PENGANTAR

Lebih dari 100 tahun yang lalu , Dr. Abraham Jacobi , ayah dari Amerika pediatri ,
mengakui pentingnya dan perlu untuk sesuai usia farmakoterapi dan menulis , " pediatri tidak
berurusan dengan miniatur pria dan wanita , dengan mengurangi dosis dan kelas yang sama
penyakitdalam tubuh yang lebih kecil , tapi . . . memiliki jangkauan mandiri dan horison. . . .
" 1,2 Pada usia 5 tahun , 95 % dari anak-anak telah diresepkan obat-obatan, dengan rata-rata
8,5 resep dan 5,5 berbeda obat-obatan dan dengan jumlah terbesar dari resep yang diberikan
kepada anak-anak antara usia 7 dan 12 bulan age.3 Selama masa lalu beberapa dekade ,
pemahaman kita meningkat dari ontogeni manusia memiliki menyebabkan kesadaran bahwa
perubahan perkembangan sangat infl pengaruh disposisi obat dan respon , sehingga
mengharuskan usia tergantung dosis adjustments.4

Pertumbuhan manusia dan pengembangan terdiri dari rangkaian biologis. Peristiwa

yang mencakup pertumbuhan somatik, pematangan neurobehavioral, dan reproduksi
akhirnya. Dampak dari perkembangan ini perubahan biodisposition obat sebagian besar
terkait dengan perubahan dalam tubuh Komposisi (misalnya, kadar air tubuh, konsentrasi
protein plasma) dan fungsi organ penting dalam metabolisme (misalnya, hati) dan ekskresi
(misalnya, ginjal) 0,4 Selama dekade pertama kehidupan, ini perubahan yang dinamis dan
dapat nonlinier dan sumbang, membuat dosis standar tidak memadai untuk dosis obat yang
efektif di seluruh rentang masa kanak-kanak. Akibatnya, "dosis persamaan" yang telah
digunakan di masa lalu telah banyak ditinggalkan dan diganti dengan pilihan dosis obat
sebagai fungsi baik berat badan (BB; mg / kg) atau badan luas permukaan (BSA; mg / m2).
Meskipun pedoman tersebut umumnya memadai untuk memulai terapi, mereka mungkin
tidak efisien suffi untuk dipertahankan atau pengobatan kronis karena signifi kan variasi
perkembangan di farmakokinetik dan / atau farmakodinamik dapat terjadi baik dalam
diberikan pasien dan antara pasien. Oleh karena itu, obat yang aman dan efektif Terapi untuk
anak-anak membutuhkan pemahaman mendasar dan integratif dari infl bagaimana ontogeni
uences disposisi obat dan tindakan (Gambar. 17-1).

Selama 50 tahun terakhir , farmakologi klinis pediatrik telah berkembang dari

daerah penekanan khusus pada subdiscipline farmakologi klinis penting khususnya untuk
perawatan medis pediatrik pasien . Jumlah besar pengetahuan yang dihasilkan selama ini di
bidang perkembangan farmakologi dan terapi menghalangi penyajian risalah komprehensif
dalam bab ini . Sebaliknya, adalah maksud dari penulis untuk memberikan pembaca dengan "
primer " pada farmakologi klinis pediatrik yang akan efisien suffi untuk menghasilkan
dasar yang kokoh untuk penyelidikan lebih lanjut dan juga untuk memberikan penting
fundamental di mana terdengar pengambilan keputusan terapeutik pada pediatri dapat
didasarkan .

Para penulis mengucapkan terima kasih atas kontribusi yang diberikan oleh Dr. J.
Steven Leeder dan dukungan dari pekerjaan ini dengan hibah #U 01 HD31313-14 ( G.L.K. ) ,
Pediatric Farmakologi Unit Penelitian Jaringan , National Institute of Child Kesehatan dan
Pembangunan Manusia , Bethesda , MD .

PERBEDAAN PEMBANGUNAN DI OBAT DISPOSISI

PENYERAPAN OBAT

Seperti pada orang dewasa, obat dapat diberikan kepada pasien anak-anak oleh
berbagai rute. Mayoritas obat diberikan kepada anak-anak diberikan baik secara lisan (rute
yang paling umum), rektal, atau perkutan. perubahan perkembangan dapat mengubah
penyerapan obat disampaikan oleh salah satu rute-rute ini. Untuk obat apapun, penyerapan
adalah hasil dari obat kemampuan untuk mengatasi hambatan kimia, fisik, mekanik, dan
biologis. perubahan terkait usia di permukaan serap (misalnya, gastrointestinal saluran, kulit,
pohon paru) nyata dapat infl pengaruh tingkat dan / atau tingkat bioavailabilitas obat (Tabel
17-1). Untuk obat yang diberikan secara oral, tingkat dan luasnya gastrointestinal (GI)
penyerapan terutama tergantung pada (i) pHdependent difusi pasif dan (ii) motilitas baik
perut dan Variasi intestine.4 kecil di pH intraluminal GI dapat secara langsung
mempengaruhi jumlah obat yang tersedia untuk penyerapan melalui pengaruh infl pada baik
stabilitas obat dan derajat ionisasi. Saat lahir, pH lambung turun dari sekitar 7-3 dalam
pertama beberapa jam kehidupan. Saya kemudian naik dan tetap tinggi (pH> 4) selama
periode neonatal sebagai akibat dari pengurangan baik output asam basal dan volume
lambung nilai secretions.2,5,6 dewasa tidak tercapai sampai 20 sampai 30 bulan age.4
Hasilnya adalah bahwa bioavailabilitas oral untuk senyawa asam-labil meningkat dan
bioavailabilitas oral untuk asam lemah menurun di neonatus dibandingkan dengan tingkat di
adults.2 Lambung dan motilitas usus juga infl penyerapan pengaruh karena mereka adalah
penentu utama dari tingkat di mana obat didistribusikan sepanjang permukaan mukosa dari
usus kecil. meskipun beberapa penelitian telah secara sistematis mengevaluasi efek dari
perkembangan perubahan motilitas pada penyerapan obat pada bayi dan anak-anak, itu adalah
diketahui bahwa ada peningkatan yang ditandai dalam pengosongan lambung selama pertama
minggu life2,7,8 dan aktivitas motorik usus dewasa melalui

GAMBAR 17-1 • perubahan perkembangan dalam faktor-faktor fisiologis yang infl disposisi
obat pengaruh pada bayi, anak-anak, dan remaja. perubahan fisiologis di beberapa organ dan
sistem organ selama perkembangan bertanggung jawab untuk perbedaan terkait usia dalam
disposisi obat. A, Kegiatan banyak P- sitokrom 450 (CYP) isoform dan satu
glusuronosiltransferase (UGT) isoform yang nyata berkurang selama pertama 2 bulan hidup.
Selain itu, akuisisi Kegiatan dewasa dari waktu ke waktu adalah enzyme dan isoform-spesifik
c. B, perubahan Umur tergantung komposisi tubuh, yang infl pengaruh yang Volume
distribusi untuk obat. Bayi di pertama 6 bulan hidup telah nyata diperluas air tubuh total dan
air ekstraselular, dinyatakan sebagai persentase dari total tubuh berat badan, dibandingkan
dengan bayi yang lebih tua dan orang dewasa. C, perubahan Umur tergantung di kedua
struktur dan fungsi saluran pencernaan. Seperti enzim obat-metabolisme hepatik (A),
aktivitas CYP1A1 dalam usus rendah selama awal kehidupan. D, Pengaruh perkembangan
postnatal pada proses tubular aktif sekresi-diwakili oleh clearance asam para-aminohippuric
dan tingkat filtrasi glomerulus fi, yang keduanya perkiraan. Kegiatan dewasa dengan 6
sampai 12 bulan. E, Umur ketergantungan di ketebalan, tingkat perfusi, dan tingkat hidrasi
kulit dan ukuran relatif daerah kulit-permukaan (refl ected dengan rasio luas permukaan
tubuh dengan berat badan). Meskipun ketebalan kulit mirip pada bayi dan orang dewasa,
tingkat perfusi dan hidrasi berkurang dari bayi sampai dewasa. (A-D, Data diadaptasi dari
referensi 5, 6, 15, 19, 26, 29, 36, 39, 42, 44, 69, 70-75. Dicetak ulang izin dari Kearns GL,
Abdel-Rahman SM, Alander SW, et al. Perkembangan disposisi farmakologi obat, tindakan,
dan terapi pada bayi dan anak-anak. N Engl JMed 2003; 349: 1157-1167. Copyright © 1990
Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.)

Bayi seperti yang sekitar 4 bulan usia , penyerapan makromolekul nutrisi ( tunduk
baik pasif dan aktif transportasi ) tampaknya memiliki matured.9 Oleh karena itu , tingkat di
mana sebagian besar obat yang diserap lebih lambat pada neonatus dan bayi muda relatif
lebih tua bayi dan anak-anak . Akibatnya , waktu untuk mencapai maksimum konsentrasi
plasma berkepanjangan .Sedangkan secara umum diasumsikan bahwa luas permukaan usus
berkurangpada awal kehidupan , rata-rata panjang usus sebagai persentase dari nilai-nilai
dewasa melebihi pengukuran antropometrik lainnya , dengan formasi vili dimulai pada 8
minggu kehamilan dan jatuh tempo pada minggu 20. Oleh karena itu ,tidak mungkin bahwa
area permukaan yang lebih kecil di usus kecil berkontribusi untuk mengurangi penyerapan .
Sebaliknya , perubahan terkait usia di splanchnic.

TABLE 17-1 Data Penting dari Faktor-Faktor yang dapat Mempengaruhi Penyerapan Obat pada Bayi baru lahir , Bal
dan Anak-Anak
  Bayi baru lahir Balita Anak-Anak
Perubahan Fisiologis
Waktu Pengosongan Lambung Tidak Teratur Sedikit Meningkat Meningkat
pH Lambung >5 4-2 Pola dewasa
Intestinal Motility Menurun Meningkat Sedikit Meningkat
Intestinal Surface Area Menurun Mendekati Pola Dewasa Pola dewasa
Microbial Colonization Menurun Mendekati Pola Dewasa Pola dewasa
Biliary Function Belum matang Mendekati Pola Dewasa Pola dewasa
Muscular Blood Flow Menurun Meningkat Pola dewasa
Permeabilitas Kulit Meningkat Meningkat Mendekati Pola Dewasa
Konsekuensi Kemungkinan Farmakokinetik
Penyerapan oral Tak Menentu - Menurun ↑ Tingkatan Mendekati Pola Dewasa
Penyerapan Intramuskular Bervariasi Meningkat Pola dewasa
Penyerapan perkutan Meningkat Meningkat Mendekati Pola Dewasa
Penyerapan Rektal Sangat Efisien Efisien Mendekati Pola Dewasa
Presistemic Clearance < Pola Dewasa > Pola dewasa > Pola dewasa ( ↑ Tingkatan
aliran darah yang terjadi pertama 2 sampai 3 minggu kehidupan kemungkinan
pengaruh pada tingkat penyerapan dengan mengubah gradien konsentrasi yang terjadi di
mukosa usus. Ketidakmatangan mukosa usus mengarah ke peningkatan permeabilitas,
tingginya tingkat aktivitas glucuronidase, dan variabilitas dari kolonisasi mikroba dalam usus
juga berperan dalam penyerapan obat usus. Tingkat di mana obat oral diserap juga
dipengaruhi oleh sifat biokimia individu obat dan biasanya lebih lambat pada neonatus dan
bayi muda dibandingkan dengan bayi yang lebih tua dan anak-anak, sehingga dalam waktu
yang lama dapat dicapai konsentrasi plasma maksimum. Misalnya, kemampuan untuk
melarutkan dan kemudian menyerap obat lipofilik tergantung pada perubahan perkembangan
difungsi empedu. Secara khusus, ketidakmatangan dalam konjugasi atau transportasi garam
empedu ke dalam usus lumen menghasilkan intraduodenal tingkat rendah meskipun tingkat
darah yang melebihi orang dewasa. perbedaan perkembangan dalam aktivitas metabolisme
obat usus enzim dan transport penghabisan bisa mengubah obat oral bioavailabilitas.
Peneliti menyatakan bahwa kegiatan epoksida hidrolase dan glutathione peroxidase
menunjukkan sedikit ketergantungan usia, berbeda dengan sitokrom usus P-450 (aktivitas
CYP1A1, yang meningkat dengan bertamabahnya usia. Menariknya, studi ini
jugamenunjukkan bahwa penurunan aktivitas glutathione-S-transferase terjadidari bayi
sampai remaja awal, seperti yang digambarkan oleh berkurangnya lisanclearance busulfan,
substrat untuk ini enzyme.19 Developmentalekspresi dari effl ux transporter P-glikoprotein
(MDR1) diusus manusia juga dapat mempengaruhi bioavailabilitas oral
(presystemicclearance) dari obat yang substrat untuk protein ini. Sebagaidilaporkan oleh
Fakhoury dan rekan, 20 CYP3A protein adalah uniformily hadir dalam sampel dari usus kecil
manusia dengan usia 6 bulan,sedangkan pada bayi yang lebih muda, itu tidak hadir di semua
sampel. saat ini,yang cance signifi fungsional temuan ini relatif terhadap ontogeniusus P-
glikoprotein pada manusia belum diketahui.

Bioavailabilitas obat rektal (misalnya, diazepam dan acetaminophen) adalah terkait

dengan kedua translokasi di dubur yang mukosa dan clearance oleh DMEs di liver.4
bioavailabilitas ditingkatkan untuk senyawa secara ekstensif dimetabolisme diberikan rektal
di neonatus dan bayi sangat muda mungkin karena ketidakdewasaan perkembangan dalam
metabolisme hepatik daripada translokasi mukosa ditingkatkan. Namun, bayi memiliki
sejumlah besar tinggi-amplitudo kontraksi berdenyut di rektum yang dapat meningkatkan
pengusiran dosis form21 solid dan efektif menurunkan penyerapan obat, mengharuskan
bahwa prosedur ketat berada di tempat untuk memastikan dosis penuh administrasi.

Diperlukan perosedur yang ketat dan benar untuk memastikan dosis penuh
dalam pemberian obat. Penyerapan obat yang di berikan lewat kulit dan perkutan dapat
berbeda pada bayi dan anak anak bila dibandingkan dengan pemberian pada orang dewasa
karena beberapa alasan. Pertama, rasio total BSA untuk massa tubuh pada bayi dan anak-
anak jauh melebihi orang dewasa. Akibatnya, paparan sistemik relatif terhadap obat yang
dioleskan (mis, kortikosteroid, antihistamin, antiseptik) untuk bayi dan anak-anak dapat
melebihi yang pada orang dewasa. Penyerapan perkutan terjadi peningkatan selama masa
bayi sebagai akibat dari stratum korneum yang lebih tipis. serta perbedaan perfusi dan hidrasi
epidermis bila dibandingkan dengan orang dewasa. Faktor-faktor ini dapat menyebabkan
toksisitas sistemik dengan jumlah yang tampaknya kecil dari pemberian obat selama tahun
pertama kehidupan. Obat-obat yang diketahui menyebabkan keracunan sistemik termasuk
diphenhydramine, lidocaine, isopropil alkohol, lindane, kortikosteroid, dan hexachlorophene.

Berbeda dengan obat diberikan secara topikal, bioavailabilitas Obat diberikan secara
intramuskular dapat dikurangi pada bayi baru lahir saat dibandingkan dengan pada balita
yang lebih tua dan anak-anak. Umumnya, penyerapan intramuscular (IM) obat pada neonatus
rendah dan tidak menentu, dengan tingkatan sebagian besar tergantung pada sifat kimia dari
obat dan tahap pematangan neonatus. Penurunan relatif pada otot aliran darah dan kontraksi
otot tidak efisien, yang berdampak pada dispersi obat, bertindak untuk mengurangi tingkat
penyerapan obat IM pada neonatus. Peningkatan persentase air per unit dari massa otot juga
berkontribusi untuk mengurangi bioavailabilitas obat yang diberikan melalui rute IM.
Namun, pengaruh faktor-faktor ini dapat diimbangi dengan peningkatan relatif kepadatan
kapiler otot rangka diamati dari bayi dibandingkan dengan yang di anak-anak, sehingga lebih
efisien penyerapan obat IM untuk agen tertentu (misalnya, amikasin, sefalotin). Secara
umum, rute IM tidak digunakan secara rutin untuk pemberian obat parenteral untuk bayi dan
anak-anak, dengan pengecualian dari situasi di mana dosis sangat berselang diperlukan
(Misalnya, satu kali pemberian agen antimikroba) atau ketika Terapi harus diatur sebelum
akses vaskular dapat dibentuk.
Distribusi Obat dan Plasma protein Binding

perubahan ditandai dalam komposisi tubuh terjadi selama perkembangan. Perubahan ini
mengubah ruang fisiologis di mana obat mendistribusikan Perubahan yang paling dinamis
terjadi selama tahun pertama kehidupan, dengan pengecualian total lemak tubuh yang
perubahan terbesar terjadi antara usia 10 dan 20 tahun (pada laki-laki, lemak tubuh berkurang
sekitar 50%; pada wanita, itu menurun dari sekitar 28% menjadi sekitar 25% selama jangka
waktu). Neonatus dan bayi muda memiliki lebih besar tubuh ekstraseluler dan jumlah
kompartemen air, dan jaringan adiposa mereka memiliki secara signifikan lebih tinggi kadar
air daripada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa. perubahan ini menghasilkan
konsentrasi plasma yang lebih rendah untuk dosis tertentu hidrofilik obat yang
mendistribusikan terutama ke dalam kompartemen masing-masing. Sebaliknya, obat lipofilik
yang didistribusikan terutama dalam jaringan kurang dipengaruhi oleh usia-terkait pengaruh-
pengaruh pada volume jelas distribusi.Terlepas dari kenyataan bahwa kandungan lemak
tubuh selama pertama 3 bulan hidup relatif rendah untuk periode pembangunan lainnya, lipid
isi dari pengembangan sistem saraf pusat (SSP) cukup tinggi dan memberikan risiko untuk
efek samping terkait dengan administrasi senyawa lipofilik (mis, propanolol). Selain itu,
neonatal terbatas Data menunjukkan bahwa difusi obat pasif ke dalam CNS meningkatkan
antara 28 dan 39 minggu usia kehamilan. Selanjutnya, studi hewan menunjukkan bahwa
perubahan aliran darah dan pori density (bukan ukuran pori) berkontribusi pada peningkatan
CNS permeabilitas obat diamati pada neonatus dan bayi muda, meskipun data ini belum
sistematis dievaluasi pada manusia.

Tabel 17-2 PENGARUH ONTOGENIK PADA PLASMA OBAT PENGIKAT PROTEIN DAN DISTRIBUSI
OBAT PADA NEONATUS, BAYI, DAN ADAK-ANAK

Neonatus* Bayi* Anak-anak*

Perubahan Psikologis
Konsentrasi albumin Dikurangi Mendekati Mendekati pola dewasa
plasma normal
Konsentrasi albumin janin Ada tidak ada Tidak ada
Konsentrasi protein total Dikurangi Berkurang Mendekati pola dewasa
Konsentrasi globulin total Dikurangi Berkurang Mendekati pola dewasa
Serum bilirubin Ditambah Normal Pola dewasa normal
Serum asam lemak bebas Ditambah Normal Pola dewasa normal
pH darah 7,1-7,3 7,4 (normal) 7,4 (normla)
Jaringan adiposa Jarang Dikurangi Secara umum dikurangi
Air tubuh total Ditambah Ditambah Mendekati pola dewasa
Air ekstrasel Ditambah Ditambah Mendekati pola dewasa
Substansi endogen Ada Tidak ada Tidak ada
maternal
Kemungkinan konsekuensi farmakokinetik
Fraksi obat bebas Ditambah Ditambah Sedikit meningkat
Volume nyata distribusi
Obat hidrofilik Ditambah Ditiambah Sedikit meningkat
Obat hidrofobik Dikurang Dikurang Sedikit meningkat
Jaringan: perbandingan Ditamabah Ditambah Sedikit meningkat
plasma
*Petunjuk pemberian alterasi relatif pada pola normal dewasa yang diharapkan.

CNS, central nervous system (SSP/ sistem saraf pusat)

Adaptasi terhadap Morselli PL.76 Cetak ulang dengan izin dari Ritschel WA, Kearns GL. Handbook of Basic
Pharmacokinetics. Termasuk aplikasi klinis, edisi ke-6. Washington, DC: America Phamacists Association,
2006, tabel 24-2, @ 2004 oleh America Pharmacists Association.

Variasi pada komposisi dan jumlah sirkulasi protein plasma (contoh, albumin dan α1
acid-glycoprotein) juga mempengaruhi distribusi obat-obatan yang sangat terikat. Neonatus
dan bayi muda memiliki lebih sedikit jumlah protein plasma daripada anak yang lebih tua dan
orang dewasa. Hal ini menyebabkan peningkatan pada fraksi bebas dari obat yang
bioavailabel. Proprotsi yang lebih besar dari α-fetoprotein (yang telah mengurangi afinitas
pengikatan pada asam lemah) dibandingkan albumin dewasa dan tingkat zat endogen
meningkat secara relatif. (contoh, bilirubin, asam lemak bebas) yang mampu dalam
pemindahan obat dari situs pengikatan albumin pada periode neonatal juga dapat
berkontribusi pada fraksi bebas yang lebih tinggi dari obat-obat yang sangat terikat pada
protein. Pengurangan protein pengikat plasma yang berhubungan dengan perbedaan absolut
dan relatif ukuran dari berbagai kompartemen fisiologis sering mempengaruhi kedua volume
nyata dari pendistribusian banyak obat dan lokalisasi di dalam jaringan. Akibatnya, terlihat
jelas volume distribusi senyawa denagn berat-molekular-kecil tidak sangat terikat dengan
protein plasma yang lebih dipengaruhi oleh perubahan terkait usia pada seluruh air di dalam
tubuh, sedangkan volume nyata dari distribusi obat yang secara jelas terikat pada protein
plasma atau jaringan yang lebih baik berhubungan dengan perubahan terkait umur pada
komposisi tubuh dan afinitas pengikatan. Faktor lain yang terkait dengan perkembangan
dan/atau kelainan seperti variabilitas pada daerah aliran darah, perfusi organ, permeabilitas
membran sel, perubahan pada keseimbangan asam-basa, dan curah jantung juga dapat
mempengaruhi pengikatan dan/atau distribusi obat. (Tabel 17-2).

Transporter Obat

Sedangkan sebagian besar dari distribusi obat adalah hasil dari difusi pasif
sederhana sepanjang gradien konsentrasi dan mengikat obat untuk komponen jaringan ,
transmembran transporter obat juga memainkan peran kunci dalam distribusi obat karena
mereka mampu menghasilkan penghalang fungsional. Relatif sedikit yang diketahui tentang
ontogeni transporter obat meskipun ada perbedaan didokumentasikan dalam penanganan obat
antara neonatus , anak-anak , dan dewasa. P - glikoprotein , anggota dari thriposphate
adenosin ( ATP ) - mengikat kaset ( ABC ) keluarga transporter , merupakan transporter
penghabisan minggu menunjukkan bahwa sedangkan pola lokalisasi yang mirip dengan orang
dewasa selama akhir kehamilan seorang di jangka , tingkat ekspresi yang lebih rendah
dibandingkan orang dewasa yang dapat mengusir racun dan xenobiotik dari sel . data
mengenai ontogeni ekspresi P - glikoprotein ada untuk manusia . Namun , sebuah studi dari
infast postmortem kehamilan 23-42

Metabolisme Obat

Umumnya, kegiatan DMEs dikurangi sampai tingka tertentu dineonatus bila

dibandingkan dengan orang dewasa baik fase I (terutama oksidasi) dan fase
II (konjugasi) reaksi (Tabel 17 Untuk beberap DMEs, pola yan berbeda dari
perkembangan isoforspesifik Perubahanexist.36,37 Bahkan, beberapa DMEs
polymorphically menyatakan menampilkan hubungan genotipe fenotipe sumbang
pada saat mengembangkan

Neonatus Bayi Anak

Perubahan Fisiologis
Hati: rasio berat Meningkat Meningkat Sedikit meningkat
badan
Kegiatan sitokrom P- Berkurang Meningkat Sedikit meningkat
450
aktivitas esterase Berkurang Normal (dengan 12 Pola dewasa
darah mo)
aliran darah hati Berkurang Meningkat Pola dewasa
Tahap II aktivitas Berkurang Meningkat Pola dewasa dekat
enzim
KONSEKUENSI farmakokinetik MUNGKIN
Tingkat metabolisme Berkurang Meningkat Pla dewasa dekat
cukai presystemic Berkurang Meningkat Pola dewasa dekat
Jumlah izin tubuh Berkurang Meningkat Pola dewasa dekat
Inducibility enzim Lebih jelas Sedikit meningkat Pola dewasa dekat
obat-metabolisme
* Arah perubahan yang diberikan relatif terhadap pola dewasa normal diharapkan.
†Menandakan asumsi pola dewasa aktivitas setelah kesimpulan dari pubertas. Aktivitas semua enzim obat-
metabolisme umumnya lebih tinggi sebelum daripada setelah pubertas.
Diadaptasi dari Morselli PL.76 Dicetak ulang dengan izin dari Ritschel WA, Kearns GL. Handbook of
Farmakokinetik Dasar. . . Termasuk Aplikasi Klinis, edisi ke-6.
Washington, DC: Amerika Apoteker Association, 2006, tabel 24-1, © 2004 oleh American Association
Apoteker.

ment. Oleh karena itu, perubahan yang berkaitan dengan usia dalam kegiatan DME dapat
menyebabkan signifi toksisitas obat tidak bisa atau kurangnya Manfaat inisiasi, membuat
dosis sesuai usia rejimen penting bagi banyak obat yang biasa digunakan pada neonatus, bayi
muda, dan anak-anak. Sedangkan disposisi obat dimetabolisme oleh fase I dan fase II DMEs
bervariasi, peningkatan usia tergantung clearance plasma pada anak di bawah 10 tahun
dibandingkan dengan yang pada orang dewasa konsisten dan menganugerahkan relatif lebih
tinggi berdasarkan berat badan (yaitu, mg / kg) dosis persyaratan. Mekanisme (s) yang
mendasari meningkat berkaitan dengan usia ini di plasma klirens obat sebagian besar masih
belum diketahui. Namun, itu tidak mungkin bahwa pembukaan obat lebih tinggi pada bayi
dan anak-anak dapat dikaitkan semata-mata untuk massa hati proporsional lebih besar,
mengingat bahwa berat hati sebagai persentase dari total massa tubuh mencapai maksimum
nilai antara 1 dan 3 tahun. Secara klinis, cance signifi dari meningkat perkembangan terkait
dalam kegiatan DME terkait dengan perubahan terkait di klirens obat plasma (lihat nanti).
Tahap I Enzim Pembangunan memiliki efek mendalam pada ekspresi tahap I enzim.
Wawasan ontogeni metabolisme obat yang paling sering berasal dari studi farmakokinetik
obat yang substrat untuk spesifik isoform c CYP. Misalnya, izin midazolam plasma berikut
pemberian parenteral obat terutama refl Ects hati CYP3A4 / 5 kegiatan. CYP2C9 dan, pada
tingkat lebih rendah, CYP2C19 terutama bertanggung jawab untuk fenitoin biotransformasi,
sedangkan CYP2C9 dan CYP2C8 bertanggung jawab untuk metabolisme antiinfl nonsteroid
agen inflamasi diberikan kepada neonatus untuk farmakologi menutup paten ductus arteriosus
(mis, indometasin, ibuprofen) dan lebih tua bayi dan anak-anak untuk pengobatan rasa sakit
dan / atau demam. Kafein dan teofilin, obat baik umumnya diresepkan untuk neonatus dan
bayi muda untuk pengobatan apnea prematuritas, adalah substrat untuk CYP1A2 yang izin
plasma berfungsi sebagai pengganti "penanda" untuk ontogeni DME ini. Pola postnatal
berbeda isoform-spesifik c CYP perkembangan Ekspresi telah diamati antara DMEs.
CYP3A7 dominan yang CYP3A isoform dinyatakan dalam hati janin, dan secara fungsional
aktif dan diinduksi selama kehamilan. puncak ekspresi CYP3A7 segera setelah lahir dan
kemudian menurun, sehingga ia absen dengan 1 sampai 4
minggu usia. Menariknya, sekitar 5% dari individu memiliki gigih ekspresi CYP3A7, bahkan
ketika CYP3A4 mendominasi.
CYP2D6 rendah absen di hati janin, tetapi hadir pada 1 minggu usia. Mencapai sekitar 20%
dari aktivitas orang dewasa dengan usia 1 bulan dan Kegiatan dewasa penuh oleh sekitar 12
bulan. mencapai CYP3A4 sekitar 30% sampai 40% dari aktivitas orang dewasa dengan usia 1
bulan dan penuh Kegiatan dengan usia 6 bulan. Menariknya, aktivitas CYP3A4 dapat
melebihi bahwa tingkat dewasa antara 1 dan 4 tahun, dengan kegigihan peningkatan aktivitas
sampai setelah pubertas. enzim CYP2C (CYP2C9 dan CYP2C19) memiliki aktivitas rendah
di pertama 2 sampai 4 minggu kehidupan dan mencapai tingkat dewasa sekitar 6 bulan.
Aktivitas enzim ini juga dapat melebihi tingkat dewasa selama masa kanak-kanak, dengan
kegigihan lebih besar dari tingkat dewasa sampai setelah pubertas. CYP1A2 adalah hati lalu
CYP untuk diakuisisi, dengan ekspresi tidak bisa signifi tidak muncul sampai 13 bulan hidup
dan peningkatan ekspresi pada 1 sampai 2 tahun, dengan
menurun ke tingkat dewasa ekspresi setelah puberty.2,4 Tahap II Enzim Ontogeni reaksi
konjugasi (yaitu, enzim fase II) kurang mapan dari itu untuk enzim fase I. Hal ini diketahui
bahwa individu glucuronosyl transferase (UGT) isoform memiliki kematangan yang unik
profi les dengan konsekuensi farmakokinetik yang nyata. Glucuronidation morfin (a
UGT2B7 substrat) dapat dideteksi pada bayi prematur semuda usia kehamilan 24 minggu,
tetapi proporsi morfin 3-glukuronida dan morfin 6-glukuronat berubah dengan bertambahnya
usia dan kelahiran weight.38 plasma Morfin ini clearance berkorelasi positif dengan usia
kehamilan dan meningkat sekitar empat kali lipat antara usia kehamilan 27 dan 40 minggu.
Mengingat perubahan baik proporsi morfin glucuronide metabolit dan clearance, diperlukan
peningkatan dosis untuk mempertahankan analgesia efektif dalam glucuronidation
neonates.39-41 acetaminophen (Substrat untuk UGT1A6 dan, pada tingkat lebih rendah,
UGT1A9) yang lain contoh perubahan yang berkaitan dengan usia penting dalam fase II
metabolisme obat. Metabolisme acetaminophen terganggu pada bayi baru lahir dan anak-
anak dibandingkan dengan yang di remaja dan adults.42 Sedangkan berkaitan dengan usia
perubahan dalam metabolisme yang menghasilkan toksisitas baik dijelaskan dan historis
diwujudkan oleh sindrom bayi abu-abu tragis disebabkan oleh kloramfenikol, contoh yang
lebih modern terus menggambarkan pentingnya mengambil usia saat mempertimbangkan
obat yang menjalani fase metabolisme II. Sebagai contoh, telah menunjukkan bahwa
clearance oral AZT (a UGT2B7 substrat) adalah berkurang pada bayi bila dibandingkan
dengan anak-anak yang lebih tua dan yang ini cukai yang lebih rendah menyebabkan
peningkatan eksposur AZT, yang memberikan kontribusi peningkatan toksisitas hematologi
di patients.43 ini Penghapusan ginjal fungsi ginjal, lebih dari sistem organ lain, tergantung
pada kehamilan usia dan adaptasi setelah melahirkan. fungsi ginjal mulai dewasa awal selama
organogenesis janin dan selesai oleh anak usia dini. Peningkatan glomerular fi tingkat filtrasi
(GFR) hasil dari kedua nephrogenesis, proses yang diselesaikan oleh 36 minggu kehamilan,
dan
TABEL 17-4 GINJAL FUNGSI DI NEONATUS, BAYI, DAN ANAK-ANAK

Neonatus Bayi Anak

Perubahan Fisiologis
Ginjal: rasio berat Meningkat Meningkat Nilai- nilai dewasa
badan
dekat
laju filtrasi Berkurang Normal (dengan 12 Nilai-nilai orang
glomerulus
mo) dewasa nomal
Aktif sekresi tubular. Berkurang Mendekati normal Dewasa normal +
Aktif reabsorpsi Berkurang Mendekati normal Nilai-nilai orang
tubular
dewasa normal
Protein hadir dalam Hadir (30%) Rendah untuk absen Biasanya tidak ada
urin
Kemih kapasitas Rendah Normal (dengan 1 Kegiatan dewasa
acidifi kation
mo) normal
Keluaran urine (ml / 3-6 2-4 1-3
hr / kg)

Urine berkonsentrasi Berkurang Mendekati normal Nilai-nilai orang

kapasitas
dewasa normal
KONSEKUENSI FARMAKOKINETIK
ekskresi obat aktif Berkurang Mendekati normal Pola dewasa normal
ekskresi obat pasif Dikurangi menjadi Meningkat Pola dewasa normal
meningkat
Ekskresi obat-obatan Meningkat Meningkat Mendekati normal
dasar
* Arah perubahan yang diberikan relatif terhadap pola dewasa normal diharapkan.
†Menunjukkan sedikit peningkatan laju ekskresi senyawa dasar.
Diadaptasi dari Morselli PL.76 Dicetak ulang dengan izin dari Ritschel WA, Kearns GL. Handbook of
Farmakokinetik Dasar. . . Termasuk Aplikasi Klinis, edisi ke-6.
Washington, DC: Amerika Apoteker Association, 2006, tabel 24-6, © 2004 oleh American Association
Apoteker.
perubahan dalam darah ginjal dan intrarenal fl ow.44 GFR bervariasi antara usia
postconceptional berbeda dan berkisar dari sekitar 2 ml / min / 1,73 m 24 ml / menit / 1,73
m2 pada neonatus istilah yang rendah dari 0,6 ml /min / 1,73 m2  0,8 ml / menit / 1,73 m2
pada neonatus prematur. GFR meningkatkan pesat selama pertama 2 minggu hidup dan
kemudian lebih lambat sampai nilai-nilai dewasa dicapai dengan 8 sampai 12 months.45,46
Usia mempengaruhi tidak hanya GFR tetapi juga sekresi tubular, yang belum matang saat
lahir dan mencapai kapasitas dewasa selama tahun pertama kehidupan. perubahan
perkembangan yang terjadi di fungsi ginjal lebih baik ditandai daripada sistem organ lain
(Tabel 17-4). fungsi ginjal bisa signifi kan mengubah clearance plasma senyawa yang renally
dihilangkan dan merupakan penentu utama dari rejimen obat-dosis di anak-anak. Kegagalan
untuk memperhitungkan ontogeni fungsi ginjal dan menyesuaikan dosis rejimen sesuai dapat
mengakibatkan berpotensi beracun konsentrasi serum. Misalnya, mulai dosis gentamisin
selang 12 jam pada bayi dari segala usia kehamilan, atau awal sebuah dosis selang 24 jam
untuk bayi dari kehamilan kurang dari 30 minggu usia, telah terbukti menyebabkan tingkat
palung gentamisin serum di range.47 beracun Penting untuk dicatat bahwa penggunaan
beberapa obat bersamaan (misalnya, betametason dan indometasin) dapat menyebabkan
perubahan pola normal pematangan ginjal di neonate.48 yang Oleh karena itu, baik
pematangan dan efek pengobatan sehubungan dengan Fungsi ginjal adalah pertimbangan
penting saat menentukan yang tepat terapi obat pada neonatus dan bayi. PERUBAHAN
AGE-TERKAIT IN OBAT RESPON Meskipun secara umum diterima bahwa pembangunan
dapat mengubah obat
tindakan dan respon, ada relatif kurangnya informasi yang menggambarkan dampak ontogeni
manusia pada efek farmakodinamik keseluruhan dan hubungan antara obat individu dan
reseptor mereka. Sebagai dibahas sebelumnya, banyak obat ada untuk yang perkembangan
perbedaan farmakodinamik terjadi sebagai akibat dari perubahan penyerapan, distribusi,
metabolisme, dan / atau eliminasi. Namun, data juga mendukung perbedaan usia tergantung
benar dalam farmakologi target untuk kerja obat (misalnya, warfarin, siklosporin) atau dalam
konsentrasi plasma terhadap hubungan efek (misalnya, midazolam) 0,49-52 Selain itu,
padahal diketahui bahwa penentu farmakogenetik dapat secara langsung mempengaruhi
metabolisme obat, bukti sekarang menunjukkan farmakogenetik yang penentu kerja obat juga
dapat berkontribusi untuk agedependent perbedaan respon dan dalam penciptaan efek
samping (Misalnya, peningkatan hepatotoksisitas asam valproik pada bayi muda) 0,53-55
Jelas, setiap penilaian farmakodinamik pada pasien anak
harus mempertimbangkan ontogeni yang dapat infl efek obat pengaruh (baik Manfaat inisiasi
dan toksisitas) tidak hanya melalui dampaknya pada disposisi obat tetapi juga melalui efek
langsung pada respon obat. PEDIATRIC DOSIS DAN
regimen SELEKSI Kebanyakan persyaratan c dosis usia-spesifik saat ini didasarkan pada
diketahui infl pengaruh dari ontogeni pada disposition.56 obat Seperti diilustrasikan dalam
Gambar 17-1, perubahan perkembangan dalam fisiologi menghasilkan banyak ageassociated
perubahan penyerapan obat, distribusi, metabolisme, dan ekskresi yang secara kolektif
menghasilkan farmakokinetik diubah dan, Oleh karena itu, berfungsi sebagai penentu c
persyaratan dosis obat usia-spesifik. kesenjangan saat ini dalam pengetahuan kita (misalnya,
perkembangan yang tidak lengkap profi les untuk hati dan DMEs ekstrahepatik, kurangnya
pengetahuan dengan Sehubungan dengan ekspresi transporter obat yang mungkin infl obat
pengaruh clearance dan / atau bioavailabilitas) mencegah penggunaan rumus sederhana dan /
atau skala alometrik untuk prediction.2,57 dosis pediatrik yang efektif pendekatan tersebut
mungkin memiliki beberapa manfaat klinis potensi pada anak-anak lebih tua dari usia 8 tahun
dan remaja yang fungsi organ dan komposisi tubuh mendekati bahwa orang dewasa muda,
tapi di umum, utilitas metode ini terbatas pada bayi yang sangat muda dan anak-anak di
antaranya ontogeni menghasilkan perbedaan dramatis dalam obat watak. rejimen c dosis usia-
spesifik untuk obat yang dipilih umum digunakan terapi pediatrik berdasarkan perbedaan usia
tergantung di disposisi obat menggambarkan hal ini. Untuk obat c spesifik, perbedaan
dramatis di kedua dosis dan dosis pilihan selang bila dibandingkan dengan "Standar" dosis
dewasa yang jelas. Untuk obat yang konsentrasi plasma secara rutin diukur secara klinis
(misalnya, aminoglikosida, digoxin, methylxanthines, antikonvulsan, methotrexate,
cyclosporine, tacrolimus, mycophenolate mofetil), atau untuk siapa karakteristik
farmakokinetik yang defi ned pada pasien anak selama pengembangan obat proses,
individualisasi pengobatan berdasarkan pasien yang diturunkan dan, dalam kasus yang
dipilih, parameter farmakokinetik populasi diperkirakan mudah dicapai. Namun, dengan tidak
adanya farmakokinetik tersebut Data dan / atau ditetapkan pedoman dosis pediatrik, alternatif
metode harus sering digunakan. Sampai saat ini, lebih dari 20 pendekatan yang berbeda untuk
pemilihan dosis pediatrik telah published.4 Seperti telah dibahas sebelumnya, mayoritas ini
memanfaatkan baik BW atau BSA untuk refl dll perubahan perkembangan baik komposisi
tubuh atau fungsi organ diperlukan untuk obat izin.
Seleksi berdasarkan BW atau BSA umumnya akan menghasilkan sejenis hubungan
antara dosis obat dan konsentrasi plasma dihasilkan, kecuali untuk obat-obatan yang Volume
distribusi (Vd) sesuai dengan ekstraseluler fl kolam renang uid (yaitu, Vd <0,3 L / kg), di
mana pendekatan berbasis BSA adalah lebih baik. Sebaliknya, untuk obat yang jelas Vd
melebihi ruang cairan ekstraseluler fl (yaitu,> 0,3 L / kg), sebuah Pendekatan berbasis BW
untuk seleksi dosis lebih disukai dan, sebagai hasilnya, adalah Pendekatan yang paling sering
digunakan untuk dosis dalam pediatri. Ketika dosis pediatrik untuk obat yang diberikan tidak
diketahui, prinsip-prinsip ini dapat digunakan untuk perkiraan terbaik dosis yang tepat untuk
inisiasi pengobatan. Ritschel dan Kearns4 dijelaskan pendekatan untuk menentukan dosis
pada bayi yang digambarkan oleh persamaan berikut:
dosis bayi (jika Vd <0,3 L / kg) = (BSA bayi di m2 / 1,73 m2) * dosis dewasa

dosis bayi (jika Vd ≥ 0,3 L / kg) = (BW bayi di kg / 70 kg) * dosis dewasa

Pendekatan ini hanya berguna untuk pemilihan ukuran dosis dan tidak menawarkan informasi
mengenai interval dosis karena persamaan idak mengandung variabel c spesifik yang
menggambarkan potensi perbedaan usia terkait. di klirens obat. Hal ini juga penting untuk
dicatat bahwa ini Pendekatan mengasumsikan bahwa tinggi badan dan BW seorang anak
yang diberikan adalah sesuai (yaitu, normal) untuk usia dan tidak ada kelainan pada
komposisi tubuh (misalnya, edema, ascites).

Pada neonatus dan bayi muda, interval dosis untuk obat dengan tidak bisa signifi
(yaitu,> 50%) eliminasi ginjal dengan glomerulus infiltrasi bisa didekati dengan estimasi jelas
paruh eliminasi (T1 / 2) obat pada titik tertentu dalam pembangunan dengan menggunakan
berikut.

Persamaan:

kel bayi = kel dewasa ({[(GFRinfant / GFRadult) - 1] * fel} + 1)

T1 / 2 bayi = 0.693 / kel bayi

mana kel merupakan rata-rata terminal eliminasi terminal jelas laju konstan, GFR adalah
perkiraan GFR (yang dapat diperoleh baik dari tekad kreatinin atau agerelated nilai normal),
dan fel adalah fraksi obat diekskresikan tidak berubah dalam urin.

PERTIMBANGAN LAIN DI TERAPI FARMAKOLOGI ANAK

Obat Formulasi dan Route Administrasi

Salah satu tantangan yang lebih unik di pharmacotherapeutics pediatrik, yang jarang
jika pernah menjadi perhatian pada pasien yang lebih tua, adalah formulasi obat diri.
Meskipun meningkatnya sensitivitas untuk kebutuhan belajar obat pada anak-anak sebelum
mereka digunakan pada anak-anak dan untuk memiliki tersedia "Anak-anak" formulasi,
benefi ini ts sedih tersedia untuk hanya sebagian kecil dari obat yang biasa digunakan dalam
pediatri.

Drug Administration Oral

Salah satu penentu utama pemberian obat oral pada anak-anak adalah kemampuan
untuk benar-benar mendapatkan obat ke dalam tubuh. formulasi oral sering diusir oleh anak-
anak karena rasa miskin dan tekstur. Ini adalah masalah tidak bisa signifi, terutama ketika
mempertimbangkan bahwa sensasi rasa berbeda sebagai konsekuensi dari pembangunan dan
pada antarindividu dasar. Sedangkan formulasi oral padat seperti tablet dan kapsul
menawarkan metode yang stabil dan nyaman administrasi pada orang dewasa, ini tidak
mudah diberikan kepada mayoritas bayi dan anak karena ketidakmampuan mereka untuk
dengan mudah dan aman menelan formulasi tersebut. Oleh karena itu, formulasi ini
menawarkan signifi kemampuan terbatas cantly untuk dosis titrasi dan dosis fleksibilitas.
Dalam beberapa kasus, keterbatasan fleksibilitas di dosis diproduksi oleh tablet dikompresi
dan / atau kapsul telah telah baru-baru ini ditangani oleh pengenalan titratable, cepat
melarutkan tablet lisan dan sistem pengiriman transmucosal. Karena dosis yang lebih akurat
dapat dicapai dengan formulasi cair, ini tetap perumusan disukai untuk pemberian obat oral di
bayi dan anak kecil. Namun, palatabilitas formulasi ini adalah sangat penting untuk akhirnya
mencapai sukses pemberian obat pada anak-anak.

Pemberian obat cair bukan tanpa masalah dan dapat menimbulkan risiko tidak bisa
signifi jika perangkat untuk mengelola obat tidak digunakan dengan benar atau jika dosis
yang diberikan tidak diukur secara akurat untuk usia pasien atau berat. dosis tidak akurat
dapat terjadi ketik pengasuh menggunakan secangkir dosis dari botol yang berbeda dari obat-
obatan, salah membaca arah, menggunakan satu sendok teh pecah atau sendok untuk
mengukur obat, atau salah membaca tanda-tanda pada secangkir dosis. Biaya rendah dan
kemudahan jarum suntik telah mendorong banyak dokter dan apoteker untuk membuang
mereka dengan obat cair dalam rangka meningkatkan akurasi. Namun, sejak tahun 1988, AS
Food and Drug Administration (FDA) telah menerima beberapa laporan dari anak menelan
atau tersedak pada topi plastik dari jarum suntik yang digunakan untuk memberikan
medication.58 cair Akhirnya, ketepatan dalam pemberian obat terkait dengan formulasi
cairan oral juga dapat dikompromikan oleh faktor fisikokimia (misalnya, curah hujan
narkoba, degradasi), terutama ketika kondisi penyimpanan dan / atau informasi stabilitas
berlabel adalah diskon.

Drug Administration parenteral

Untuk pasien anak yang sakit, obat yang biasanya diberikan oleh intravena (IV) rute,
yang menimbulkan tantangan tidak dirasakan dari Pengalaman dewasa. perubahan terkait
usia dalam komposisi tubuh dan, di khususnya, tubuh distribusi lemak dapat mempersulit
lokasi dari perifer vena cocok untuk penyisipan cannula, seperti dapat pengurangan ditandai
diameter internal dari pembuluh darah. Selain itu, umum penggunaan anestesi topikal
sebelum penyisipan jarum sering menyebabkan vasokonstriksi, yang selanjutnya
meningkatkan derajat culty diffi untuk sukses pemasangan kateter. Ketidakmampuan untuk
membangun akses vaskular untuk pemberian obat untuk sakit bayi dan anak-anak
menghasilkan skenario sering digunakan untuk memvalidasi butuhkan untuk pemberian obat
IM, rute yang harus disediakan untuk hanya menggunakan di anak-anak di antaranya akses
vaskular adalah benar-benar tidak tersedia dan rute ini digunakan hanya sampai akses
vaskular dapat dibangun kembali.

Selain itu, penyakit yang disebabkan kation modifi di perifer darah yang dapat
mengakibatkan penyerapan yang buruk dari tidur otot konsekuen untuk gangguan distribusi
lokal dari obat dan translokasi ke pembuluh darah yang dapat membahayakan an sistem
alternatif ini rute. Masalah menyulitkan kurang dihargai untuk pemberian obat parenteral
untuk bayi adalah relatif kurangnya formulasi dalam konsentrasi cocok untuk pemberian IV.
keterbatasan fisiologis seperti rendah (Dibandingkan dengan orang dewasa) volume darah
intravaskular dan mengurangi diameter pembuluh darah perifer membuat penggunaan IV
formulasi dibuat untuk pemberian pada pasien dewasa bermasalah pada bayi dan, di tertentu,
pada neonatus.

Kesalahan konsekuen untuk pengenceran yang tidak tepat formulasi dewasa

diperlukan untuk memastikan osmolaritas yang tepat dan Volume untuk administrasi IV
(yang paling umum menghasilkan 10 kali lipat overdosis) yang tidak biasa. Misalnya, morfin,
obat yang biasa digunakan pada neonatus, bayi, dan anak-anak, umumnya tersedia dalam 8-
mg / konsentrasi ml. Sebuah biasa 0,1 mg / kg dosis morfin untuk bayi 1 kg menggunakan
formulasi ini akan memerlukan perawat atau apoteker untuk secara akurat menarik 0.013 ml
dan mengelola menjadi panjang IV tabung dengan volume ruang mati yang mungkin
melebihi dosis dengan 100 kali lipat. Dalam situasi ini, ketepatan dosis dan infus waktu dapat
signifi kan dikompromikan. Meskipun underdosing sering merupakan masalah serius saat
mencoba untuk mengelola volume yang sangat kecil ini, overdosis juga terjadi karena
pengenceran tanpa persiapan akurat.

Selain itu, upaya untuk mengimbangi untuk volume hadir dalam tabung IV lanjut
predisposisi pasien untuk menerima salah, mungkin tidak aman, dosis. Kapanpun seperti
formulasi obat terkonsentrasi adalah satu-satunya sumber untuk digunakan, perubahan yang
sesuai dari larutan stok parenteral harus dilakukan dan diproduksi oleh departemen farmasi.
satu tambahan langkah untuk mendorong penghindaran kesalahan dosis tersebut adalah
penggunaan standar pengenceran bahwa semua praktisi menyadari dan menggunakan standar
pendekatan untuk pemberian obat IV yang meminimalkan komplikasi terkait dengan
pengenceran obat yang belum direalisasi dan bandel kali infus (Misalnya, pompa jarum
suntik pediatrik melekat volume rendah tabung). Sampai formulasi pediatrik untuk pemberian
obat parenteral menjadi seperti biasanya tersedia karena mereka adalah untuk pasien yang
lebih tua, kebutuhan khusus yang dilakukan tanpa persiapan akan terus berlanjut. Pentingnya
tersebut manipulasi formulasi tidak bisa terlalu ditekankan ketika mempertimbangkan
meningkatnya potensi banyak obat yang lebih baru yang bahkan kecil kesalahan dalam
perhitungan dosis dapat menyebabkan hasil yang menghancurkan.

Rute lainnya untuk Drug Administration

Neonatus, bayi, anak, dan remaja dengan paru tertentu kondisi (misalnya, penyakit
saluran napas reaktif, bronchiolitis virus-diinduksi, asma, cystic fibrosis) sering menerima
obat (mis, kortikosteroid, beta-adrenergik agonis, agen antimikroba, obat mukolitik) melalui
inhalasi. Luas permukaan paru pada pasien anak dari segala usia adalah sangat efektif,
penghalang mudah dijelajahi untuk penyerapan obat. Seperti dalam orang dewasa, faktor
tingkat-membatasi untuk penyerapan obat paru termasuk faktor fisikokimia yang
berhubungan dengan sistem dan pemberian obat (Misalnya, ukuran partikel, sien difusi
efisien, stabilitas kimia dari molekul obat di paru-paru) dan faktor fisik yang infl
intrapulmonary pengaruh disposisi obat (misalnya, aktif vs pemberian obat pasif untuk
tracheobronchial yang pohon, Volume menit pernapasan, diameter saluran napas internal);
banyak yang perkembangan ditentukan. Untuk obat dirumuskan untuk pengiriman
menggunakan inhaler dosis terukur (baik bubuk obat atau ditangguhkan partikel
menggunakan gas carrier), faktor perkembangan (misalnya, inkoordinasi perangkat aktuasi
dengan inhalasi, ketidakmampuan untuk mengikuti instruksi untuk pembukaan jalan napas,
dan menghirup pasif dengan aktuasi perangkat pengiriman) baik mencegah penggunaannya
(seperti pada bayi dan anak-anak kecil) atau membatasi bioavailabilitas obat yang akan
diberikan.

Dalam hal ini, perangkat spesifik c (misalnya, masker, spacer ruang) dan / atau
metode pengiriman (misalnya, terus menerus aerosolisasi melalui mask) dapat digunakan
untuk meningkatkan efisiensi dari pemberian obat dan, dengan demikian, Manfaat inisiasi
obat. Pada pasien anak, pemberian obat perkutan umumnya dicadangkan untuk agen
dimaksudkan untuk menghasilkan efek lokal dalam dermis. Sebagai dilambangkan
sebelumnya (lihat "Penyerapan Obat"), pengembangan memiliki berdampak pada penghalang
kulit yang, jika tidak diakui dan dikendalikan untuk dengan teknik pemberian obat yang
tepat, dapat menghasilkan situasi di mana toksisitas sistemik dapat hasil. tantangan terapi
yang sama terjadi ketika transmucosal rute (mis, bukal, sublingual, rektal) digunakan untuk
pemberian obat. Spesifik Cally, sistemik tak terduga bioavailabilitas dapat mempersulit
pengobatan konsekuen untuk variabilitas tingkat dan / atau tingkat penyerapan obat.

Sebagai konsekuensi, transmucosal pemberian obat untuk pasien anak tidak lagi
banyak digunakan sebagai masalah kenyamanan, melainkan, ketika kondisi pasien tidak
memungkinkan pemberian obat oral atau parenteral yang Rute Akhirnya, langsung
pemberian obat intraosseous melalui tusukan dari tibia kadang-kadang digunakan pada bayi
dan anak-anak kecil untuk administrasi obat-obatan dan, kadang-kadang, kristaloid fluida
diberikan akut selama upaya resusitasi. Hal ini terutama berguna ketika pembuluh darah
akses suffisien untuk pemberian obat tidak dapat segera dicapai. Seperti refl ected dengan
informasi yang terdapat pada Tabel 17-5, timbulnya kerja obat dengan rute ini sebanding
dengan IV berikut dilihat administrasi.

Kepatuhan dan Kepatuhan:

Pertimbangan praktis Di luar individualisasi tepat dosis obat berdasarkan perkembangan

pertimbangan, yang pengaruh infl dari bersamaan penyakit / pengobatan dan pemilihan formulasi
obat yang tepat, keberhasilan terapi obat pada pasien anak tergantung, seperti pada orang dewasa,
pada pemberian sukses obat. ketidakdewasaan fisik dan kognitif membuat bayi dan anak makhluk
tergantung di hampir semua hal, termasuk yang terkait dengan pemberian obat terapi. Sampai anak
mencapai usia di mana mereka dapat secara fisik diri mengelola obat di sebuah akurat, profi sien
fashion dan mental dapat memikul tanggung jawab untuk sama (umumnya 7-14 tahun, tergantung
pada individu, anak).
 TABEL 17-5 onset RELATIF TINDAKAN SEBAGAI
AKIBAT OBAT ADMINISTRASI ROUTE

Route Administras Waktu sampai Effect

Intravena 30-60 sec
Intraosseous 30-60 sec
Inhalasi 2-3 min
Sublingual 3-5 min
Intramuskular 10-20 min
Subkutan 15-30 min
Dubur 5-30 min
Konsumsi 30-90 menit
Transdermal (topikal) Variable (min-hr)
kepatuhan dengan regimen obat menjadi tanggung jawab seorang dewasa. Dalam lingkungan
rumah sakit, kepatuhan dipastikan melalui tindakan dokter, perawat, dan apoteker yang,
secara kolektif melalui sistem yang terintegrasi dari perawatan medis, bertanggung jawab ini.
Setelah debit, tanggung jawab ditransfer ke orang tua / wali atau pengasuh dewasa lainnya
dalam lingkungan yang umumnya nonmedis. Pada saat ini, kepatuhan terapi morphs menjadi
kepatuhan sebagai defi ned oleh potensi tuntutan yang saling bertentangan confl (misalnya,
beberapa pengasuh dewasa; lingkungan eksternal yang berbeda seperti rumah, tempat
penitipan anak, sekolah; orang tua cenderung kebutuhan beberapa anak-anak) untuk
memperkenalkan variabilitas (diantisipasi dan tak terduga) dalam obat administrasi. Apakah
pengobatan adalah untuk membatasi diri (misalnya, antibiotik administrasi) atau kronis
(misalnya, asma, diabetes) kondisi, tantangan kepatuhan terapi memiliki potensi untuk
melayani sebagai ratelimiting peristiwa dalam penentuan keamanan obat dan Manfaat inisiasi
di bayi dan anak kecil.

Berbeda dengan periode meliputi masa bayi dan kanak-kanak, remaja menimbulkan
tantangan yang unik untuk kepatuhan terapi. Selama periode ini, pematangan psikososial
hampir selalu tertinggal kematangan fisik. Pengembangan keterampilan kognitif dan fisik
kebanyakan remaja memungkinkan mereka untuk diri mengelola sebuah obat yang
diresepkan dengan cara yang tepat dengan sedikit tidak pengawasan. Namun, psikodinamik
masalah yang dialami oleh sejumlah besar remaja (Misalnya, pemahaman yang lengkap dari
kation ramifi dari undertreatment, perkembangan penyakit dan / atau peran pencegahan dan /
atau kesehatan penyakit pemeliharaan; persepsi keabadian dan kurangnya terkait perlu
pengobatan; pola teratur berpikir mampu pembaur jadwal pengobatan; defi perilaku semut /
oposisi terhadap otoritas fi gures) sering dapat memicu gagal terapi, melalui baik
undertreatment atau overtreatment, yang terakhir kadang-kadang terkemuka keracunan obat
. Sayangnya, satu-satunya manuver yang dapat digunakan untuk memfasilitasi kepatuhan
terapi dan kepatuhan pada pasien pediatrik adalah Kombinasi kewaspadaan (atas nama semua
pengasuh) dan berulang-ulang pendidikan ditambah dengan penguatan positif. Ketika anak-
anak mencapai usia persetujuan (yaitu, umumnya dengan 7 tahun pada anak-anak yang
memiliki perkembangan normal neurobehavioral), mereka memiliki tingkat awal kognitif
kemampuan suffi memadai untuk menimbulkan pemahaman tentang mereka kondisi medis
(s) dan seberapa efektif pengobatan dapat digunakan untuk meningkatkan kehidupan mereka.
Melalui upaya rajin ditempatkan terhadap pendidikan pasien dan pendidikan ulang, anak-
anak dan remaja dapat mengasumsikan Tingkat tanggung jawab untuk kemitraan aktif dalam
medis mereka secara keseluruhan manajemen, yang akan jatuh tempo sebagai upaya
pendidikan, didorong oleh keinginan bersama untuk hasil yang optimal, secara teratur dibuat.

Reaksi Obat Merugikan

Disetujui label produk untuk produk obat yang dipasarkan di Amerika Amerika dan
banyak negara di seluruh dunia berisi informasi menggambarkan kejadian reaksi obat yang
merugikan (ADR). seperti baru-baru dilambangkan dengan Shah dan rekan kerja,
penggunaan narkoba 59 off-label di pediatric pasien berkisar dari 36% menjadi 92% di
banyak dunia; Sebuah konsekuensi dari fakta bahwa sebagian besar obat-obatan (misalnya,
50% -70% produk disetujui di Amerika Serikat Amerika Serikat) tidak suffi sien belajar pada
pasien anak untuk secara akurat Profi le usia-spesifik persyaratan c dosis (Berdasarkan
spesifik c pengetahuan tentang bagaimana pembangunan infl uences hubungan dosis-
konsentrasi-efek) dan / atau merugikan event profi les.60 demikian, banyak informasi
akumulasi dan diduga pengetahuan tentang ADRs dan insiden berasal dari pengalaman pada
pasien dewasa.

Meskipun kekurangan data mengenai ADR anak, mereka mewakili masalah kesehatan
tidak bisa signifi. Sebuah meta-analisis dari 17 diterbitkan laporan ADR pediatrik
menyimpulkan (i) kejadian keseluruhan ADR pada anak-anak rawat jalan adalah sekitar
1,5%; (Ii) 2,1% dari penerimaan untuk rumah sakit anak-anak adalah karena ADR, dengan
39% menjadi ini berpotensi mengancam nyawa; dan (iii) pada anak-anak dirawat di rumah
sakit, kejadian ADR jauh lebih tinggi, 9,5% (95% Interval confi dence,6,8% -12,3%), dengan
12,3% dari reaksi-reaksi ed klasifi sebagai severe.61 Perkiraan ini hampir pasti meremehkan
kejadian yang sebenarnya ADR pada anak-anak karena tidak ada sistem pelaporan standar
untuk ADRs dan data primer yang tersedia berasal dari penilaian dilakukan di rumah sakit
pediatrik individu. Akibatnya, sekitar 95% dari ADR pada pasien anak tampak tidak
melaporkan, 62 sehingga membuat penilaian yang sistematis kausalitas berikutnya mustahil.

Data terbaru dari surveilans nasional departemen darurat di Amerika Serikat (21.298
laporan ADRs dari 701.547 individu) menunjukkan bahwa kejadian keseluruhan ADR pada
anak 0-4 tahun (3,8%) lebih dari dua kali lipat yang terlihat pada waktu lainnya dari periode
kelahiran melalui adolescence.63 hal umum menjadi umum, banyak ADR dilaporkan untuk
bayi dan anak-anak berhubungan dengan kelas obat yang biasa digunakan untuk mengobati
pasien tersebut (Misalnya, agen antimikroba, antipiretik) dan, dengan pengecualian umum
dari overdosis, sering bermanifestasi sebagai hipersensitivitas reaksi. Sebaliknya, ada
beberapa yang berpotensi serius ADRs istimewa yang memiliki frekuensi yang lebih besar
pada bayi dan anak-anak dibandingkan pada orang dewasa. Seperti sebelumnya ditinjau oleh
Leeder, 55 perkembangan perbedaan dalam biotransformasi obat dapat mempengaruhi bayi
dan anak muda untuk ADR tertentu, menyebabkan insiden lebih tinggi daripada yang diamati
pada orang dewasa. Misalnya, paparan antenatal untuk selektif serotonin reuptake inhibitor
(SSRI) dapat menghasilkan gejala kompatibel dengan toksisitas serotonin pada neonatus
konsekuen untuk perkembangan Kegiatan CYP2D6 rendah bertekad selama pertama 2
minggu life.64 Insiden hepatotoksisitas fatal yang terkait dengan valproik acid (VPA) yang
diberikan sebagai bagian dari terapi multidrug untuk mengobati kejang masa kanak-kanak
tertinggi pada anak-anak kurang dari 2 tahun (~ 1: 500) dibandingkan dengan itu pada
dewasa muda (~ 1: 39.000). Sedangkan sifat ADR khusus ini bisa dibilang multifaktorial
(misalnya, glutathione endogen kolam renang, aktivitas dan inducibility beberapa DMEs),
ditingkatkan Kegiatan CYP2C9 pada bayi dan anak-anak tampaknya terkait dengan formasi
yang lebih besar berpotensi hepatotoksik 4-ene-VPA metabolit. Pertimbangan khusus
Pediatric Clinical Farmakologi Penelitian Secara historis, anak-anak telah dikategorikan
sebagai penduduk rentan membutuhkan perlindungan yang ditargetkan dan telah, oleh karena
itu, pada umumnya dikecualikan dari partisipasi dalam penelitian diteliti. dosis obat
persyaratan dan efek pada pasien anak tidak bisa hanya ekstrapolasi dan / atau secara akurat
simulasi dari data yang diperoleh selama Tentu saja studi dewasa karena perbedaan
perkembangan di farmakokinetik dan farmakodinamik. Secara sederhana, orang dewasa
bukan merupakan pengganti farmakologis diterima untuk bayi atau anak.
 Di Amerika Serikat dan Uni Eropa, peraturan yang ada mewajibkan bahwa obat yang
dikembangkan untuk pengobatan penyakit di pasien anak dievaluasi pada populasi sasaran ini
untuk spesifik - Cally menentukan dosis sesuai usia, ciri paparan-respon hubungan, dan
memeriksa tolerabilitas obat / safety.65 ini memiliki menghasilkan renaisans dalam
farmakologi klinis pediatrik dan, dengan sehubungan dengan pengembangan obat, telah
memberikan anak-anak prioritas dan perawakan yang tidak berbeda dari orang dewasa-yang
telah lama tertunda dan juga deserved.66 Sebelum lembaga peraturan ini, banyak
pengetahuan tentang disposisi obat dan tindakan di spektrum anak itu berasal dari investigasi
yang dilakukan di luar proses pengembangan obat formal. Akumulasi pengetahuan tentang
inflamasi bagaimana ontogeni uences baik farmakokinetik dan farmakodinamik sekarang
dapat digunakan untuk memandu desain etis dan rasional uji coba obat klinis pada neonatus,
bayi, anak, dan adolescents67-a testimonial untuk nilai menerapkan prinsip-prinsip klinis
farmakologi untuk pediatri. Dalam beberapa ukuran nyata, penggunaan farmakokinetik dan
pharmacogenetics untuk individualize terapi obat untuk usia memberikan bukti-of-konsep
untuk obat individual. Penerapan prinsip-prinsip farmakologi klinis (misalnya,
farmakokinetik, pharmacogenetics, farmakodinamik) untuk mempelajari obat di pediatri
adalah, dalam banyak hal, mirip dengan apa yang harus dilakukan pada orang dewasa. Apa
yang berbeda adalah pendekatan dan, dalam beberapa kasus, yang "pembatasan" dilapiskan
aspek pembangunan manusia normal; contoh yang diilustrasikan dalam paragraf berikut.
Mengingat penyerangan dan risiko trauma dan infeksi, penggunaan sebuah kateter atau
intermiten kateterisasi tidak bisa membuat pembenaran fied untuk studi rutin pada anak-anak
yang sehat. Dengan demikian, farmakokinetik Studi di pediatri umumnya dilakukan pada
pasien yang memiliki kondisi di mana artikel tes baik digunakan terapi (offlabel) atau,
seolah-olah, bisa digunakan jika obat yang berlisensi untuk indikasi pediatrik. Persyaratan
untuk mengulangi pengambilan sampel darah untuk Studi dukungan farmakokinetik
umumnya ditangani oleh penggunaan kateter vena berdiamnya (sebagai lawan venipuncture
diulang, yang terus digunakan dalam mata pelajaran relawan dewasa di fase I obat studi).
Untuk memulai, venipuncture umumnya teknis lebih menantang pada anak-anak
dibandingkan pada orang dewasa dan membutuhkan perawat studi atau phlebotomists
terampil dalam pengambilan sampel darah dari kelompok usia ini. The belaka Saran dari
prosedur yang melibatkan jarum dapat mendorong berbagai respon perilaku dan emosional
pada anak. Meskipun aplikasi agen anestesi lokal ke lokasi penyisipan kateter
dapatmmeminimalkan ketidaknyamanan yang berhubungan dengan tusukan kulit, tidak
benar-benar mengikis tanggapan (misalnya, menangis, gerakan ekstremitas) ke prosedur ini.
Seringnya respons emosional yang meningkat terhadap nyeri pada anak-anak sering
memunculkan rasa bersalah simpatik pada orang tua dan personil studi yang mungkin ini sulit
untuk mengatasi. Akibatnya, beberapa orang tua akan mentolerir lebih dari satu atau dua
usaha di akses vena sebelum mempertimbangkan kembali izin mereka. perubahan
perkembangan volume sirkulasi darah menghasilkan keterbatasan pada jumlah darah yang
dapat dihapus untuk mendukung Penyelidikan farmakokinetik pada pasien anak. Secara
umum, volume darah dihapus untuk mendukung studi tertentu (misalnya, sampel untuk
kation quantifi obat / metabolit, pemantauan keamanan, genotipe) tidak boleh melebihi 3%
dari perkiraan volume sirkulasi darah (Tabel 17-6) selama periode 6 minggu. phlebotomy
nontherapeutic dukungan tujuan studi harus dibatasi pada pasien dengan anemia atau curah
jantung yang rendah. Pembatasan ini dapat membatasi jumlah seri sampel darah yang
diperoleh untuk studi farmakokinetik atau kuantitas.

Tabel 17-6 Estimasi Darah Volume Berbasis

Usia Umur Volume Darah (ml/kg)

Bayi prematur 90
Bayi yang baru lahir/neonatus 85
Bayi 1mo- 1 tahun 80
Balita < 3 tahun75 75
Anak-anak dan remaja 65
Diadaptasi dari Linderkamp O, Versmold HT, Riegel KP, Betke K. Estimasi dan prediksi volume darah pada
bayi dan anak-anak. Eur J Pediatr 1977; 125: 227-234. 248 Bagian 4 Clinical Pharmacology

Prinsip: Farmakologi Klinik

Sampel yang diperoleh pada satu waktu. Sedikit sampel darah mungkin membatasi
kemampuan model farmakokinetik untuk memprediksi konsentrasi darah, sedangkan volume
sampel kurang mengharuskan metode analitik menjadi memodi- fi ed (misalnya, penggunaan
kromatografi cair kinerja tinggi dengan tandem spektrometri massa [HPLC / MS / MS]
sebagai lawan kurang sensitive metode untuk pengukuran obat / metabolit) untuk
mengakomodasi kecil kuantitas. Variabel-variabel ini, sebagian besar unik untuk praktek
pediatrik, menggarisbawahi pentingnya menerapkan metodologi pengambilan sampel darah
yang optimal setiap kali mengembangkan penelitian farmakokinetik pada bayi / anak anak-
anak dan pada anak-anak. Berbeda dengan fase I dan fase II studi yang dilakukan pada
subyek dewasa, mencapai tujuan-tujuan yang sama dalam kelompok pediatrik sering jauh
lebih mahal dalam hal waktu dan investasi modal yang dibutuhkan untuk menyelesaikan
program pengembangan obat. Sehingga dampaknya usia (pembangunan) dapat secara
memadai ditandai dalam menghadapi diantisipasi variabilitas normal dalam farmakokinetik
dan / atau farmakodinamik, sejumlah suffi efisien dari pasien anak di seluruh perkembangan
kontinum harus disertakan dalam studi design.67 Dalam Selain itu, pasien anak (dan
khususnya, bayi dan anak-anak kecil) harus dipelajari dalam lingkungan cocok untuk
mengatasi mereka medis dan psikososial kebutuhan-umumnya unik klinik pediatric dan / atau
rumah sakit sebagai lawan unit dirancang untuk rumah orang dewasa yang sehat. Akibatnya,
mempelajari obat pada anak-anak biaya signifi kan lebih dari pada orang dewasa karena tiga
sampai empat kali jumlah penelitian harus dilakukan untuk menutupi kontinum
perkembangan yang terjadi dari neonatus dan bayi melalui masa kanak-kanak dan
adolescence.68 Studi yang melibatkan kuantisasi obat / metabolit dari urine spesimen juga
dapat memberikan wawasan ke dalam dampak pembangunan pada disposisi obat. Kegiatan
DMEs tertentu dapat dinilai secara in vivo dengan pemberian obat-obatan yang farmakologis
berfungsi sebagai "penyelidikan substrat "untuk enzim c spesifik. Pada orang dewasa, sampel
postdose urin bisa biasanya dihasilkan pada permintaan. Pada bayi dan anak-anak muda yang
belum memiliki kateter urin berdiamnya ditempatkan untuk kesehatan alasan, koleksi dari,
koleksi urin kuantitatif yang akurat bisa menjadi kultus sangat diffi, jika tidak mustahil. Pada
anak-anak, toilet training tidak biasanya terjadi sebelum usia 2 (saat yang kritis bagi
pembangunan ekspresi DME dan aktivitas) dan sangat bervariasi antara masing-masing anak.
inkontinensia urin bahkan episodik akan membatalkan koleksi urin kuantitatif diperlukan
untuk menentukan klirens obat ginjal dan / atau tingkat ekskresi obat / metabolit ginjal. Tidak
hanya penggunaan perekat urin koleksi tas rumit untuk orang tua tetapi juga, jika tas tidak
benar disegel, hilangnya sampel tidak bisa signifi. Sebagai tambahan,aplikasi berulang
perangkat ini untuk bayi muda dapat menyebabkan kritik pedas dari perineum, dengan
ketidaknyamanan yang terkait dan peningkatan risiko infeksi. Demikian pula, penggunaan
bola kapas atau penyerap lainnya bahan ditempatkan di antara bayi dan popok menimbulkan
komplikasi yang sama untuk penanganan dan penyimpanan oleh orang tua dan kontaminasi
oleh feces. faktor temporal dan lingkungan berkontribusi tambahan masalah untuk sampel
akuisisi dan degradasi. sedangkan postvoid sampel urine dari orang dewasa dapat
dikumpulkan segera dan baik diproses atau disimpan, ini tidak secara rutin mungkin pada
bayi dan kecil anak-anak. Urin tetap di popok pada suhu tubuh dekat untuk berbagai panjang
waktu sebelum popok berubah. obat panas-labil dan metabolit atau senyawa yang
menurunkan secara spontan dari waktu ke waktu dapat terpengaruh. prosedur uji harus
divalidasi untuk account untuk perbedaan mungkin dalam kondisi yang sampel mungkin
terkena. Oleh karena itu, metode alternatif untuk akuisisi sampel dibutuhkan.

KESIMPULAN

Satu dekade terakhir telah membawa kebangkitan dalam pediatrik klinis farmakologi
dengan pertumbuhan yang cepat dalam penelitian dan baru peluang untuk kemajuan terapi.
Menggunakan data yang tersedia dan teknologi yang ada, protokol penelitian dapat dirancang
dengan cara yang sesuai dengan usia untuk memastikan strategi rekrutmen yang tepat;
menghindari realistis, tidak aman, atau komponen studi yang tidak perlu; membayar prosedur
penelitian invasif minimal mungkin; dan menghasilkan data yang sebagai kuat dan berguna
sebagai mereka dihasilkan dari trials.67 klinis dewasa Proof-of-konsep berlimpah untuk nilai
mengintegrasikan farmakokinetik, farmakodinamik, dan pharmacogenetics seperti yang
diterapkan pada prinsip-prinsip dan praktek farmakologi klinis di pediatri. integrasi masa
depan genomik fungsional yang penyakit Link, obat, dan pengobatan variabel dalam konteks
prediksi model akan terus meningkatkan keampuhan dan keamanan terapi obat pada pasien
anak. Keberhasilan mengintegrasikan farmakologi klinis ke pediatri dan pengetahuan yang
dihasilkan memiliki benar-benar mengubah anak dari "yatim terapi" menjadi warga Negara
berdiri menonjol, berhak atas ts benefi dari terapi obat yang diperoleh sebagai hasil dari
evaluasi yang cermat dan lengkap. Sangat penting bahwa Tujuan utama untuk memberikan
bayi dan anak-anak dengan aman dan efektif terapi obat tetap berada di garis depan
farmakologi klinis.

Referensi

1. Halpern S. Dinamika sosial profesionalisme. Dalam Amerika Pediatrics. Berkeley,

CA: University of California Press, 1988, hal 52.
2. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, et al. pharmacology- perkembangan
disposisi obat, tindakan, dan terapi pada bayi dan anak-anak. N Engl J Med
2003; 349 (12): 1157-1167.
3. Loebstein R, Koren G. Clinical farmakologi dan pemantauan obat terapeutik pada
neonatus dan anak-anak. Pediatr Rev 1998; 19 (12): 423-428.
4. Ritschel WA, Kearns GL. farmakokinetik Pediatric. Dalam Ritschel WA, Kearns GL (eds):
 Handbook of Farmakokinetik Basic Termasuk Aplikasi klinis. Washington,
DC: Amerika Apoteker Association, 2004, hlm 227-239.
5. Agunod M, Yamaguchi N, Lopez R, et al. studi korelatif asam klorida, pepsin,
dan sekresi faktor intrinsik pada bayi baru lahir dan bayi. Am J Dig Dis 1969; 14 (6):
400
414.
 6. Rodbro P, Krasilnikoff PA, Christiansen PM. fungsi sekresi sel parietal pada awal
masa kecil. Scand J Gastroenterol 1967; 2 (3): 209-213.
 7. Gupta M, Brans YW. retensi lambung pada neonatus. Pediatrics 1978; 62 (1): 26-29.
 8. Ittmann PI, Amarnath R, Berseth CL. Pematangan aktivitas motorik antroduodenal di
prematur dan jangka bayi. Dig Dis Sci 1992; 37 (1): 14-19.
 9. penyerapan Heimann G. Enteral dan bioavailabilitas pada anak-anak dengan usia. eur
J Clin Pharmacol 1980; 18 (1): 43-50.
10. Weaver LT, Austin S, Cole TJ. Panjang usus kecil: faktor penting untuk adaptasi usus.
Gut 1991; 32 (11): 1321-1323.
11. Grand RJ, Watkins JB, Torti FM. Pengembangan sistem pencernaan. SEBUAH
ulasan. Gastroenterologi 1976; 70 (5 pt 1): 790-810.
12. Martinussen M, Brubakk AM, Linker DT, et al. Mesenterika kecepatan fl ow darah dan
yang
Sehubungan dengan adaptasi peredaran darah selama minggu pertama kehidupan
pada bayi cukup bulan yang sehat.Pediatr Res 1994; 36 (3): 334-339.
13. Martinussen M, Brubakk AM, Vik T, Yao AC. Mesenterika kecepatan fl ow darah dan
yang
Sehubungan dengan adaptasi peredaran darah transisi di tepat untuk usia kehamilan
bayi prematur. Pediatr Res 1996; 39 (2): 275-280.
14. Yanowitz TD, Yao AC, Pettigrew KD, et al. perubahan hemodinamik postnatal di
verylow - berat lahir bayi. J Appl Physiol 1999; 87 (1): 370-380.
15. Poley JR, Dower JC, Owen CA Jr, Stickler GB. asam empedu pada bayi dan anak-anak. J
Lab Clin Med 1964; 63: 838-846.
16. Suchy FJ, Balistreri WF, Heubi JE, et al. kolestasis fisiologis: elevasi
konsentrasi serum asam empedu primer pada bayi normal. Gastroenterologi 1981;
80 (5 pt 1): 1037-1041.
17. Balai SD, Thummel KE, Watkins PB, et al. mekanisme molekuler dan fisik fi rstpass
ekstraksi. Obat Metab dispos 1999; 27 (2): 161-166.
18. Stahlberg MR, Hietanen E, tarif biotransformasi Maki M. mukosa di kecil
usus anak. Gut 1988; 29 (8): 1058-1063.
19. Gibbs JP, Liacouras CA, Baldassano RN, Slattery JT. Up-regulasi glutathione
Kegiatan S-transferase di enterosit dari anak-anak. Obat Metab dispos 1999;
27 (12): 1466-1469.
20. Fakhoury M, Litalien C, Medard Y, et al. Lokalisasi dan mRNA ekspresi CYP3A
dan P-glikoprotein di duodenum manusia sebagai fungsi dari usia. Obat Metab dispos
2005; 33 (11): 1603-1607.
21. Di Lorenzo C, AF Flores, Hyman PE. berkaitan dengan usia perubahan motilitas usus. J
Pediatr 1995; 127 (4): 593-596.
22. Coulthard KP, Nielson HW, Schroder M, et al. bioavailabilitas relatif dan plasma
parasetamol profi les supositoria Panadol pada anak-anak. J Paediatr Kesehatan Anak
1998; 34 (5): 425-431.
23. Stratchunsky LS, Nazarov AD, Firsov AA, Petrachenkova NA. Usia ketergantungan
eritromisin bioavailabilitas dubur pada anak-anak. Eur J Obat Metab Pharmacokinet
1991; spek no 3: 321-323.
24. van Lingen RA, Deinum JT, Quak JM, et al. Farmakokinetik dan metabolisme
rektal parasetamol pada neonatus prematur. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;
80 (1): F59-F63.
25. Amato M, Huppi P, Isenschmid M, aspek Schneider H. Perkembangan dari perkutan
penyerapan kafein pada bayi prematur. Am J Perinatol 1992; 9 (5-6): 431-434.
26. Barat DP, Worobec S, Solomon LM. Farmakologi dan toksikologi kulit bayi.J Invest
Dermatol 1981; 76 (3): 147-150.
27. Rutter N. Percutaneous penyerapan obat pada bayi baru lahir: bahaya dan penggunaan.
Clin
Perinatol 1987; 14 (4): 911-930.
28. Fluhr JW, PFI sterer S, Gloor M. perbandingan langsung fisiologi kulit pada anak-anak
dan
orang dewasa dengan metode bioteknologi. Pediatr Dermatol 2000; 17 (6): 436-439.
Bab 17 Pediatric Farmakologi 249
Prinsip: Farmakologi Klinik
29. Okah FA, Wickett RR, Pickens WL, Hoath SB. Permukaan kapasitansi listrik sebagai
noninvasive samping tempat tidur ukuran epidermal penghalang pematangan pada
bayi baru lahir.Pediatrics 1995; 96 (4 pt 1): 688-692.
30. Greenblatt DJ, Koch-Weser J. intramuskular injeksi obat. N Engl J Med 1976; 295 (10):
542-546.
31. Carry MR, Ringel SP, Starcevich JM. Distribusi kapiler di normal dan sakit otot rangka
manusia. Otot saraf 1986; 9 (5): 445-454.
32. Kafetzis DA, Sinaniotis CA, Papadatos CJ, Kosmidis J. Farmakokinetik dari amikasin
pada bayi dan anak-anak pra-sekolah. Acta Paediatr Scand 1979; 68 (3): 419-422.
33. Sheng KT, Huang NN, konsentrasi Promadhattavedi V. Serum dari sefalotin di
bayi dan anak-anak dan transmisi plasenta antibiotik. Antimicrob Agen
Chemother (Bethesda) 1964; 10: 200-206.
34. Painter MJ, Pippenger C, Wasterlain C, et al. Fenobarbital dan fenitoin di neonatal
kejang: metabolisme dan jaringan distribusi. Neurology 1981; 31 (9): 1107-1112.
35. Tsai C, Ahdab-Barmada M, Daood MJ, Watchko JF. P-Glycoprotein ekspresi di
mengembangkan sistem saraf pusat manusia: sel dan jaringan lokalisasi. Pediatr Res
2001; 47: 436A.
36. Hines RN, McCarver DG. Ontogeni enzim obat-metabolisme manusia: fase
Saya oksidatif enzim. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300 (2): 355-360.
37. McCarver DG, Hines RN. Ontogeni enzim obat-metabolisme manusia: fase
enzim konjugasi II dan mekanisme pengaturan. J Pharmacol Exp Ther
2002; 300 (2): 361-366.
38. Hartley R, Hijau M, Quinn MW, et al. Pengembangan morfin glucuronidation di
neonatus prematur. Biol neonatus 1994; 66 (1): 1-9.
39. Barrett DA, Barker DP, Rutter N, et al. Morfin, morfin-6-glukuronat dan morfin-3-
glukuronida farmakokinetik pada bayi baru lahir menerima diamorfin infus. Br J Clin
Pharmacol 1996; 41 (6): 531-537.
40. Saarenmaa E, Neuvonen PJ, Rosenberg P, Fellman V. Morfin clearance dan efek
pada bayi baru lahir dalam kaitannya dengan usia kehamilan. Clin Pharmacol Ther
2000; 68 (2): 160-166.
41. Scott CS, Riggs KW, Ling EW, et al. farmakokinetik morfin dan penilaian nyeri
pada bayi baru lahir prematur. J Pediatr 1999; 135 (4): 423-429.
42. Miller RP, Roberts RJ, Fischer LJ. kinetika eliminasi Acetaminophen pada neonatus,
anak-anak, dan orang dewasa. Clin Pharmacol Ther 1976; 19 (3): 284-294.
43. Capparelli EV, Englund JA, Connor JD, et al. farmakokinetik populasi dan
farmakodinamik
AZT pada bayi yang terinfeksi HIV dan anak-anak. J Clin Pharmacol 2003; 43 (2):
133-140.
44. Robillard J, Guillery E, fungsi Petershack J. ginjal selama hidup janin. Dalam Barratt TM,
Avner ED, Harmon KAMI (eds): Nephrology Pediatric. Baltimore: Lippincott
Williams
& Wilkins, 1999, hlm 21-37.
45. Arant BS Jr. pola perkembangan pematangan fungsional ginjal dibandingkan di
neonatus manusia. J Pediatr 1978; 92 (5): 705-712.
46. van den Anker JN, Schoemaker RC, Hop WC, et al. farmakokinetik ceftazidime di
bayi prematur: efek dari fungsi ginjal dan usia kehamilan. Clin Pharmacol Ther
1995; 58 (6): 650-659.
47. Davies MW, Cartwright DW. interval dosis gentamisin pada neonatus: dosis lagi
Interval-kurang toksisitas. Kesehatan J Paediatr Anak 1998; 34 (6): 577-580.
48. van den Anker JN, Hop WC, de Groot R, et al. Efek paparan pralahir untuk betametason
dan indometasin pada tingkat filtrasi glomerular fi pada bayi prematur.
Pediatr Res 1994; 36 (5): 578-581.
49. Marshall J, Rodarte A, Blumer J, et al. farmakodinamik Pediatric midazolam
sirup oral. Pediatric Farmakologi Unit Penelitian Jaringan. J Clin Pharmacol 2000;
40 (6): 578-589.
50. Marshall JD, Kearns GL. farmakodinamik perkembangan siklosporin. Clin
Pharmacol Ther 1999; 66 (1): 66-75.
51. Takahashi H, Ishikawa S, Nomoto S, et al. perubahan perkembangan di farmakokinetik
dan farmakodinamik dari enantiomer warfarin pada anak-anak Jepang. Clin
Pharmacol
Ther 2000; 68 (5): 541-555.
52. deWildt NN, Kearns GL, Sie SD, et al. Farmakodinamik dari intravena dan oral
midazolam pada bayi prematur. Clin Obat Invest 2003; 23: 27-38.
53. Pui CH, Campana D, Evans KAMI. Childhood akut lymphoblastic leukemia-saat
status dan perspektif masa depan. Lancet Oncol 2001; 2 (10): 597-607.
54. Silverman ES, Liggett SB, Gelfand EW, et al. The pharmacogenetics asma: calon
Pendekatan gen. Farmakogenomik J 2001; 1 (1): 27-37.
55. Leeder JS. Ontogeni enzim obat-metabolisme dan infl pengaruh pada patogenesis
reaksi obat yang merugikan pada anak-anak. Curr Ther Res 2001; 62: 900-912.
56. Kearns GL. Dampak farmakologi perkembangan pada desain studi pediatrik: mengatasi
Tantangan. J Alergi Clin Immunol 2000; 106 (3 suppl): S128-S138.
57. Alcorn J, McNamara PJ. Ontogeni jalur izin sistemik hati dan ginjal
pada bayi: bagian II. Clin Pharmacokinet 2002; 41 (13): 1077-1094.
58. Rheinstein PH. Menghindari masalah dengan obat cair dan perangkat dosis. Saya
Fam Dokter 1994; 50 (8): 1771-1772.
59. Shah SS, Balai M, Goodman DM, et al. penggunaan narkoba off-label pada anak-anak
dirawat di rumah sakit. Lengkungan
Pediatr Adolesc Med 2007; 161 (3): 282-290.
60. Roberts R, Rodriguez W, Murphy D, Crescenzi T. Pediatric pelabelan obat:
meningkatkan
keselamatan dan Manfaat inisiasi terapi pediatrik. JAMA 2003; 290 (7): 905-911.
61. Impicciatore P, Choonara saya, Clarkson A, et al. Kejadian reaksi obat yang merugikan di
pediatrik in / out-pasien: review sistematis dan meta-analisis prospektif
studi. Br J Clin Pharmacol 2001; 52 (1): 77-83.
62. Carleton BC, Smith MA, Gelin MN, Heathcote SC. reaksi obat Pediatri merugikan
pelaporan: pemahaman dan arah masa depan. Bisa J Clin Pharmacol 2007; 14 (1):
E45-E57.
63. Budnitz DS, Pollock DA, Weidenbach KN, et al. surveilans nasional darurat
Kunjungan departemen untuk acara obat rawat jalan samping. JAMA 2006; 296 (15):
1858-1866.
64. Blake MJ, Gaedigk A, Pearce RE, et al. Ontogeni O dekstrometorfan dan Ndemethylation
pada tahun pertama kehidupan. Clin Pharmacol Ther 2007; 81 (4): 510-516.
65. Ward RM, Kauffman R. Future terapi pediatrik: reauthorization BPCA dan
Prea. Clin Pharmacol Ther 2007; 81 (4): 477-479.
66. Kearns GL, Ritschel WA, Wilson JT, Spielberg SP. farmakologi klinis: disiplin
dipanggil untuk tindakan untuk kesehatan ibu dan anak. Clin Pharmacol Ther 2007;
81 (4): 463-468.
67. Abdel-Rahman SM, Reed MD, Wells TG, Kearns GL. Pertimbangan dalam rasional
desain dan pelaksanaan fase I / II uji klinis pediatrik: menghindari masalah dan
perangkap. Clin Pharmacol Ther 2007; 81 (4): 483-494.
68. Gilman JT, Gal P. farmakokinetik dan pengumpulan data farmakodinamik pada anak-
anak
dan neonatus. Sebuah perbatasan tenang. Clin Pharmacokinet 1992; 23 (1): 1-9.
distribusi 69. Friis-Hansen B. Air pada janin dan bayi baru lahir. Acta Paediatr
Scand Suppl 1983; 305: 7-11.
70. Muda WS, Lietman PS. Kloramfenikol glucuronyl transferase: assay, ontogeni dan
inducibility. J Pharmacol Exp Ther 1978; 204 (1): 203-211.
71. dikendarai Treluyer JM, Jacqz-Aigrain E, Alvarez F, Cresteil T. Ekspresi CYP2D6 dalam
mengembangkan hati manusia. Eur J Biochem 1991; 202 (2): 583-588.
72. Kinirons MT, O'Shea D, Kim RB, et al. Kegagalan tes napas eritromisin untuk
mengkorelasikan dengan midazolam izin sebagai probe sitokrom P4503A. Clin
Pharmacol Ther 1999; 66 (3): 224-231.
73. Pynnonen S, Sillanpaa M, Frey H, Iisalo E. Karbamazepin dan 10,11-epoksida di
anak-anak dan orang dewasa dengan epilepsi. Eur J Clin Pharmacol 1977; 11 (2):
129-133.
74. Aranda JV, Collinge JM, Zinman R, Watters G. Pematangan eliminasi kafein dalam
masa bayi. Arch Dis Anak 1979; 54 (12): 946-949.
75. Murry DJ, Crom WR, Reddick KAMI, et al. Volume hati sebagai penentu izin obat
pada anak-anak dan remaja. Obat Metab dispos 1995; 23 (10): 1110-1116.
76. Morselli PL. Pengembangan variabel fisiologis penting untuk kinetika obat. Di
Morselli PL, Pippenger CE, Penry JK (eds): antiepilepsi Obat Terapi di Pediatrics.
New York: Raven, 1983, hlm 1-12.
77. Linderkamp O, Versmold HT, Riegel KP, Betke K. Estimasi dan prediksi darah
Volume pada bayi dan anak-anak. Eur J Pediatr 1977; 125: 227-234.