Sindrom nefrotik (NS) adalah penyakit ginjal masa kanak-kanak yang umum yang

ditandai dengan pola remisi dan relaps. itu adalah manifestasi dari subtipe
histopatologis yang berbeda. kejadian sebenarnya dari berbagai subtipe
histopatologi NS masih belum diperkirakan karena keragaman kriteria untuk
melakukan biopsi ginjal pada populasi anak. Akibatnya, keterlambatan dalam
diagnosis dan inisiasi manajemen memiliki implikasi yang kuat pada hasil
penyakit. Pemeriksaan histopatologi dari biopsi ginjal sangat mendasar tidak
hanya dalam menegakkan diagnosis, tetapi juga memandu pengobatan dan
prognosis yang menjadikan biopsi ginjal, prosedur standar emas. Biopsi ginjal
perkutan sekarang telah ditetapkan sebagai prosedur yang aman dan berisiko
rendah pada anak-anak dari segala usia. Munculnya perangkat biopsi otomatis dan
USG real-time untuk biopsi ginjal perkutan telah meningkatkan kemungkinan
mendapatkan jaringan yang memadai untuk diagnosis dan telah mengurangi
komplikasi yang terkait dengan prosedur. Insiden tahunan diproyeksikan NS
adalah 2-7/100.000 anak-anak, mempengaruhi sebagian besar mereka yang
berusia di bawah 6 tahun (1-3). Anak-anak terus mengalami penyakit kambuh
untuk jangka waktu yang cukup lama dari awal. Salah satu studi paling awal pada
temuan histologis biopsi ginjal yang diterbitkan pada tahun 1970 melaporkan
penyakit perubahan minimal (MCD) sebagai subtipe yang paling umum pada
anak-anak dengan NS. Data selanjutnya tentang kejadian NS tetap tidak berubah
selama tiga dekade terakhir.

Definisi
Suatu sindrom klinis yang ditandai dengan proteinuria berat, hipoalbuminemia
(albumin <25gm/dl), edema, dan hiperkolesterolemia.
Sindrom nefrotik mungkin primer:
• Penyakit sindrom nefrotik perubahan minimal (MCNS)
• Glomerulosklerosis segmental fokal (FSGS) atau sekunder akibat penyakit
sistemik (misalnya lupus)
Sindrom nefrotik adalah gangguan kronis yang umum, ditandai dengan perubahan
selektivitas permeabilitas pada dinding kapiler glomerulus, yang mengakibatkan
ketidakmampuannya untuk membatasi kehilangan protein melalui urin.

1
Proteinuria rentang nefrotik didefinisikan sebagai proteinuria melebihi 1.000
mg/m2 per hari atau protein-ke-kreatinin urin acak melebihi 2 mg/mg. Proteinuria
pada sindrom nefrotik masa kanak-kanak relatif selektif, terutama dibentuk oleh
albumin. Ini terjadi dari 2 hingga 7 per 100.000 anak, dan prevalensi dari 12
hingga 16 per 100.000.1 Ini terjadi lebih banyak pada anak-anak di Asia Selatan.
di mana kondisinya primer (idiopatik) pada 95% kasus. Gangguan mendasar yang
dapat diidentifikasi meliputi, lupus eritematosus sistemik, purpura Henoch
Schonlein, amiloidosis dan infeksi HIV, parvovirus B 19 dan virus Hepatitis B
dan C.

Epidemiologi
Insiden NS pada masa kanak-kanak dilaporkan sebagai 4,7 (kisaran 1,15-16,9) per
100.000 anak di seluruh dunia, dengan variabilitas substansial menurut latar
belakang etnis dan lokasi geografis. Dalam beberapa penelitian di Eropa, anak-
anak Asia Selatan dilaporkan memiliki insiden NS yang lebih tinggi daripada
populasi Eropa, dan data historis dari penelitian di Amerika Serikat menunjukkan
insiden yang lebih tinggi pada anak-anak Afrika-Amerika daripada pada anak-
anak keturunan Eropa. Anak-anak Afrika Amerika juga memiliki kemungkinan
yang lebih tinggi untuk mengalami FSGS pada biopsi ginjal (42-72%) dan secara
keseluruhan lebih mungkin berkembang menjadi ESRD daripada anak-anak
Eropa. Kemungkinan memiliki SRNS juga bervariasi menurut etnis dan lokasi
geografis, dengan 20% dilaporkan di Eropa, 16-27% di Afrika, 27-54% di Asia
dan 20-39% di Asia Selatan. Namun, sebagian besar dari penelitian ini bersifat
retrospektif atau cross sectional, dan oleh karena itu, faktor penyebab yang
sebenarnya menjelaskan perbedaan ini dalam respon steroid. tidak dapat
ditentukan; mereka mungkin dapat dijelaskan oleh variasi dalam praktik klinis
antara pusat-pusat regional serta definisi yang berbeda dari hasil di seluruh dunia.
Untuk mengatasi keterbatasan ini, beberapa pendaftar prospektif sedang
berlangsung di seluruh dunia yang bertujuan untuk mengidentifikasi prediktor
klinis, histologis, etnis dan genetik yang mempengaruhi hasil NS.

Patogenesis

2
Defek glomerular primer
Dinding kapiler glomerulus terdiri dari tiga elemen struktural yang membentuk
penghalang permselektivitas: sel endotel dipisahkan oleh fenestrae, membran
basal glomerulus yang mengandung protein matriks, dan podosit (sel epitel
khusus). Biasanya, protein yang lebih besar (>69 kD) dikeluarkan dari filtrasi;
tetapi pada sindrom nefrotik, glomeruli tampak sangat berubah, podosit yang
berdekatan menyatu bersama, dengan asumsi morfologi seperti kaki. Beberapa
pengamatan memberikan petunjuk penting untuk patofisiologi utama sindrom
nefrotik idiopatik. Mutasi pada beberapa protein podosit telah diidentifikasi pada
keluarga dengan sindrom nefrotik yang diturunkan; faktor plasma dapat
mengubah permeabilitas glomerulus, terutama pada pasien dengan sindrom
nefrotik resisten steroid dan yang terakhir mengubah respons limfosit T, di mana
sel T dapat menghasilkan produksi faktor permeabilitas yang dapat mengganggu
ekspresi, fungsi, atau keduanya untuk menyebabkan proteinuria. Nephrin adalah
protein celah-diafragma pertama yang diidentifikasi dan mutasi pada protein
transmembran ini menyebabkan sindrom nefrotik kongenital (tipe Finlandia) yang
terjadi dengan frekuensi 1 per 8.200 kelahiran hidup di Finlandia. Di antara anak-
anak dengan sindrom nefrotik yang diturunkan, peneliti telah mengidentifikasi
mutasi pada gen lain yang mengkode protein podosit. Peran protein podosit dalam
patogenesis sindrom nefrotik idiopatik memerlukan penyelidikan lebih lanjut.
Mutasi genetik telah diidentifikasi pada beberapa anak dengan sindrom nefrotik
resisten steroid sporadis dan khususnya, mutasi telah diidentifikasi pada pasien
dengan FSGS sporadis; mutasi pada WT-1 telah dilaporkan pada anak-anak
dengan sklerosis mesangial difus yang terisolasi.

Faktor Permeabilitas
Peran faktor sirkulasi sistemik telah dihipotesiskan pada pasien dengan MCNS
dan FSGS. Respon klinis terhadap obat imunosupresif dan juga kurangnya
perubahan inflamasi pada parenkim ginjal menunjukkan faktor ekstrarenal sebagai
agen penyebab proteinuria. Berbagai faktor permeabilitas vaskular telah terlibat
termasuk faktor pertumbuhan endotel vaskular, heparanase dan hemopexin.
Faktor pertumbuhan endotel vaskular adalah faktor permeabilitas kuat yang

3
diproduksi in vivo oleh podosit glomerulus normal, dan reseptor untuk faktor
tersebut terletak pada sel endotel glomerulus dan mesangial. Heparanase
dipostulatkan untuk meningkatkan permeabilitas dinding kapiler glomerulus
dengan mendegradasi glukosaminoglikan heparin sulfat. Salah satu faktor
permeabilitas yang mendapat banyak perhatian pertama kali diidentifikasi dalam
plasma pasien FSGS oleh Savin dan Sharma. Faktor ini memberikan perubahan
permeabilitas pada glomeruli tikus yang dikultur dan dikaitkan dengan risiko
besar kekambuhan FSGS dalam allograft ginjal.

Dasar Immunologi
Pengetahuan terbaru menunjukkan bahwa presentasi antigen ke T-limfosit
menghasilkan respon imun terpolarisasi, yang mungkin tipe I (didominasi oleh
interferon gamma, interleukin-2) atau tipe II (IL-4, IL-10, atau IL-13). Sitokin tipe
I mendominasi dalam imunitas yang diperantarai sel dan tipe II dalam imunitas
humoral dan terutama terkait dengan atopi dan pergantian kelas sel B untuk
produksi IgG4 dan IgE. Temuan peningkatan kadar plasma IgE, IgG4 dan
hubungan dengan atopi menunjukkan bias sitokin tipe II pada pasien dengan
MCNS. Peningkatan lebih lanjut produksi sitokin representatif sistemik, terutama
IL-4 juga dilaporkan. Studi in vitro menunjukkan bahwa podosit mengekspresikan
reseptor untuk IL-4 dan IL-13.31 Aktivasi reseptor ini, oleh masing-masing
sitokin, dapat mengganggu permeabilitas glomerulus yang mengakibatkan
proteinuria.

Gejala Klinis
Gejala khas yang muncul pada NS adalah edema, dengan pembengkakan
periorbital, labial/skrotum dan ekstremitas bawah. Dalam skenario klinis yang
lebih parah, anasarca dapat berkembang, menyebabkan asites dan efusi
pleura/perikardial. Hal ini, pada gilirannya, dapat menyebabkan nyeri perut akibat
hipoperfusi dan ileus, dispnea, dan ekstremitas yang dingin. Adanya nyeri perut
juga harus memicu penyelidikan lebih lanjut untuk menyingkirkan peritonitis
bakteri spontan, komplikasi yang diketahui dan serius dari sindrom nefrotik.
Secara umum, anak-anak dengan NS berada pada risiko tinggi infeksi bakteri

4
yang serius, seperti peritonitis, sepsis dan pneumonia karena disfungsi sel T dan
hilangnya imunoglobulin dalam urin. Infeksi adalah penyebab utama morbiditas,
dan, secara historis, kematian pada anak-anak dengan NS.
Oliguria dan penipisan volume intravaskular juga dapat terjadi, kadang-kadang
menyebabkan cedera ginjal akut (AKI), komplikasi penting lain dari sindrom
nefrotik. Infeksi bersamaan, penggunaan obat nefrotoksik dan SRNS menambah
risiko mengembangkan AKI, terutama pada pasien rawat inap dengan NS. Telah
diketahui dengan baik bahwa NS adalah keadaan hiperkoagulasi dengan risiko
mengembangkan deep vein thrombosis (DVT), trombosis vena sinus serebral,
emboli paru, trombosis vena ginjal dan, lebih jarang, trombosis arteri.
Patofisiologi hiperkoagulabilitas adalah multifaktorial dan mencakup peningkatan
faktor protrombotik yang bersirkulasi (faktor V dan VIII dan fibrinogen),
disfungsi agregasi trombosit, hilangnya faktor antikoagulan (protein C dan S, dan
antitrombin III) melalui urin, dan deplesi volume intravaskular. Hiperlipidemia
adalah konsekuensi umum dari sindrom nefrotik, yang diketahui sebagai akibat
dari beberapa mekanisme yang mendasari:
(i) peningkatan sintesis kolesterol, trigliserida dan lipoprotein di hati,
(ii) hipoalbuminemia itu sendiri karena albumin mengangkut kolesterol dalam
aliran darah,
(iii) penurunan aktivitas lipoprotein lipase yang biasanya memfasilitasi
pematangan LDL dari VLDL, dan
(iv) defisiensi lecithin-cholesteryl acyltransferase (LCAT) didapat melalui
kehilangan urin yang mencegah perkembangan normal HDL.
Keamanan dan kemanjuran penggunaan obat penurun lipid pada anak-anak yang
sangat muda dengan NS belum ditetapkan, dan hasil kardiovaskular jangka
panjang pada NS masa kanak-kanak saat ini tidak diketahui dan terutama terbatas
pada laporan kasus individu dari kejadian kardiovaskular.

Diagnosis
Setelah didiagnosis, serangkaian pertanyaan harus diajukan untuk menentukan
penyebab sindrom nefrotik (Tabel 2). Sejak MCNS sejauh ini merupakan
penyebab paling umum dari sindrom nefrotik pada masa kanak-kanak, upaya awal

5
dikhususkan untuk mendeteksi fitur yang mirip dengan MCNS. Kursus
pengobatan kortikosteroid tanpa biopsi ginjal diindikasikan untuk anak-anak tanpa
fitur atipikal, karena respons terhadap steroid merupakan indikator yang lebih
baik daripada histologi ginjal untuk prognosis jangka panjang untuk fungsi ginjal.
Biopsi ginjal dilakukan bila ada respon yang buruk atau tidak ada respon dari
episode awal setelah 4 sampai 6 minggu pengobatan standar (didefinisikan
sebagai penyakit yang resistan terhadap steroid), dan anak harus stabil secara
medis. Biopsi sangat penting untuk membedakan sifat dan tingkat keparahan
proses glomerulus, yang mungkin primer atau sekunder. Karena proteinuria dan
hematuria mikroskopis merupakan respon cedera glomerulus, kebutuhan untuk
klarifikasi melalui biopsi ginjal jelas. Indikasi untuk biopsi ginjal awal pada
sindrom nefrotik dirangkum dalam Tabel 4. Perkembangan teknologi dalam
ultrasonografi telah mengurangi secara signifikan risiko yang terkait dengan
biopsi ginjal perkutan pada anak-anak. Selain itu, kemajuan dalam peralatan dan
teknik mikroskop elektron, telah meningkatkan kemampuan ahli histopatologi
untuk menginterpretasikan spesimen secara akurat. Meskipun demikian, biopsi
ginjal tidak selalu penting untuk perawatan medis yang baik, dan penggunaannya
harus dilihat dengan bijaksana pada semua pasien.

Penatalaksanaan
Terapi gejala awal sindrom nefrotik
Prednisolone : Ketika diagnosis sindrom nefrotik telah dibuat, prednisolon dapat
dimulai pada anak-anak dengan ciri khas; untuk anak-anak dengan gambaran
atipikal, mereka harus dirujuk ke nefrologi pediatrik untuk pertimbangan biopsi
ginjal. Ada semakin banyak bukti bahwa pemberian prednisolon awal yang lebih
lama dikaitkan dengan insiden kekambuhan yang lebih rendah, dan oleh karena
itu pengobatan awal 12 minggu direkomendasikan. Dosis prednisolon didasarkan
pada luas permukaan.
• 60 mg/m2/hari selama 4 minggu (maksimum 80 mg)
• 40 mg/m2/hari bergantian selama 4 minggu (maksimum 60 mg)
• Kurangi dosis sebanyak 5 sampai 10 mg/m2 setiap minggu selama 4 minggu
kemudian hentikan.

6
Prednisolon dapat diberikan sebagai dosis tunggal di pagi hari dengan makanan,
atau sebagai dosis terbagi pada siang hari, dan pasien harus diberikan peringatan
steroid.
Albumin : Diindikasikan pada hipovolemia klinis dan edema simtomatik.
Albumin serum yang rendah bukan merupakan indikasi untuk albumin intravena.
Jika ada bukti hipovolemia, berikan 1 gm/kg albumin 20% (5 ml/kg) selama 4
sampai 6 jam. Berikan 2 mg/kg infus furosemide IV. Jika syok klinis, berikan 10
ml/kg albumin 4,5%. Anak-anak harus dipantau secara ketat selama infus
albumin, dan jika mungkin harus diberikan selama jam kerja.
Profilaksis penisilin : Penisilin V dapat diberikan selama proteinuria dan
dihentikan ketika anak mengalami remisi. Anak-anak yang sangat edema berisiko
mengalami selulitis dan mungkin mendapat manfaat dari profilaksis antibiotik.
Dosis : dibawah 5 tahun-125 mg dua kali sehari dan diatas 5 tahun 250 mg (2x
sehari)
Restiksi garam/cairan : Diet rendah garam digunakan untuk mencegah retensi
cairan lebih lanjut dan juga edema. Pembatasan cairan juga dapat membantu.
Vaksinasi : Vaksinasi pneumokokus direkomendasikan untuk anak-anak dengan
sindrom nefrotik. Vaksinasi varicella hanya tersedia berdasarkan nama pasien.

Terapi sindrom nefrotik relaps

Hingga 60 hingga 70% anak-anak dengan sindrom nefrotik mungkin mengalami
satu atau lebih kekambuhan. Ini didiagnosis jika ada proteinuria +++ atau ++++
selama 3 hari atau lebih. Urine harus diperiksa pada awalnya dua kali seminggu,
kemudian setiap minggu setelah episode pertama, dan keluarga harus
diinstruksikan untuk menghubungi jika terjadi kekambuhan proteinuria, atau jika
ada ++ selama lebih dari 1 minggu.
Prednisolon: Harus dimulai kembali setelah kekambuhan didiagnosis:
• 2 mg/kg setiap hari (maksimum 80 mg) sampai urin negatif atau jejak selama 3
hari.
• 40 mg/m2/pada hari-hari bergantian selama 4 minggu (maksimum 60 mg)
kemudian hentikan atau kurangi dosis selama 4 hingga 8 minggu.
Albumin: Indikasinya sama dengan presentasi awal.

7
Pembatasan garam/cairan: Selama proteinuria, tidak ada diet garam yang
disarankan.
Profilaksis penisilin: Selama proteinuria, penisilin dapat diberikan.
Vaksinasi: Pertimbangkan untuk memberikan vaksin varicella di antara
kekambuhan pada anak-anak yang seronegatif varicella. Rujukan ke nefrologi
pediatrik dalam kasus:
• Sering kambuh
• Ketergantungan steroid
• Toksisitas steroid.

Komplikasi
Komplikasi utama sindrom nefrotik adalah infeksi, diikuti oleh kejadian
tromboemboli. Hipertensi, hiperlipidemia, gambaran toksisitas kortikosteroid dan
gangguan perilaku lebih jarang terjadi.
- Infeksi: Peningkatan predisposisi infeksi terjadi karena hilangnya
imunoglobulin, komplemen dan prosperdin, perubahan fungsi sel T, terapi
imunosupresif dan adanya edema. Peritonitis, memiliki insiden 2 sampai 6%,
infeksi umum lainnya termasuk selulitis, pneumonia dan infeksi virus saluran
pernapasan atas. Vaksinasi varisela dan pneumokokus direkomendasikan untuk
semua anak dengan sindrom nefrotik setelah mereka dalam remisi dan tidak
menjalani terapi steroid.
- Emboli: Pasien dengan sindrom nefrotik berada pada peningkatan risiko
trombosis arteri dan vena, faktor predisposisi tambahan termasuk penipisan
volume, infeksi, penggunaan diuretik, pungsi vena dan imobilisasi. Pasien dengan
bukti klinis dan radiologis trombosis awalnya diobati dengan heparin atau heparin
berat molekul rendah; yang terakhir lebih disukai karena lebih efektif dan juga
nyaman untuk diberikan. Saat ini, mereka tidak lagi digunakan.
- Hiperlipidemia: Pada kebanyakan pasien bersifat sementara dan tidak memiliki
implikasi jangka panjang. Namun, peningkatan kadar lipid dalam darah dapat
bertahan pada pasien dengan sindrom nefrotik resisten steroid dan berpotensi
berkontribusi terhadap morbiditas kardiovaskular dan glomerulosklerosis. Pasien
disarankan untuk mencapai rasio berat badan dan tinggi badan yang normal, dan

8
diet harus dibatasi pada lemak jenuh. Osteoporosis: Risiko osteoporosis akibat
steroid memiliki implikasi jangka panjang yang signifikan. Sebuah studi
prospektif dari India menunjukkan bahwa 22 dari 100 pasien dengan sindrom
nefrotik memiliki ciri-ciri yang menunjukkan massa tulang yang rendah. Faktor
prediktif massa tulang yang rendah adalah usia yang lebih tua saat onset, asupan
kalsium yang rendah dan dosis steroid kumulatif. Leonard dkk meneliti
kandungan mineral tulang pada 60 anak dengan nefrotik
sindrom dan 195 kontrol, dan menunjukkan bahwa sementara kandungan mineral
tulang tulang belakang lebih rendah pada pasien, kandungan mineral seluruh
tubuh lebih tinggi daripada kontrol.

Gambaran Histopatologi Sindrom Nefrotik

I.1 glomerulopati membranosa (nefropati membranosa) : lesi ini adalah
penyebab tersering sindrom nefrotik pada dewasa. Ditandai dengan penebalan
difus pada dinding kapiler glomerulus dan akumulasi elektro-dense, deposit yang
mengandung immunoglobulin disepanjang sisi subepitelial dari membran basalis.
Glomerulopati membranosa yang terjadi berkaitan dengan penyakit sistemik
lainnya dan etiologi lainnya penyebab glomeruropati membranosa sekunder.
Etiologi tersering diantaranya :
- Obat obatan (penisilamine, kaptopril, NSAID) : 1% hingga 7% pada
pasien dengan RA yang diobati dengan penisilamine sehingga berkembang
menjadi glomerulopati membranosa. NSAID, biasanya sebabkan minimal
change disease.
- Tumor yang mendasari, khususnya karsinoma pada kolon dan melanoma.
- SLE sekitar 15% penyebab glomerulonefritis pada SLE
- Penyakit autoimun lainnya seperti tiroiditis.
85% lainnya penyebab idiopatik.

Etiologi dan patogenesis

Glomerulopati membranosa adalah bentuk dari penyakit terkait imun kompleks.
Pada glomerulopati membranosa sekunder, khususnya antigen biasanya dapat
terdeteksi pada kompleks imun. Misalnya, glomerulopati membranosa pada SLE

9
yang berkaitan dengan deposit kompleks autoantigen-antibodi. Antigen eksogen
dan endogen biasanya dapat ditemukan pada beberapa pasien.

Morfologi
Menggunakan mikroskopik cahaya, glomerulus tampak normal pada tahap awal
penyakit atau menunjukkan gambaran penebalan difus pada dinding kapiler
glomerulus yang uniform. Pada mikroskop elektron, penebalan yang terjadi
disebabkan oleh deposit densitas irregular antara membran dasar dan sel epitel
diatasnya.

Gambar : glomerulonefritis membranosa. A. PAS stain. Tampak adanya

penebalan difus pada dinding kapiler tanpa peningkatan jumlah sel. B.
Mikrografik elektron menunjukkan adaya deposit elektron (tanda panah) di
sepanjang sisi epitel dari membran basalis.

- Minimal change disease (MCD) ditandai dengan tidak adanya kelainan yang
mencolok pada mikroskop cahaya.

10
Gambar : karakteristik ultrastruktural pada minimal change disease : hilangnya
foot prosesus
- Glomerulonefritis mesangioproliferatif (MesPGN) ditandai dengan adanya
mesangial difus hiperselularitas tanpa deposit imun (Gbr: 1 A).

- Glomerulosklerosis segmental fokal (FSGS) ditandai dengan adanya setidaknya

satu glomerulus yang menunjukkan area segmental sklerosis dengan atau tanpa
disertai atrofi tubulus dan fibrosis interstisial (Gbr: 1 B).

Gambar : glomerulonefritis segmental focal. Pewarnaan PAS. A. Tampak adanya

sklerosis segmental pada satu dari ketiga glomerulus (arah jam 3). B. Tampak
adanya insudasi hyaline dan lemak (vakuol kecil) pada area sklerotik.

11
- Glomerulonefritis membranoproliferatif (MPGN) ditandai dengan adanya
proliferasi seluler yang intens pada mikroskop cahaya (Gambar: 1 C & Gambar:
1E)

- IgM nephropathy (IgMN) diberi label ketika deposisi mesangial ringan sampai
sedang dari imunoglobulin A pada studi imunoflurescene langsung.

12