyawa
endogen. Spesifisitas substrat MRP2 mirip dengan MRP1 [ 90 ]. MRP2 diketahui mengangkut
beberapa leukotrien dan bilirubin. Selain itu, dapat mengangkut sejumlah konjugat sulfat,
glukuronida, dan glutathione [ 96 ]. Xenobiotik yang diangkut oleh MRP2 termasuk tenofovir
disoproxil fumarate dan talinolol, antara lain [ 48 , 61 , 80 , 97 ].
3.4 Endositosis
Syncytiotrophoblast plasenta mampu melakukan endositosis melalui berbagai mekanisme, yang
berfungsi baik untuk transpor senyawa endogen maupun xenobiotik seperti nanopartikel yang
mengandung obat. Albumin, misalnya, telah terbukti diambil oleh trofoblas plasenta melalui
proses yang dimediasi clathrin [ 57 ]. Megalin baru-baru ini telah terbukti terlibat dalam
endositosis yang dimediasi reseptor di syncytiotrophoblast, dan terlibat dalam penyerapan
gentamisin aminoglikosida [ 98 ]. Endositosis yang dimediasi reseptor juga terlibat dalam
pengambilan bahan lain dari darah ibu, termasuk beberapa nutrisi penting [ 99 ].
Sudah diketahui bahwa beberapa jenis nanopartikel mampu melintasi penghalang plasenta, atau
menyebabkan efek tidak langsung pada perkembangan plasenta atau janin
[ 53 , 100 - 102 ]. Endositosis nanopartikel oleh plasenta penting karena dapat mengubah jalur
transplasental obat. Contoh dari ini adalah bagian dari nanopartikel yang terbuat dari polimer
poli (asam laktat- ko- glikolat) (PLGA) atau kopolimer blok PEGylated, yang dapat mengubah
atau mencegah pengikatan obat pada pengangkut penghabisan dan berpotensi mengubah
metabolisme mereka [ 102 , 103 ] Namun, nanopartikel lain, seperti dendrimer poli (amidoamin)
dan nanopartikel silika, dapat menunjukkan penurunan transfer melintasi plasenta dibandingkan
dengan nanopartikel polistirena atau PLGA [ 100 , 101 , 103 , 104 ]. Contoh lain adalah
penggunaan liposom kationik yang terbuat dari fosfolipid dan kemampuannya untuk mengurangi
transfer warfarin melintasi plasenta [ 53 ]. Tampaknya ada, seperti halnya dengan banyak
jaringan, perbedaan dalam transfer partikel nano berdasarkan ukuran, muatan permukaan, dan
komposisi [ 105 ]. Penggunaan klinis nanopartikel diagnostik atau terapeutik diharapkan akan
diperluas untuk pasien hamil di masa depan.
Go to:
4. Memetabolisme enzim dalam plasenta

Plasenta mampu melakukan biotransformasi Fase I dan Fase II dari berbagai jenis obat,
xenobiotik, dan senyawa endogen melalui penggunaan beragam enzim yang mampu
menghasilkan reaksi oksidasi, reduksi, dan konjugasi. Dengan demikian, sifat-sifat yang dimiliki
senyawa ini dapat berubah, menyebabkan perbedaan dalam pengikatan reseptor, pengikatan di
luar target, kelarutan, atau lainnya. Untuk alasan ini, penting untuk mempertimbangkan
metabolisme saat menentukan jalur transplasenta obat.
4.1 Biotransformasi Tahap I

Sistem sitokrom P450 adalah sistem metabolisme utama yang banyak dipelajari di hati, tetapi
juga memainkan peran penting dalam metabolisme plasenta. Enzim ini terlokalisasi dalam
retikulum endoplasma dan mitokondria [ 46 ]. Menariknya, ekspresi berbagai enzim sitokrom
P450 dapat bervariasi dengan usia kehamilan (yang diukur dengan tingkat mRNA), yang
mungkin memiliki implikasi pada paparan janin terhadap obat yang berbeda dan xenobiotik
[ 106 ].
Senyawa endogen dan vitamin dapat dimetabolisme oleh plasenta untuk fungsi fisiologis
normal. Vitamin D3 dapat dihidroksilasi di sejumlah lokasi oleh CYP11A1 plasenta,
menghasilkan bentuk mono, di-, dan trihydroxylated. CYP27B1 juga terlibat dalam metabolisme
Vitamin D3, menyebabkan 1a-hidroksilasi 20-hidroksivitamin D3. CYP11A1 bertanggung jawab
untuk metabolisme sterol, kolesterol, dan steroid lainnya [ 107 , 108 ]. Aromatase, atau
CYP19A1, mengubah androgen menjadi estrogen dan memiliki substrat steroid lainnya
[ 109 ]. Tingkat protein CYP19A1 (serta enzim non-sitokrom P450, HSD17B1 dan HSD3B1)
ditunjukkan tidak berubah dalam diabetes gestasional atau resistensi insulin, meskipun kadar
androgen meningkat pada pasien ini [ 110 ]. Sel trofoblas plasenta (JEG-3 dan sel trofoblas
manusia primer) mengekspresikan CYP17, yang mengkatalisis konversi progesteron menjadi
androstenedion, yang kemudian dikonversi menjadi testosteron oleh HSD17B1. Proses ini terjadi
di plasenta dan mungkin menjadi sumber estrogen, karena aromatase mengubah androstenedion
dan testosteron menjadi estrone dan estradiol, masing-masing [ 111 ].
Banyak xenobiotik dimetabolisme oleh enzim sitokrom plasenta. CYP19A11 mampu
memetabolisme glburida, yang menunjukkan bagian transplasental terbatas. Glyburide juga
dapat dimetabolisme oleh CYP3A7, yang hadir dalam plasenta, tetapi metabolisme glikburida
oleh CYP3A7 hanya telah dipelajari dalam hati [ 112 , 113 ]. Xenobiotik penting lainnya, etanol,
terbukti teroksidasi sebagian oleh CYP2E1 untuk membuat asetaldehida [ 114 ].
Regulasi sitokrom P450 mungkin tergantung pada sejumlah faktor ibu. Misalnya, merokok
dikenal dalam peningkatan ekspresi CYP1A1 (kemungkinan melalui reseptor aril hidrokarbon),
sedangkan ekspresi CYP19A1 menurun. Jenis-jenis perubahan ini mungkin memiliki
konsekuensi untuk profil metabolisme substrat yang memasuki plasenta dan efek keseluruhannya
pada janin [ 109 ]. Itu juga menunjukkan bahwa pasien dengan usia ibu yang lebih tinggi
memiliki aktivitas CYP1A yang lebih rendah secara signifikan [ 114 ]. CYP19A1 telah terbukti
diturunkan regulasi (dan akibatnya, kurang aktif) pada pasien yang menunjukkan
preeklampsia. Ini menghasilkan penurunan keseluruhan sirkulasi 17-β-estradiol dan peningkatan
androgen, yang mungkin memiliki peran dalam patofisiologi preeklampsia [ 115 ]. CYP27B1
dan CYP24A1 terlibat dalam metabolisme vitamin D dalam plasenta dan diregulasi dengan
adanya sitokin inflamasi dalam sel trofoblas primer [ 116 ].
Selain enzim sitokrom P450, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD3B1) hadir dalam plasenta
[ 117 ]. Enzim ini memiliki fungsi memetabolisme hormon steroid, yaitu 3β-hydroxy-5-ene-
steroid seperti pregnenolone dan dehydroepiandrosterone. Produk dari konversi ini (progesteron
dan androstenedion) penting dalam menentukan aktivitas atau ketidakaktifan uterus dalam
konteks persalinan [ 117 , 118 ]. Pada sindrom ovarium polikistik, atau PCOS, androstenedion
dan testosteron secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan pasien tanpa PCOS. Ini telah
dikaitkan dengan peningkatan aktivitas HSD3B1 plasenta dan penurunan aktivitas CYP19A1
pada pasien PCOS hamil, yang dapat mengubah konsentrasi androgen [ 119 ]. Monoamine
oksidase terlibat dalam deaminasi oksidatif neurotransmiter seperti serotonin, dan enzim ini juga
telah diselidiki sebagai target untuk aktivasi prodrug [ 120 ]. Mengurangi aktivitas monoamine
oksidase A dalam plasenta dari kehamilan preeklampsia mungkin bertanggung jawab untuk
peningkatan kadar serotonin dan tekanan darah [ 121 ].
4.2 Biotransformasi Fase II

Konjugasi glucuronide dilakukan oleh enzim uridin 5′-difosfat glukuronosiltransferase, atau
UGT. Telah ditunjukkan bahwa UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7,
UGT2B10, UGT2B11, UGT2B15 dan dalam beberapa kasus transkripsi UGT2B17 terjadi di
dalam plasenta, sedangkan UGT2, UGT1B, telah menunjukkan bahwa UGT1A1, UGT1B1,
UGT2B11, UGT2B11, UGT2B15 dan dalam beberapa kasus UGT2B17 terjadi di dalam
plasenta, sedangkan UGT1, UGT1A, tingkat protein [ 122 - 124 ]. Enzim ini dikenal karena
peran protektifnya dalam perkembangan janin dengan mengkonjugasikan asam glukuronat ke
xenobiotik. Ekspresi enzim UGT dapat diubah oleh hidrokarbon aromatik polisiklik atau
xenobiotik lainnya, tetapi sejauh mana hal ini dan efeknya terhadap kehamilan tidak jelas [ 124 ].
Azidothymidine telah terbukti menjadi glukuronidasi oleh UGT2B7 di plasenta. Konversi
azidotimidin menjadi konjugat glukuronida rendah, bervariasi antara model in vitro . Namun, itu
menunjukkan bahwa konjugat glukuronide menunjukkan transfer janin ke ibu lebih cepat
daripada transfer ibu ke janin, mungkin berarti bahwa glukuronidasi dapat melindungi janin dari
paparan xenobiotik [ 125 ]. Etanol dapat dioksidasi sebagian menjadi asetaldehida oleh CYP2E1
dan juga dapat dikonjugasikan menjadi glukuronida untuk membuat etil glukuronida. Senyawa
ini dapat melewati plasenta tetapi belum jelas apakah ini dimediasi oleh UGT2B7 plasenta
[ 126 ]. UGT1A4 bertanggung jawab untuk glukuronidasi lamotrigin. Selama kehamilan, kadar
lamotrigin turun lebih cepat daripada pasien yang tidak hamil, yang mungkin disebabkan oleh
aktivitas UGT1A4 plasenta [ 122 ]. Salah satu senyawa yang telah mendapatkan perhatian yang
signifikan karena keberadaannya di mana-mana dan aktivitas estrogenik adalah bisphenol A.
Telah ditunjukkan bahwa baik bisphenol A dan turunan glukuronidnya terdapat dalam sirkulasi
janin. Bisphenol A dapat dengan mudah melewati plasenta baik dalam arah janin-ke-ibu dan ibu-
ke-janin, tetapi bisphenol A glukuronide memiliki permeabilitas terbatas di seluruh plasenta di
kedua arah. Konjugasi oleh plasenta atau janin dapat mempengaruhi kadar bisphenol A
glucuronide dalam sirkulasi janin [ 127 ].
Sulfotransferases (SULTs) memediasi konjugasi gugus sulfat ke senyawa tertentu menggunakan
kofaktor, 3′-phosphoadenosine 5′-phosphosulfate (PAPS). Bukti untuk ekspresi SULT1A1,
SULT1A3, SULT2B1a, SULT2B1b, dan SULT1E1 dalam plasenta telah ditunjukkan
[ 128 , 129 ]. SULT2B1b hampir secara eksklusif diekspresikan dalam nukleus
syncytiotrophoblast dalam plasenta manusia, meskipun ia ditemukan di jaringan lain juga. Dalam
hal fungsi fisiologis, enzim ini mungkin terlibat dalam sulfasi dehydroepiandrosterone dalam
plasenta [ 128 ]. Kolesterol sulfat juga disintesis dalam plasenta [ 130 ]. Sulfasi hormon dapat
terjadi oleh aktivitas SULT1A1 dan SULT1A3, meskipun SULT1E1 (juga dikenal sebagai
estrogen sulfotransferase) berfungsi dalam plasenta juga [ 129 ]. Steroid sulfat tidak aktif pada
reseptornya, tidak seperti steroid tak terkonjugasi [ 131 ]. Hormon lain yang mungkin disulfasi
termasuk iodothyronines [ 129 ]. Sampai sekarang belum jelas berapa banyak sulfat yang
dihasilkan dalam plasenta oleh asam amino yang mengandung sulfur [ 132 ].
Enzim sulfatase mengkatalisis penghapusan gugus sulfat dari senyawa, termasuk hormon steroid
dan lainnya. Steroid sulfotransferase, atau STS (ARSC1) menghilangkan sulfat dari steroid
sulfat, menjadikannya aktif di reseptor masing-masing, misalnya, estron sulfat menjadi estron
[ 131 ]. Enzim ini hadir dalam plasenta, di mana ia menghilangkan sulfat dari 3-
hidroksisteroid. Ini memungkinkan produksi estrogen terjadi selama kehamilan
[ 133 ]. Arylsulfatase A juga aktif dalam plasenta, meskipun perannya dalam kesehatan dan
perkembangan janin tidak jelas. Fungsinya mungkin terkait dengan pemicu persalinan
[ 134 ]. Sejumlah senyawa sedang dikembangkan sebagai inhibitor sulfatase untuk digunakan
pada beberapa pasien kanker, tetapi mereka dapat mempengaruhi aktivitas sulfatase plasenta dan
berpotensi berbahaya untuk digunakan selama kehamilan [ 131 , 135 ]. Defisiensi sulfatase
menghasilkan estriol yang berkurang secara signifikan dengan reduksi estrone dan estradiol yang
sedang. Pengurangan ini tidak lengkap, yang mungkin menjadi bukti bahwa sintesis androgen
dan estrogen dapat terjadi di plasenta de novo [ 111 ].
Glutathione S-transferase-π (GST-π) adalah isoform GST utama yang ada dalam plasenta
[ 46 ]. Ini bertanggung jawab untuk konjugasi glutathione ke senyawa tertentu untuk mengurangi
toksisitasnya. Ini biasanya tidak diekspresikan dalam jaringan dewasa, dan biasanya dikaitkan
dengan karsinogenesis jika ada pada orang dewasa [ 136 ]. GST-π dalam plasenta dapat
dihambat oleh fluoxetine, berpotensi menyebabkan toksisitas janin [ 137 ]. Enzim GST lainnya
telah terbukti ditranskripsi dalam plasenta, tetapi relevansi fungsionalnya belum sepenuhnya
dipahami [ 138 ]. Menariknya, tingkat ekspresi S-transferase glutathione dalam plasenta manusia
terbukti lebih tinggi pada kehamilan di mana wanita mengalami kehilangan kehamilan berulang
yang tidak dapat dijelaskan. Ini mungkin respons protektif pada plasenta yang mengalami
beberapa jenis stres yang terkait dengan keguguran [ 139 ]. Ada juga korelasi antara risiko
keguguran berulang dan polimorfisme spesifik glutathione S-transferase, GSTM1
[ 140 ]. Mungkin ada beberapa manfaat praktis untuk pengembangan inhibitor glutathione S-
transferase atau secara khusus isoform plasenta, tetapi ini harus diperiksa dengan seksama dalam
konteks kehamilan karena mereka mungkin tidak aman untuk perkembangan janin
[ 141 ]. Esterase dalam plasenta mungkin juga bertanggung jawab untuk hidrolisis beberapa obat,
tetapi karena jaringan plasenta sangat perfusi, mungkin sulit untuk membedakan aktivitas
esterase plasenta dari esterase darah [ 142 ].
Go to:
5. Kesimpulan
Memahami struktur dan fungsi berbagai komponen penghalang plasenta — bersama dengan
penghargaan atas pengaruh sifat fisikokimia obat — akan memandu pemilihan terapi dan strategi
yang tepat untuk mengobati penyakit selama kehamilan. Meskipun sebagian besar fokus
biasanya diberikan pada penggunaan obat untuk mengobati penyakit ibu, gangguan janin juga
dapat diobati dalam rahim, di mana kekhawatiran untuk paparan ibu terhadap pengobatan janin
menggantikan kekhawatiran khas untuk paparan obat janin [ 143 ]. Kemajuan terbaru dalam
teknologi baru diharapkan untuk meningkatkan pengiriman obat selama kehamilan. Ini termasuk
potensi polipeptida seperti elastin untuk mengurangi transfer obat transplasenta yang
dimaksudkan untuk terapi ibu [ 144 ] dan pengembangan nanopartikel yang ditargetkan ke
plasenta untuk mengatasi pertumbuhan janin, insufisiensi plasenta, dan penyakit janin
[ 145 - 147 ].
Go to:
Ucapan Terima Kasih

Para penulis berterima kasih atas dukungan penelitian dari Citizens United untuk Penelitian
dalam Epilepsi, Misi Budaya Arab Saudi, dan Institut Nasional Kesehatan Anak dan
Pengembangan Manusia Eunice Kennedy Shriver (R01HD083003 dan U54HD047891). Penulis
juga ingin mengucapkan terima kasih kepada Dr. Tatiana Nanovskaya atas komentar yang
bermanfaat.
Go to:
Catatan kaki
Penafian Penerbit: Ini adalah file PDF dari manuskrip yang belum diedit yang telah diterima untuk
publikasi. Sebagai layanan bagi pelanggan kami, kami menyediakan naskah versi awal ini. Naskah akan
menjalani penyalinan, penyusunan huruf, dan peninjauan bukti yang dihasilkan sebelum diterbitkan
dalam bentuk citable terakhir. Harap perhatikan bahwa selama proses produksi, kesalahan dapat
ditemukan yang dapat memengaruhi konten, dan semua penafian hukum yang berlaku untuk jurnal
tersebut.
Go to:
Referensi
1. Endicott S, Haas DM. Keadaan percobaan obat terapeutik saat ini dalam
kehamilan. Clin. Farmakol Ada 2012; 92 : 149–150. doi: 10.1038 / clpt.2012.81. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
2. Patel SI, Pennell PB. Manajemen epilepsi selama kehamilan:

pembaruan. Ada Adv. Neurol. Gangguan. 2016; 9 : 118–129. doi: 10.1177 / 1756285615623934. [ Artikel
gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
3. Feldkamp ML, Meyer RE, Krikov S, Botto LD. Penggunaan acetaminophen dalam kehamilan dan risiko
cacat lahir: temuan dari National Prefect Cacat Prevention Study. Obstet. Ginekol. 2010; 115 : 109–
115. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3181c52616. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
4. Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, KE Kelley, Louik C, Hernández-Díaz S. Penggunaan obat selama
kehamilan, dengan fokus khusus pada obat resep: 1976-2008. Saya. J. Obstet. Ginekol. 2011; 205 :
51.e1–51.e8. doi: 10.1016 / j.ajog.2011.02.029. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
5. Werler MM, Mitchell AA, Hernandez-Diaz S, Honein MA. Penggunaan obat-obatan bebas selama
kehamilan. Saya. J. Obstet. Ginekol. 2005; 193 : 771-777. doi: 10.1016 /
j.ajog.2005.02.100. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
6. Penyalahgunaan Zat dan Administrasi Layanan Kesehatan Mental. Penyalahgunaan Zat dan

Administrasi Layanan Kesehatan Mental (2014) Hasil dari Survei Nasional 2013 tentang Penggunaan dan
Kesehatan Narkoba: Ringkasan Temuan Nasional, NSDUH Seri H-48, Nomor Publikasi HHS (SMA) 14-
4863. Subst. Sebuah bus. Ment. Serv. Kesehatan Adm .; Rockville, MD .: 2014. [ Google Cendekia ]
7. Buhimschi CS, Weiner CP. Pengobatan pada kehamilan dan menyusui: bagian 1.

Teratologi. Obstet. Ginekol. 2009; 113 : 166–188. doi: 10.1097 /
AOG.0b013e31818d6788. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
8. Mitchell AA. Efek samping obat dalam rahim: perspektif teratogen dan strategi untuk masa
depan. Clin. Farmakol Ada 2011; 89 : 781–783. doi: 10.1038 / clpt.2011.52. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
9. Costantine MM. Perubahan fisiologis dan farmakokinetik dalam
kehamilan. Depan. Farmakol 2014; 5 doi: 10.3389 / fphar.2014.00065. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
10. Pacheco LD, Costantine MM, Hankins GD. Perubahan fisiologis selama kehamilan. Dalam: Mattison
DR, editor. Farmakologi Klinis Selama Kehamilan. Elsevier; Amsterdam: 2013. hlm. 5–16. [ Google
Cendekia ]
11. Koh KH, Jurkovic S, Yang K, Choi SY, Jung JW, Kim KP, dkk. Estradiol menginduksi ekspresi sitokrom
P450 2B6 pada konsentrasi tinggi: implikasi dalam regulasi gen yang dimediasi estrogen pada
kehamilan. Biokem. Farmakol 2012; 84 : 93–103. doi: 10.1016 / j.bcp.2012.03.016. [ Artikel gratis
12. Rytting E, Nanovskaya TN, Wang X, Vernikovskaya DI, Clark SM, Cochran M, dkk. Farmakokinetik
indometasin pada kehamilan. Clin. Farmakokinet. 2014; 53 : 545–551. doi: 10.1007 / s40262-014-0133-
6. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
13. Audus KL. Mengontrol pemberian obat di seluruh plasenta. Eur. J. Pharm. Sci. 1999; 8 : 161–

165. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
14. Moore KL, TVN Persaud, Torchia MG. Sebelum Kita Dilahirkan: Esensi Embriologi dan Cacat
Kelahiran. Elsevier; Philadelphia: 2016. [ Google Cendekia ]
15. Benirschke K, Kaufmann P, Baergen RN. Patologi Plasenta Manusia. Peloncat; New York:

2006. [ Google Cendekia ]
16. Wang Y. Biologi Vaskular dari Plasenta. Colloq. Ser. Integr. Syst. Physiol. Dari Mol. ke Funct. 2010; 2 :

1–98. doi: 10.4199 / C00016ED1V01Y201008ISP009. [ Google Cendekia ]
17. Mori M, Ishikawa G, Luo SS, Mishima T, Goto T, Robinson JM, dkk. Lapisan sitotrofoblas vili korionik
manusia menjadi lebih tipis tetapi mempertahankan integritas strukturalnya selama
kehamilan. Biol. Reprod. 2007; 76 : 164–172. doi: 10.1095 / biolreprod.106.056127. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
18. Gude NM, Roberts CT, Kalionis B, Raja RG. Pertumbuhan dan fungsi plasenta manusia
normal. Thromb. Res. 2004; 114 : 397-407. doi: 10.1016 / j.thromres.2004.06.038. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
19. Quinney SK, Mohamed AN, Hebert MF, Haas DM, Clark S, Umans JG, dkk. Model Metabolisme Semi-
Mekanis Substrat CYP3A dalam Kehamilan: Memprediksi Perubahan pada Midazolam dan Nifedipine
Farmakokinetik. CPT: Farmakometrik & Sistem. Farmakol 2012; 1 doi: 10.1038 / psp.2012.5. [ Artikel
20. Ala-Kokko TI, Myllynen P, Vähäkangas K. Ex vivo perfusi kotiledon plasenta manusia: implikasi untuk
farmakologi anestesi. Int. J. Obstet. Anestesi. 2000; 9 : 26–38. [ Google Cendekia ]
21. Rytting E, Wang X, DI Vernikovskaya, Zhan Y, Bauer C, Abdel-Rahman SM, dkk. Metabolisme dan
disposisi bupropion pada babun hamil (Papio cynocephalus). Metab obat. Buang Biol. Nasib
Chem. 2014; 42 : 1773-1779. doi: 10.1124 / dmd.114.058255. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
22. Malassiné A, Frendo JL, Evain-Brion D. Perbandingan perkembangan plasenta dan fungsi endokrin
antara model manusia dan tikus. Bersenandung. Reprod. Memperbarui. 2003; 9 : 531–
23. Hemauer SJ, Yan R, Patrikeeva SL, Mattison DR, Hankins GDV, Ahmed MS, dkk. Transfer dan
metabolisme transplasental caproate 17-alpha-hydroxyprogesterone. Saya. J.
Obstet. Ginekol. 2008; 199 : 169.e1–169.e5. doi: 10.1016 / j.ajog.2007.11.065. [ Artikel gratis
24. Mathiesen L, TA Mørck, Zuri G, Andersen MH, Pehrson C, Frederiksen M, dkk. Pemodelan

transportasi transplasental manusia seperti yang dilakukan di Kopenhagen, Denmark. Dasar &
Klinik. Farmakol & Toksikol. 2014; 115 : 93–100. doi: 10.1111 / bcpt.12228. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
25. Di Santo S, Malek A, Sager R, Andres AC, viabilitas Schneider H. Trophoblast dalam perfusi jaringan
plasenta dan kultur eksplan terbatas 7-24 jam. Plasenta. 2003; 24 : 882–894. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
26. Schneider H. Toleransi jaringan plasenta manusia terhadap hipoksia berat dan relevansinya untuk
perfusi dual ex vivo. Plasenta. 2009; 30 (Suppl A): S71 – S76. doi: 10.1016 /
j.placenta.2008.11.004. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
27. Miller RK, Genbacev O, Turner MA, Aplin JD, Caniggia I, Huppertz B. Eksplan plasenta manusia dalam
budaya: pendekatan dan penilaian. Plasenta. 2005; 26 : 439-448. doi: 10.1016 /
28. Hemauer SJ, Patrikeeva SL, TN Nanovskaya, Hankins GDV, Ahmed MS. Opiat menghambat
pengambilan paclitaxel oleh P-glikoprotein dalam persiapan vesikel luar-dalam plasenta
manusia. Biokem. Farmakol 2009; 78 : 1272–1278. doi: 10.1016 / j.bcp.2009.07.002. [ Artikel gratis
29. Illsley NP, Wang ZQ, Gray A, Penjual MC, Jacobs MM. Persiapan simultan membran berpasangan,
syncytial, microvillous dan basal dari plasenta manusia. Biokim. et Biophys. Acta. 1990; 1029 : 218–
30. Eaton BM, Oakey MP. Persiapan berurutan dari membran syncytiotrophoblast mikrovil dan basal
yang sangat murni dalam hasil substansial dari plasenta manusia jangka tunggal: penghambatan
aktivitas alkali fosfatase alkali mikro oleh EDTA. Biokim. et Biophys. Acta. 1994; 1193 : 85–
31. Steck TL, Kant JA. Persiapan hantu kedap air dan vesikel luar-dalam dari membran eritrosit
manusia. Metode Enzymol. 1974; 31 : 172–180. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
32. Tomi M, Eguchi H, Ozaki M, T Tawara, Nishimura S, Higuchi K, dkk. Peran OAT4 dalam Serapan
Prekursor Estriol 16α-Hydroxydehydroepiandrosterone Sulfate Menjadi Syncytiotrophoblasts Plasenta
Manusia Dari Janin. Endokrinologi. 2015; 156 : 2704–2712. doi: 10.1210 / en.2015-
33. Noguchi S, Nishimura T, Fujibayashi A, Maruyama T, Tomi M, Nakashima E. Pengangkut Anion

Organik 4-Mediated Transport dari Olmesartan di Basal Plasma Membran dari Human Placental
Barrier. J. Pharm. Sci. 2015; 104 : 3128–3135. doi: 10.1002 / jps.24434. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
34. Petroff MG, TA Phillips, Ka H, Pace JL, Hunt JS. Isolasi dan kultur sel trofoblas manusia. Metode
Mol. Med. 2006; 121 : 203–217. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
35. Göhner C, Svensson-Arvelund J, Pfarrer C, Häger JD, Faas M, Ernerudh J, dkk. Plasenta dalam

toksikologi. Bagian IV: Baterai sistem uji toksikologis berdasarkan plasenta
manusia. Toxicol. Pathol. 2014; 42 : 345–351. doi: 10.1177 / 0192623313482206. [ Artikel gratis
36. Gaccioli F, Aye ILMH, Roos S, Lager S, Ramirez VI, Kanai Y, dkk. Ekspresi dan karakterisasi fungsional
transporter asam amino Sistem L dalam plasenta istilah manusia. Reprod. Biol. Endocrinol .:
RB&E. 2015; 13 doi: 10.1186 / s12958-015-0054-8. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
37. Serrano MA, Macias RIR, Briz O, Monte MJ, Blazquez AG, Williamson C, dkk. Ekspresi dalam garis sel
trofoblas manusia dan koriokarsinoma, BeWo, Jeg-3, dan JAr gen yang terlibat dalam fungsi ekskresi
plepatenta seperti hepatobiliar seperti plasenta. Plasenta. 2007; 28 : 107–117. doi: 10.1016 /
38. Evseenko DA, Paxton JW, Keelan JA. Ekspresi transporter obat ABC dan aktivitas fungsional dalam
garis sel seperti trofoblas dan diferensiasi trofoblas primer. Saya. J.
Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2006; 290 : R1357 – R1365. doi: 10.1152 /
ajpregu.00630.2005. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
39. Illsley NP, Penjual MC, Wright RL. Regulasi glikemik dari ekspresi dan aktivitas transporter glukosa
dalam plasenta manusia. Plasenta. 1998; 19 : 517–524. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
40. Baumann MU, Zamudio S, Illsley NP. Peningkatan regulasi transporter glukosa dalam sel
choriocarcinoma BeWo dimediasi oleh faktor-1 yang diinduksi hipoksia. Saya. J. Physiol. Fisiol
Sel. 2007; 293 : C477 – C485. doi: 10.1152 / ajpcell.00075.2007. [ Artikel gratis
41. Brown K, Heller DS, Zamudio S, Illsley NP. Ekspresi protein transporter 3 (GLUT3) glukosa dalam
plasenta manusia melintasi usia kehamilan. Plasenta. 2011; 32 : 1041-1049. doi: 10.1016 /
j.placenta.2011.09.014. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
42. Orendi K, Kivity V, Sammar M, Grimpel Y, Gonen R, Meiri H, et al. Model in vitro plasenta dan
trofoblas untuk mempelajari agen pencegahan dan terapi untuk
preeklampsia. Plasenta. 2011; 32 (Suppl): S49 – S54. doi: 10.1016 /
43. Poulsen MS, Rytting E, Mose T, Knudsen LE. Pemodelan transportasi plasenta: korelasi permeabilitas
sel BeWo in vitro dan perfusi plasenta manusia ex vivo. Toxicol. Vitr .: Int. J. Publ. Assoc. dengan
BIBRA. 2009; 23 : 1380–1386. doi: 10.1016 / j.tiv.2009.07.028. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
44. Pertanda CJ, Jin H, Rytting E, PS Silverstein, AM Muda, Audus KL. Model in vitro untuk mempelajari
transportasi transelular trofoblas. Metode Mol. Med. 2006; 122 : 225–239. [ Artikel gratis
45. Ikeda K, Yamasaki K, Homemoto M, Yamaue S, Ogawa M, Nakao E, dkk. Profil ekspresi eflux

transporter mRNA dalam membedakan sel-sel koriokarsinoma manusia JEG-3 sebagai model
transportasi plasenta. Die Pharm. 2012; 67 : 86–90. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
46. Syme MR, Paxton JW, Keelan JA. Transfer obat dan metabolisme oleh plasenta
manusia. Clin. Farmakokinet. 2004; 43 : 487–514. doi: 10.2165 / 00003088-200443080-
47. Eshkoli T, Sheiner E, Ben-Zvi Z, Holcberg G. Pengangkutan obat melintasi

plasenta. Curr. Pharm Bioteknol. 2011; 12 : 707-714. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
48. Staud F, Cerveny L, Ceckova M. Farmakoterapi pada kehamilan; efek transporter ABC dan SLC pada
transportasi obat melintasi plasenta dan paparan obat janin. J. Target Obat. 2012; 20 : 736-763. doi:
10.3109 / 1061186X.2012.716847. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
49. Sharom FJ. Interaksi Kompleks antara Pompa Efflux Multidrug P-Glycoprotein dan Membran:
Perannya dalam Memodulasi Fungsi Protein. Depan. Oncol. 2014; 4 doi: 10.3389 /
fonc.2014.00041. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
50. Nanovskaya TN, Patrikeeva SL, Paul J, Costantine MM, Hankins GDV, Ahmed MS. Transfer
transplasental dan distribusi pravastatin. Saya. J. Obstet. Ginekol. 2013; 209 : 373.e1–373.e5. doi:
10.1016 / j.ajog.2013.05.038. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
51. Johnson RF, Herman N, Arney TL, Olenick M, Paschall RL, Johnson HV, et al. Transfer lidokain
melintasi kotiledon plasenta manusia ganda. Int. J. Obstet. Anestesi. 1999; 8 : 17–
52. Neumanova Z, Cerveny L, Greenwood SL, Ceckova M, Staud F. Pengaruh pengangkut eflux obat pada
transportasi plasenta abacavir agen antiretroviral. Reprod. Toxicol. 2015; 57 : 176–182. doi: 10.1016 /
j.reprotox.2015.07.070. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
53. Bajoria R, Sooranna S, Chatterjee R. Pengaruh komposisi lipid liposom SUV kationik pada transfer
materfin-fetal warfarin melintasi plasenta istilah manusia perfusi. Plasenta. 2013; 34 : 1216-1222. doi:
10.1016 / j.placenta.2013.10.005. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
54. Mitchell MD, Henare K, Balakrishnan B, Lowe E, Fong BY, McJarrow P. Pemindahan ganglioside
melintasi plasenta manusia. Plasenta. 2012; 33 : 312–316. doi: 10.1016 /
55. Nekhayeva IA, Nanovskaya TN, PR Pentel, Keyler DE, Hankins GDV, Ahmed MS. Efek antibodi spesifik
nikotin, Nic311 dan Nic-IgG, pada transfer nikotin melintasi plasenta
manusia. Biokem. Farmakol 2005; 70 : 1664–1672. doi: 10.1016 /
j.bcp.2005.08.013. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
56. Berveiller P, Vinot C, Mir O, S Broutin, A Deroussent, Seck A, et al. Transfer transplasental komparatif

dari taxanes menggunakan model plasenta kotiledon manusia. Saya. J. Obstet. Ginekol. 2012; 207 :
514.e1–514.e7. doi: 10.1016 / j.ajog.2012.10.007. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
57. Lambot N, Lybaert P, Boom A, Delogne-Desnoeck J, Vanbellinghen AM, Graff G, dkk. Bukti untuk daur
ulang albumin yang dimediasi clathrin dalam plasenta jangka manusia. Biol. Reprod. 2006; 75 : 90–
97. doi: 10.1095 / biolreprod.105.050021. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
58. Roth M, Obaidat A, Hagenbuch B. OATPs, OATs dan OCTs: transporter anion dan kation organik dari
superfamili gen SLCO dan SLC22A. Br. J. Pharmacol. 2012; 165 : 1260–1287. doi: 10.1111 / j.1476-
5381.2011.01724.x. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
59. Kummu M, Sieppi E, Koponen J, Laatio L, Vähäkangas K, Kiviranta H, dkk. Transporter anion organik 4

(OAT 4) memodifikasi transfer plasenta dari asam alkil perfluorinasi PFOS dan PFOA dalam sistem perfusi
plasenta manusia ex vivo. Plasenta. 2015; 36 : 1185-1191. doi: 10.1016 /
60. Hagenbuch B, Meier PJ. Polipeptida pengangkut anion organik dari keluarga OATP / SLC21: klasifikasi
filogenetik sebagai superfamili OATP / SLCO, nomenklatur baru dan sifat molekul / fungsional. Pflügers
Arch .: Eur. J. Physiol. 2004; 447 : 653–665. doi: 10.1007 / s00424-003-1168-y. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
61. Vähäkangas K, Myllynen P. Pengangkut obat di sawar darah-plasenta manusia. Br. J.

Pharmacol. 2009; 158 : 665–678. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2009.00336.x. [ Artikel gratis
62. Ugele B, Bahn A, Rex-Haffner M. Perbedaan fungsional dalam penggunaan steroid sulfat transporter
anion organik 4 (OAT4) dan anion organik yang mengangkut polipeptida 2B1 (OATP2B1) dalam plasenta
manusia. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008; 111 : 1–6. doi: 10.1016 /
j.jsbmb.2008.04.001. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
63. Lofthouse EM, Brooks S, Cleal JK, Hanson MA, Poore KR, O'Kelly IM, dkk. Siklus glutamat dapat
mendorong pengangkutan anion organik pada membran basal syncytiotrophoblast plasenta manusia. J.
Physiol. 2015; 593 : 4549–4559. doi: 10.1113 / JP270743. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
64. Sato K, Sugawara J, Sato T, Mizutamari H, Suzuki T, Ito A, dkk. Ekspresi anion organik yang
mengangkut polipeptida E (OATP-E) dalam plasenta manusia. Plasenta. 2003; 24 : 144–
65. Nishikawa M, Iwano H, Yanagisawa R, Koike N, Inoue H, Yokota H. Pemindahan plasenta dari

bisphenol A terkonjugasi dan reaktivasi selanjutnya pada janin tikus. Mengepung. Perspektif
Kesehatan. 2010; 118 : 1196–1203. doi: 10.1289 / ehp.0901575. [ Artikel gratis
66. Ahmadimoghaddam D, Zemankova L, Nachtigal P, Dolezelova E, Neumanova Z, Cerveny L,

dkk. Transporter kation organik 3 (OCT3 / SLC22A3) dan pengangkut multidrug dan toksin 1 (MATE1 /
SLC47A1) transporter dalam plasenta dan jaringan janin: profil ekspresi dan peran perlindungan janin
pada berbagai tahap kehamilan. Biol. Reprod. 2013; 88 doi: 10.1095 /
biolreprod.112.105064. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
67. Wessler I, Roth E, Deutsch C, P Brockerhoff, Bittinger F, Kirkpatrick CJ, dkk. Pelepasan asetilkolin non-
neuronal dari plasenta manusia yang terisolasi dimediasi oleh transporter kation organik. Br. J.
Pharmacol. 2001; 134 : 951–956. doi: 10.1038 / sj.bjp.0704335. [ Artikel gratis
68. Eisenhofer G. Peran transporter membran plasma neuronal dan ekstraneuronal dalam inaktivasi
katekolamin perifer. Farmakol & Ada. 2001; 91 : 35–62. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
69. Bottalico B, Larsson I, Brodszki J, Hernandez-Andrade E, Casslén B, Marsál K, dkk. Norepinefrin

transporter (NET), transporter serotonin (SERT), transporter monoamine vesikular (VMAT2) dan
transporter kation organik (OCT1, 2 dan EMT) dalam plasenta manusia dari kehamilan pre-eklampsia
dan normotensif. Plasenta. 2004; 25 : 518–529. doi: 10.1016 /
70. Lee N, MF Hebert, Prasad B, Easterling TR, Kelly EJ, Unadkat JD, dkk. Pengaruh usia kehamilan pada
mRNA dan ekspresi protein transporter kation organik polispesifik selama kehamilan. Metab
obat. Buang Biol. Nasib Chem. 2013; 41 : 2225–2232. doi: 10.1124 / dmd.113.054072. [ Artikel gratis
71. Ahmadimoghaddam D, Staud F. Pemindahan metformin melintasi plasenta tikus dimediasi oleh

transporter kation organik 3 (OCT3 / SLC22A3) dan protein ekstridrug dan toksin 1 (MATE1 /
SLC47A1). Reprod. Toxicol. 2013; 39 : 17–22. doi: 10.1016 / j.reprotox.2013.03.001. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
72. Terada T, Masuda S, Asaka JI, Tsuda M, Katsura T, Inui K. Kloning molekuler, karakterisasi fungsional
dan distribusi jaringan tikus H + / antiporter kation organik MATE1. Pharm Res. 2006; 23 : 1696–
1701. doi: 10.1007 / s11095-006-9016-3. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
73. Rytting E, Audus KL. Transporter kation organik baru 2-dimediasi penyerapan karnitin dalam sel
koriokarsinoma plasenta (BeWo). J. Pharmacol. Exp. Ada 2005; 312 : 192–198. doi: 10.1124 /
jpet.104.072363. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
74. Grube M, Meyer Zu Schwabedissen H, Draber K, Präger D, Möritz KU, Linnemann K, dkk. Ekspresi,

lokalisasi, dan fungsi transporter octn2 carnitine (slc22a5) dalam plasenta manusia. Metab
obat. Buang Biol. Nasib Chem. 2005; 33 : 31–37. doi: 10.1124 / dmd.104.001560. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
75. Rytting E, Audus KL. Efek kadar oksigen rendah pada ekspresi dan fungsi transporter OCTN2 dalam
sel BeWo. J. Pharm. Farmakol 2007; 59 : 1095–1102. doi: 10.1211 / jpp.59.8.0006. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
76. Chang TT, Shyu MK, Huang MC, Hsu CC, Yeh SY, Chen MR, dkk. Hypoxia-mediated down-regulation
ekspresi OCTN2 dan PPARα pada plasenta manusia dan sel-sel BeWo. Mol. Pharm 2011; 8 : 117–
125. doi: 10.1021 / mp100137q. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
77. Huang FD, Kung FL, Tseng YC, Chen MR, Chan HS, Lin CJ. Regulasi ekspresi protein dan fungsi octn2
dalam sinkronisasi yang diinduksi forskolin dalam Sel BeWo. Plasenta. 2009; 30 : 187–194. doi: 10.1016 /
78. Wu X, George RL, Huang W, Wang H, Conway SJ, Leibach FH, dkk. Karakteristik struktural dan
fungsional dan pola distribusi jaringan tikus OCTN1, transporter kation organik, diklon dari
plasenta. [NaN, 2000]; Biokim. et Biophys. Acta. 2000 1466 : 315–
327. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10825452 . [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
79. Tamai I, T Nakanishi, Kobayashi D, China K, Kosugi Y, Nezu J, dkk. Keterlibatan OCTN1 (SLC22A4)

dalam transportasi kation organik yang tergantung pH. Mol. Pharm 2004; 1 : 57–66. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
80. Neumanova Z, Cerveny L, Ceckova M, Staud F. Interaksi tenofovir dan tenofovir disoproxil fumarate
dengan pengangkut eflux obat-obatan ABCB1, ABCG2, dan ABCC2; peran dalam transportasi melintasi
plasenta. AIDS. 2014; 28 : 9–17. doi: 10.1097 / QAD.0000000000000112. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
81. Mark PJ, Waddell BJ. P-glikoprotein membatasi akses kortisol dan deksametason ke reseptor
glukokortikoid dalam sel BeWo plasenta. Endokrinologi. 2006; 147 : 5147–5152. doi: 10.1210 / en.2006-
82. Hemauer SJ, Patrikeeva SL, Wang X, DR Abdelrahman, Hankins GDV, Ahmed MS, dkk. Peran eflux
yang dimediasi oleh transporter dalam biodisposisi bupropion plasenta dan metabolitnya, bupropion
OH. Biokem. Farmakol 2010; 80 : 1080–1086. doi: 10.1016 / j.bcp.2010.06.025. [ Artikel gratis
83. Netsomboon K, Laffleur F, Suchaoin W, Bernkop-Schnürch A. Novel metode transportasi in vitro

untuk penyaringan reversibilitas inhibitor P-glikoprotein. Eur. J. Pharm. Biopharm .: Tidak Aktif. J.
Arbeitsgemeinschaft Für Pharm. Verfahrenstechnik eV 2016; 100 : 9–14. doi: 10.1016 /
j.ejpb.2015.11.019. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
84. Daud ANA, Bergman JEH, Bakker MK, Wang H, WS Kerstjens-Frederikse, de Walle HEK, dkk. P-
Glycoprotein-Mediated Interaksi Obat dalam Kehamilan dan Perubahan Risiko Anomali Bawaan: Studi
Referensi-Kasus. Obat Aman. 2015; 38 : 651–659. doi: 10.1007 / s40264-015-0299-3. [ Artikel gratis
85. Grube M, Reuther S, Meyer Zu Schwabedissen H, Köck K, Draber K, Ritter CA, dkk. Anion organik
yang mengangkut polipeptida 2B1 dan protein resistensi kanker payudara berinteraksi dalam
transepitelial steroid sulfat dalam plasenta manusia. Metab obat. Buang Biol. Nasib Chem. 2007; 35 :
30–35. doi: 10.1124 / dmd.106.011411. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
86. Krishnamurthy P, Ross DD, T Nakanishi, Bailey-Dell K, Zhou S, Mercer KE, dkk. Penanda sel induk Bcrp
/ ABCG2 meningkatkan kelangsungan hidup sel hipoksia melalui interaksi dengan heme. J.
Biol. Chem 2004; 279 : 24218–24225. doi: 10.1074 / jbc.M313599200. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
87. Bircsak KM, Gupta V, Yuen PYS, Gorczyca L, Weinberger BI, Vetrano AM, dkk. Peraturan Genetik dan
Makanan dari Glyburide Efflux oleh Transporter Protein Ketahanan Kanker Payudara Manusia. J.
Pharmacol. Exp. Ada 2016; 357 : 103–113. doi: 10.1124 / jpet.115.230185. [ Artikel gratis
88. Feinshtein V, Holcberg G, Amash A, Erez N, Rubin M, Sheiner E, dkk. Transpor Nitrofurantoin oleh

koriokarsinoma plasenta sel JAr: keterlibatan BCRP, OATP2B1 dan transporter MDR
lainnya. Lengkungan. Ginekol. Obstet. 2010; 281 : 1037–1044. doi: 10.1007 / s00404-009-1286-
89. Bircsak KM, Aleksunes LM. Interaksi Isoflavon dengan Transporter Obat BCRP / ABCG2. Curr. Metab
obat. 2015; 16 : 124–140. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
90. Wang JS, Newport DJ, Stowe ZN, Donovan JL, Pennell PB, DeVane CL. Pentingnya muncul protein
transporter dalam perawatan psikofarmakologis dari pasien hamil. Metab obat. Rev. 2007; 39 : 723-
746. doi: 10.1080 / 03602530701690390. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
91. Nagashige M, Ushigome F, Koyabu N, Hirata K, Kawabuchi M, Hirakawa T, dkk. Lokalisasi membran

basal MRP1 dalam trofoblas plasenta manusia. Plasenta. 2003; 24 : 951–958. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
92. Biondi C, Ferretti ME, Lunghi L, Medici S, Cervellati F, Pavan B, dkk. cAMP efflux dari garis sel
trofoblas manusia: peran transporter protein multidrug (MRP) 1. Mol. Bersenandung. Reprod. 2010; 16 :
481–491. doi: 10.1093 / molehr / gaq023. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
93. Straka E, Ellinger I, Balthasar C, Scheinast M, Schatz J, Szattler T, dkk. Toksikinetik merkuri dari

plasenta istilah manusia yang sehat melibatkan transporter asam amino dan transporter
ABC. Toksikologi. 2016; 340 : 34–42. doi: 10.1016 / j.tox.2015.12.005. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
94. Aye ILMH, Paxton JW, Evseenko DA, Keelan JA. Ekspresi, lokalisasi dan aktivitas keluarga pengangkut
obat ATP binding cassette (ABC) dalam membran amnion manusia. Plasenta. 2007; 28 : 868–877. doi:
10.1016 / j.placenta.2007.03.001. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
95. Qian YM, Lagu WC, Cui H, Cole SP, Deeley RG. Glutathione menstimulasi transpor estrogen yang
disulfasi oleh protein resistensi multi-obat 1. J. Biol. Chem 2001; 276 : 6404–6411. doi: 10.1074 /
jbc.M008251200. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
96. Gerk PM, Vore M. Regulasi ekspresi protein 2 (MRP2) yang resistan terhadap beberapa obat dan
perannya dalam disposisi obat. J. Pharmacol. Exp. Ada 2002; 302 : 407–415. doi: 10.1124 /
jpet.102.035014. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
97. Mei K, Minarikova V, Linnemann K, Zygmunt M, Kroemer HK, Fusch C, dkk. Peran protein transporter
multidrug ABCB1 dan ABCC2 dalam transportasi diaplacental talinolol dalam istilah plasenta
manusia. Metab obat. Buang Biol. Nasib Chem. 2008; 36 : 740-744. doi: 10.1124 /
dmd.107.019448. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
98. Akour AA, Gerk P, Kennedy MJ. Ekspresi Megalin dalam istilah manusia dan prematur jaringan vili
plasenta: efek usia kehamilan dan waktu pemrosesan dan penyimpanan sampel. J.
Pharmacol. Toxicol. Metode 2015; 71 : 147–154. doi: 10.1016 / j.vascn.2014.10.001. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
99. Akour AA, Kennedy MJ, Gerk P. Reseptor-mediated endocytosis di seluruh plasenta manusia:
penekanan pada megalin. Mol. Pharm 2013; 10 : 1269–1278. doi: 10.1021 /
mp300609c. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
100. Menjoge AR, Rinderknecht AL, Navath RS, Faridnia M, Kim CJ, Romero R, dkk. Transfer dendrimer
PAMAM ke seluruh plasenta manusia: prospek penggunaannya sebagai pembawa obat selama
kehamilan. J. Control. Melepaskan. 2011; 150 : 326–338. doi: 10.1016 / j.jconrel.2010.11.023. [ Artikel
101. Grafmueller S, Manser P, Diener L, Diener PA, Maeder-Althaus X, Maurizi L, dkk. Studi Transfer Dua
Arah Nanopartikel Polistiren melintasi Penghalang Plasenta dalam Model Perfusi Plasenta Manusia ex
Vivo. Mengepung. Perspektif Kesehatan. 2015; 123 : 1280–1286. doi: 10.1289 / ehp.1409271. [ Artikel
102. Albekairi NA, Al-Enazy S, Ali S, Rytting E. Transportasi nanopartikel polimerik yang dimuat-digoxin
melintasi sel-sel BeWo, sebuah model in vitro dari trofoblas plasenta manusia. Ada Deliv. 2015; 6 :
1325–1334. doi: 10.4155 / tde.15.79. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
103. Ali H, Kalashnikova I, White MA, Sherman M, Rytting E. Persiapan, karakterisasi, dan pengangkutan
nanopartikel polimer yang mengandung deksametason melintasi model in vitro plasenta manusia. Int. J.
Pharm. 2013; 454 : 149–157. doi: 10.1016 / j.ijpharm.2013.07.010. [ Artikel gratis
104. Sønnegaard Poulsen M, Mose T, Leth Maroun L, Mathiesen L, Ehlert Knudsen L, Rytting E. Kinetics
dari nanopartikel silika dalam plasenta manusia. Nanotoksikologi. 2013 doi: 10.3109 /
17435390.2013.812259. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
105. Albanese A, Tang PS, Chan WCW. Pengaruh ukuran partikel nano, bentuk, dan kimia permukaan
pada sistem biologis. Annu. Pendeta Biomed. Eng 2012; 14 : 1–16. doi: 10.1146 / annurev-bioeng-
071811-150124. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
106. Pavek P, Smutny T. Reseptor nuklir dalam regulasi enzim biotransformasi dan pengangkut obat di
penghalang plasenta. Metab obat. Rev. 2014; 46 : 19–32. doi: 10.3109 /
03602532.2013.835819. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
107. Slominski AT, Kim TK, Li W, Yi AK, Postlethwaite A, Tuckey RC. Peran CYP11A1 dalam produksi
metabolit vitamin D dan perannya dalam pengaturan fungsi epidermal. J. Steroid
Biochem. Mol. Biol. 2014; 144 (Pt A): 28–39. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2013.10.012. [ Artikel gratis
108. Slominski AT, Li W, Kim TK, Semak I, Wang J, Zjawiony JK, dkk. Aktivitas baru CYP11A1 dan
signifikansi fisiologis potensial mereka. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2015; 151 : 25–37. doi: 10.1016 /
j.jsbmb.2014.11.010. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
109. Storvik M, Huuskonen P, Pehkonen P, Pasanen M. Karakteristik unik dari transkripom plasenta dan
enzim metabolisme hormonal dalam plasenta. Reprod. Toxicol. 2014; 47 : 9–14. doi: 10.1016 /
j.reprotox.2014.04.010. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
110. Morisset AS, Dubé MC, Drolet R, Pelletier M, Labrie F, Luu-The V, dkk. Androgen dalam sirkulasi ibu
dan janin: hubungan dengan resistensi insulin. J. Matern. & Neonatal Med .: Off. J.
Eur. Assoc. Perinat. Med. Fed. Samudra Asia. Perinat. Soc. Int. Soc. Perinat. Obstet. 2013; 26 : 513–
519. doi: 10.3109 / 14767058.2012.735725. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
111. Escobar JC, Patel SS, Beshay VE, Suzuki T, Carr BR. Plasenta manusia mengekspresikan CYP17 dan
menghasilkan androgen de novo. J. Clin. Endokrin. Metab. 2011; 96 : 1385–1392. doi: 10.1210 / jc.2010-
112. Shuster DL, Risler LJ, Prasad B, Calamia JC, Voellinger JL, Kelly EJ, dkk. Identifikasi CYP3A7 untuk
metabolisme glyburide pada hati janin manusia. Biokem. Farmakol 2014; 92 : 690–700. doi: 10.1016 /
j.bcp.2014.09.025. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
113. Maezawa K, Matsunaga T, Takezawa T, Kanai M, Ohira S, Ohmori S. Cytochrome P450 3 Sebagai

ekspresi gen dan testosteron 6 aktivitas beta-hidroksilase dalam membran janin manusia dan plasenta
pada jangka waktu penuh. Biol. & Pharm. Banteng. 2010; 33 : 249–254. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
114. AC Collier, MD Tingle, Paxton JW, Mitchell MD, Keelan JA. Metabolisasi lokalisasi dan aktivitas
enzim pada plasenta manusia trimester pertama: efek usia ibu dan kehamilan, merokok dan konsumsi
alkohol. Bersenandung. Reprod. 2002; 17 : 2564–2572. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
115. Perez-Sepulveda A, Monteiro LJ, Dobierzewska A, PP España-Perrot, P Venegas-Araneda, Guzmán-

Rojas AM, dkk. Placental Aromatase Kekurangan pada Iskemia dan Preeklampsia. PloS
One. 2015; 10 doi: 10.1371 / journal.pone.0139682. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
116. Noyola-Martínez N, Díaz L, Zaga-Clavellina V, Avila E, Halhali A, Larrea F, dkk. Regulasi ekspresi gen

CYP27B1 dan CYP24A1 oleh sitokin proinflamasi rekombinan pada trofoblas manusia yang dikultur. J.
Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014; 144 (Pt A): 106–109. doi: 10.1016 /
117. Simard J, Moisan AM, Morel Y. Hiperplasia adrenal bawaan karena 3beta-hydroxysteroid

dehydrogenase / Delta (5) -Delta (4) defisiensi isomerase. Semin. Reprod. Med. 2002; 20 : 255–276. doi:
10.1055 / s-2002-35373. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
118. PTT Nguyen, Conley AJ, Sneyd J, Lee RSF, Soboleva TK, Shorten PR. Peran kompartementalisasi
enzim pada regulasi sintesis steroid. J. Theor. Biol. 2013; 332 : 52–64. doi: 10.1016 /
j.jtbi.2013.04.021. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
119. Maliqueo M, Lara HE, Sánchez F, Echiburú B, Crisosto N, Sir-Petermann T. Steroidogenesis plasenta

pada wanita hamil dengan sindrom ovarium polikistik. Eur. J. Obstet. Ginekol. Reprod. Biol. 2013; 166 :
151–155. doi: 10.1016 / j.ejogrb.2012.10.015. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
120. Stella V, Borchardt R, Hageman M, R Oliyai, Maag H, Tilley J. Prodrugs: tantangan dan

penghargaan. Peloncat; New York: 2007. [ Google Cendekia ]
121. Sivasubramaniam SD, Finch CC, Billett MA, Baker PN, Billett EE. Ekspresi dan aktivitas monoamine
oksidase dalam plasenta manusia dari kehamilan pre-eklampsia dan normotensi. Plasenta. 2002; 23 :
163–171. doi: 10.1053 / plac.2001.0770. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
122. Reimer A, Østby L, Stuen I, Sundby E. Ekspresi UDP-glucuronosyltransferase 1A4 dalam plasenta

manusia saat aterm. Eur. J. Obat Metab. Farmakokinet. 2011; 35 : 79–82. doi: 10.1007 / s13318-010-
0021-x. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
123. AC Collier, Thévenon AD, Goh W, Hiraoka M, Kendal-Wright CE. Profil plasenta dari ekspresi dan
aktivitas enzim UGT1A dan interaksi dengan preeklamsia saat aterm. Eur. J. Obat
Metab. Farmakokinet. 2015; 40 : 471-480. doi: 10.1007 / s13318-014-0243-4. [ Artikel gratis
124. AC Collier, Ganley NA, MD Tingle, Blumenstein M, Marvin KW, Paxton JW, dkk. Aktivitas UDP-
glukuronosiltransferase, ekspresi dan lokalisasi seluler dalam plasenta manusia saat
aterm. Biokem. Farmakol 2002; 63 : 409–419. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
125. AC Collier, Keelan JA, PE Van Zijl, Paxton JW, Mitchell MD, Tingle MD. Glukururonidasi plasenta
manusia dan pengangkutan 3'azido-3'-deoxythymidine dan asam uridin difosfat glukuronat. Metab
obat. Buang Biol. Nasib Chem. 2004; 32 : 813–820. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
126. Matlow JN, Lubetsky A, Aleksa K, Berger H, Koren G. Pemindahan etil glukuronida melintasi
plasenta manusia yang mengalami perfusi. Plasenta. 2013; 34 : 369–373. doi: 10.1016 /
127. Corbel T, Gayrard V, Puel S, Lacroix MZ, Berrebi A, Gil S, et al. Pemindahan dua arah dari Bisphenol
A dan metabolit utamanya, Bisphenol A-Glucuronide, dalam plasenta manusia perfusi yang
terisolasi. Reprod. Toxicol. 2014; 47 : 51–58. doi: 10.1016 / j.reprotox.2014.06.001. [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]
128. Falany CN, He D, Dumas N, Frost AR, Falany JL. Human sitotolik sulfotransferase 2B1: ekspresi
isoform, spesifisitas jaringan dan lokalisasi subselular. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2006; 102 : 214–
221. doi: 10.1016 / j.jsbmb.2006.09.011. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
129. Pacifici GM. Sulfasi obat dan hormon pada janin manusia usia pertengahan kehamilan. Hum
awal. Dev. 2005; 81 : 573–581. doi: 10.1016 / j.earlhumdev.2004.10.021. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
130. Dawson PA. Peran sulfat dalam pengembangan. Reproduksi. 2013; 146 : R81 – R89. doi: 10.1530 /

REP-13-0056. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
131. Phan CM, Liu Y, Kim B, Mostafa Y, Taylor SD. Penghambatan steroid sulfatase dengan 4-turunan
estrone dan estradiol tersubstitusi. Bioorganik & Med. Chem 2011; 19 : 5999–6005. doi: 10.1016 /
j.bmc.2011.08.046 [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
132. Rakoczy J, Lee S, Weerasekera SJ, Simmons DG, Dawson PA. Ekspresi gen sistein dioksigenase
plasenta dan janin pada kehamilan tikus. Plasenta. 2015; 36 : 956–959. doi: 10.1016 /
133. Selcer KW, Difrancesca HM, Chandra AB, Li PK. Analisis imunohistokimia steroid sulfatase dalam
jaringan manusia. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007; 105 : 115–123. doi: 10.1016 /
134. Indraccolo U, Traini E, Baldoni E, Indraccolo SR, Vitaioli L. Arylsulphatase Suatu aktivitas dan
konsentrasi sulfat dalam plasenta, membran dan tali pusat setelah persalinan. J. Perinat. Med. 2009; 37 :
497-502. doi: 10.1515 / JPM.2009.092. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
135. Kozak W, Daśko M, Masłyk M, Kubiński K, Rachon J, Demkowicz S. Steroid Sulfatase Inhibitor

Berdasarkan Analog Flavone Fosfat dan Thiofosfat. Obat Dev. Res. 2015; 76 : 450–462. doi: 10.1002 /
ddr.21281. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
136. Noguti J, Barbisan LF, Cesar A, C Dias Seabra, Choueri RB, Ribeiro DA. Ulasan: Model in vivo untuk
mengukur kadar glutatione-S-transferase plasenta (GST-P 7-7): biomarker yang cocok untuk memahami
patogenesis kanker. Vivo. 2012; 26 : 647–650. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
137. Dalmizrak O, Kulaksiz-Erkmen G, toksisitas yang disebabkan Ozer N. Fluoxetine menyebabkan

disfungsi S-transferase-ut (GST-π) plasenta manusia. Obat Kimia. Toxicol. 2016: 1–6. doi: 10.3109 /
01480545.2016.1141422. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
138. Nishimura M, profil ekspresi mRNA spesifik-jaringan Naito S. dari enzim metabolisme fase I manusia
kecuali enzim enzim metabolisme sitokrom P450 dan fase II. Metab obat. Farmakokinet. 2006; 21 : 357–
139. Gharesi-Fard B, Zolghadri J, Kamali-Sarvestani E. Perubahan dalam ekspresi protein pada kehilangan

kehamilan berulang yang tidak dapat dijelaskan dibandingkan dengan pada plasenta normal. J.
Reprod. Dev. 2014; 60 : 261–267. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
140. Sata F, Yamada H, Kondo T, Gong Y, S Tozaki, Kobashi G, dkk. Glutathione S-transferase M1 dan T1

polimorfisme dan risiko keguguran berulang. Mol. Bersenandung. Reprod. 2003; 9 : 165–
141. Alparslan MM, Danış Ö. In Vitro Penghambatan Glutathione STransferase Manusia Plasenta oleh
Derivatif 3-Arylcoumarin. Lengkungan. Der Pharm. 2015; 348 : 635–642. doi: 10.1002 /
ardp.201500151. [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
142. Sastry BR. Toksikologi plasenta. CRC Press; 1995. [ Google Cendekia ]
143. Rytting E, Ahmed MS. Terapi obat janin. Dalam: Mattison DR, editor. Farmakologi Klinis Selama
Kehamilan. Elsevier; Amsterdam: 2013. hlm. 55–72. [ Google Cendekia ]
144. George EM, Liu H, Robinson GG, Bidwell GL. Pengangkut obat polipeptida untuk persalinan ibu dan
pencegahan pajanan janin. J. Target Obat. 2014; 22 : 935–947. doi: 10.3109 /
1061186X.2014.950666. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
145. Abd Ellah N, Taylor L, Troja W, Owens K, Ayres N, Pauletti G, et al. Pengembangan Pengiriman Gen
Non-Virus, Trophoblast-Spesifik untuk Terapi Plasenta. PloS One. 2015; 10 doi: 10.1371 /
journal.pone.0140879. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google Cendekia ]
146. Albrecht C, Caniggia I, Clifton V, Göhner C, Harris L, Hemmings D, dkk. Pertemuan IFPA laporan
lokakarya 2015 IV: aplikasi Nanomedicine dan biologi exosome, xenobiotik dan pengganggu endokrin
dan kehamilan, dan mediator lipid dan fungsi plasenta. Plasenta. 2016 doi: 10.1016 /
147. Ilekis JV, Tsilou E, Fisher S, Abrahams VM, Soares MJ, Cross JC, dkk. Asal usul plasenta dari hasil
kehamilan yang merugikan: target molekuler potensial: Ringkasan Lokakarya Eksekutif dari Eunice
Kennedy Shriver Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan Manusia. Saya. J.
Obstet. Ginekol. 2016 doi: 10.1016 / j.ajog.2016.03.001. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ] [ Google
Cendekia ]

Jurnal Plasenta Ifah

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Jurnal Plasenta Ifah

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

Abstrak

2. Struktur dan fungsi plasenta

2.1 Pengembangan antarmuka ibu-janin

Mekanisme transportasi obat melintasi plasenta

3.2 Difusi yang difasilitasi

3.3 Transportasi aktif

4. Memetabolisme enzim dalam plasenta

4.1 Biotransformasi Tahap I

4.2 Biotransformasi Fase II

Ucapan Terima Kasih

2. Patel SI, Pennell PB. Manajemen epilepsi selama kehamilan:

6. Penyalahgunaan Zat dan Administrasi Layanan Kesehatan Mental. Penyalahgunaan Zat dan

7. Buhimschi CS, Weiner CP. Pengobatan pada kehamilan dan menyusui: bagian 1.

13. Audus KL. Mengontrol pemberian obat di seluruh plasenta. Eur. J. Pharm. Sci. 1999; 8 : 161–

15. Benirschke K, Kaufmann P, Baergen RN. Patologi Plasenta Manusia. Peloncat; New York:

16. Wang Y. Biologi Vaskular dari Plasenta. Colloq. Ser. Integr. Syst. Physiol. Dari Mol. ke Funct. 2010; 2 :

24. Mathiesen L, TA Mørck, Zuri G, Andersen MH, Pehrson C, Frederiksen M, dkk. Pemodelan

33. Noguchi S, Nishimura T, Fujibayashi A, Maruyama T, Tomi M, Nakashima E. Pengangkut Anion

35. Göhner C, Svensson-Arvelund J, Pfarrer C, Häger JD, Faas M, Ernerudh J, dkk. Plasenta dalam

45. Ikeda K, Yamasaki K, Homemoto M, Yamaue S, Ogawa M, Nakao E, dkk. Profil ekspresi eflux

47. Eshkoli T, Sheiner E, Ben-Zvi Z, Holcberg G. Pengangkutan obat melintasi

56. Berveiller P, Vinot C, Mir O, S Broutin, A Deroussent, Seck A, et al. Transfer transplasental komparatif

59. Kummu M, Sieppi E, Koponen J, Laatio L, Vähäkangas K, Kiviranta H, dkk. Transporter anion organik 4

61. Vähäkangas K, Myllynen P. Pengangkut obat di sawar darah-plasenta manusia. Br. J.

65. Nishikawa M, Iwano H, Yanagisawa R, Koike N, Inoue H, Yokota H. Pemindahan plasenta dari

66. Ahmadimoghaddam D, Zemankova L, Nachtigal P, Dolezelova E, Neumanova Z, Cerveny L,

69. Bottalico B, Larsson I, Brodszki J, Hernandez-Andrade E, Casslén B, Marsál K, dkk. Norepinefrin

71. Ahmadimoghaddam D, Staud F. Pemindahan metformin melintasi plasenta tikus dimediasi oleh

74. Grube M, Meyer Zu Schwabedissen H, Draber K, Präger D, Möritz KU, Linnemann K, dkk. Ekspresi,

79. Tamai I, T Nakanishi, Kobayashi D, China K, Kosugi Y, Nezu J, dkk. Keterlibatan OCTN1 (SLC22A4)

83. Netsomboon K, Laffleur F, Suchaoin W, Bernkop-Schnürch A. Novel metode transportasi in vitro

88. Feinshtein V, Holcberg G, Amash A, Erez N, Rubin M, Sheiner E, dkk. Transpor Nitrofurantoin oleh

91. Nagashige M, Ushigome F, Koyabu N, Hirata K, Kawabuchi M, Hirakawa T, dkk. Lokalisasi membran

93. Straka E, Ellinger I, Balthasar C, Scheinast M, Schatz J, Szattler T, dkk. Toksikinetik merkuri dari

113. Maezawa K, Matsunaga T, Takezawa T, Kanai M, Ohira S, Ohmori S. Cytochrome P450 3 Sebagai

115. Perez-Sepulveda A, Monteiro LJ, Dobierzewska A, PP España-Perrot, P Venegas-Araneda, Guzmán-

116. Noyola-Martínez N, Díaz L, Zaga-Clavellina V, Avila E, Halhali A, Larrea F, dkk. Regulasi ekspresi gen

117. Simard J, Moisan AM, Morel Y. Hiperplasia adrenal bawaan karena 3beta-hydroxysteroid

119. Maliqueo M, Lara HE, Sánchez F, Echiburú B, Crisosto N, Sir-Petermann T. Steroidogenesis plasenta

120. Stella V, Borchardt R, Hageman M, R Oliyai, Maag H, Tilley J. Prodrugs: tantangan dan

122. Reimer A, Østby L, Stuen I, Sundby E. Ekspresi UDP-glucuronosyltransferase 1A4 dalam plasenta

130. Dawson PA. Peran sulfat dalam pengembangan. Reproduksi. 2013; 146 : R81 – R89. doi: 10.1530 /

135. Kozak W, Daśko M, Masłyk M, Kubiński K, Rachon J, Demkowicz S. Steroid Sulfatase Inhibitor

137. Dalmizrak O, Kulaksiz-Erkmen G, toksisitas yang disebabkan Ozer N. Fluoxetine menyebabkan

139. Gharesi-Fard B, Zolghadri J, Kamali-Sarvestani E. Perubahan dalam ekspresi protein pada kehilangan

140. Sata F, Yamada H, Kondo T, Gong Y, S Tozaki, Kobashi G, dkk. Glutathione S-transferase M1 dan T1

142. Sastry BR. Toksikologi plasenta. CRC Press; 1995. [ Google Cendekia ]

Anda mungkin juga menyukai