Introduction (pengantar)

Salah satu bidang yang paling menantang dalam farmakologi klinis dan farmakoepidemiologi
adalah untuk memahami mengapa individu dan kelompok individu merespons secara berbeda
terhadap terapi obat tertentu, baik dalam hal efek menguntungkan maupun efek samping.
Reidenberg mengamati bahwa, meskipun pada dasarnya pemberi resep memiliki dua
keputusan yang harus diambil saat merawat pasien (yaitu, memilih obat yang tepat dan
memilih dosis yang tepat), menafsirkan variabilitas antar-individu dalam hasil terapi obat
mencakup spektrum variabel yang jauh lebih luas, termasuk profil kesehatan pasien, prognosis,
tingkat keparahan penyakit, kualitas resep dan peredaran obat, kepatuhan dengan rejimen
obat yang telah ditentukan sebelumnya (lihat Bab 42), dan yang terakhir, namun tidak kalah
pentingnya, profil genetik pasien.

Farmakoepidemiologi molekuler adalah studi tentang cara biomarker molekuler mengubah

efek klinis obat dalam populasi. Sebagaimana ilmu dasar farmakoepidemiologi adalah
epidemiologi, yang diterapkan pada area kandungan farmakologi klinis, ilmu dasar
farmakoepidemiologi molekuler adalah epidemiologi secara umum dan epidemiologi molekuler
secara khusus, juga diterapkan pada area konten farmakologi klinis. Dengan demikian, banyak
metode dan teknik epidemiologi berlaku untuk studi farmakoepidemiologi molekuler. Namun,
ada beberapa fitur farmakoepidemiologi molekuler yang agak unik di lapangan, seperti yang
dibahas nanti dalam bab ini. Sebagian besar diskusi akan fokus pada studi yang berkaitan
dengan gen, tetapi pertimbangan metodologis berlaku sama untuk studi protein dan biomarker
lainnya.

Telah disarankan bahwa, rata-rata untuk setiap pengobatan, sekitar satu dari tiga pasien yang
dirawat mengalami efek menguntungkan, satu dari tiga tidak menunjukkan efek
menguntungkan yang diinginkan, 10% hanya mengalami efek samping, dan sisanya dari
populasi pasien tidak patuh sehingga respon terhadap obat sulit untuk dinilai. Meskipun
ini hanyalah perkiraan kasar, ini menyoroti tantangan terapi individualisasi untuk menghasilkan
respons menguntungkan yang maksimal dan meminimalkan efek samping. Meskipun jelas
bahwa banyak faktor yang dapat mempengaruhi kemanjuran pengobatan dan efek samping,
termasuk usia, interaksi obat, dan kepatuhan pengobatan (lihat Bab 42), genetika jelas dapat
menjadi kontributor penting dalam respons seseorang terhadap pengobatan. Variabilitas
genetik dapat menjelaskan sebagian besar (misalnya, beberapa perkiraan berkisar dari 20
hingga 95% 3) dari variabilitas dalam disposisi obat dan efek pengobatan.

Selain mengubah persyaratan dosis, genetika dapat mempengaruhi respons terhadap terapi
dengan mengubah target obat atau patofisiologi penyakit.
penyakit menyatakan bahwa obat digunakan untuk mengobati

Genetic variability in drug response: historical perspective

Variabilitas genetik dalam respon obat: perspektif sejarah
Meskipun farmakoepidemiologi molekuler adalah bidang penelitian yang relatif baru, gagasan
bahwa individu memiliki kerentanan yang berbeda terhadap obat bukanlah hal baru. Sejak
munculnya obat-obatan modern segera setelah Perang Dunia Kedua, dokter, apoteker, dan
pasien dihadapkan pada variabilitas antar-individu dalam efek terapi obat. Beberapa pasien
membutuhkan dosis yang lebih tinggi dari biasanya untuk mencapai efek yang optimal. Pada
pasien lain, efek samping dan tidak diinginkan terjadi bahkan dalam dosis rendah, sementara
beberapa pasien tidak menerima efek obat sama sekali. Sejarah menunjukkan sejumlah kasus
di mana genetika atau faktor yang mungkin berkorelasi dengan variabilitas genetik berperan
dalam menafsirkan dan memprediksi efek obat (Tabel 34.1). Salah satu contoh “klasik” yang
paling terkenal dari varian genetik dalam respon obat adalah defek metabolik yang disebabkan
oleh defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD). Gangguan kromosom terkait-X ini terjadi
pada sekitar 10% pria Afrika, dan terjadi pada frekuensi ekspresi yang rendah di beberapa orang
Mediterania. Pada pembawa defisiensi ini, reaksi hemolitik terjadi setelah terpapar obat
oksidan seperti antimalaria (misalnya klorokuin), tetapi juga terlihat pada pasien yang
menggunakan obat-obatan seperti aspirin, probenesid, atau vitamin K. Stimulus awal lain untuk
pemikiran farmakogenetik adalah observasi bahwa, pada 1 dari 3500 subjek berkulit putih yang
homozigot untuk gen yang mengkode bentuk atipikal dari butyrylcholinesterase,
ketidakmampuan untuk menghidrolisis obat relaksan otot suksinilkolin secara memadai dapat
menyebabkan kelumpuhan otot yang berkepanjangan dan diinduksi obat yang mengakibatkan
kelumpuhan otot parah, yang mengakibatkan fatal. , apnea. Anteseden farmakogenetik ketiga
adalah contoh neuropati yang diinduksi obat pada pasien dengan tingkat aktivitas rendah dari
enzim metabolik N-asetiltransferase. Enzim ini memainkan peran penting dalam jalur fase II
metabolisme obat, dan varians genetik dari aktivitas enzim ini dapat menyebabkan perbedaan
yang dramatis dan relevan secara klinis dalam konsentrasi obat-obatan dalam plasma seperti
isoniazid, hidralazin, dan prokainamid. Contoh terakhir adalah varian metabolik yang
disebabkan oleh salah satu dari banyak enzim sitokrom P450 (CYP). Dokter yang merawat
pasien dengan kodein sebagai analgesik telah mengamati selama beberapa dekade bahwa
beberapa pasien tidak merespons sama sekali terhadap dosis normal. Pengamatan klinis ini
tidak dipahami dengan baik sampai ditemukan bahwa polimorfisme CYP2D6 (subfamili sitokrom
P450) dapat mengakibatkan transformasi suboptimal dari kodein prodrug yang tidak aktif ke
dalam bentuk aktif, morfin. Contoh kodein menunjukkan kurangnya kemanjuran yang
diwariskan. Namun, polimorfisme genetik CYP2D6 juga memiliki konsekuensi terhadap
keamanan obat, seperti yang akan dibahas nanti dalam bab ini.
Definitions and concepts (Definisi dan konsep)
Genetic variability (Variabilitas genetic)
Berdasarkan keberhasilan berbagai inisiatif genom manusia, kini diperkirakan ada sekitar
25.000 wilayah genom manusia yang dikenali sebagai gen karena mengandung elemen sekuens
asam deoksiribonukleat (DNA) termasuk ekson (sekuens yang mengkode pro- teins), intron
(urutan antara ekson yang tidak secara langsung menyandikan asam amino), dan daerah
pengaturan (urutan yang menentukan ekspresi gen dengan mengatur transkripsi DNA ke RNA,
dan kemudian terjemahan RNA menjadi protein). Beberapa dari urutan ini memiliki
kemampuan untuk menyandikan RNA (asam ribonukleat, pembawa pesan yang dikodekan dari
urutan DNA yang memediasi terjemahan protein) dan protein (urutan asam amino yang
dihasilkan oleh terjemahan RNA). Selain itu, kami belajar banyak tentang daerah genom yang
tidak menyandikan RNA atau protein, tetapi memainkan peran penting dalam ekspresi dan
regulasi gen. Berkat berbagai inisiatif genom manusia, kami juga memiliki informasi penting
tentang variabilitas antar-dividual dalam genom manusia. Yang paling
bentuk umum dari variabilitas genom adalah polimorfisme nukleotida tunggal (SNP), yang
mewakili substitusi satu nukleotida (yaitu, bentukan dasar-ing blok DNA, juga disebut sebagai
"basis") untuk lain, yang hadir di setidaknya 1% dari populasi lation. Setiap orang mewarisi
masing-masing dua Salinan alel (satu dari kromosom paternal dan satu dari kromosom ibu).
Istilah alel mengacu pada urutan nukleotida spesifik pada satu titik dalam genom yang diwarisi
baik dari ayah atau ibu, dan kombinasi alel pada individu dilambangkan sebagai genotipe.
Ketika dua alel identik (yaitu, urutan nukleotida yang sama pada kedua kromosom), genotipe
disebut sebagai "homozigot", dan ketika dua alel berbeda (yaitu, urutan nukleotida yang
berbeda pada setiap kromosom), genotipe disebut sebagai "heterozigot". Sekitar 10 juta SNP
diperkirakan ada dalam genom manusia, dengan perkiraan dua varian missense umum (yaitu,
perubahan asam amino) per gen (misalnya, Cargill et al.). ini kemungkinan hanya sebagian
(mungkin 50.000–250.000) dari jumlah total SNP dalam genom manusia sebenarnya memberi
efek kecil hingga sedang pada feno-jenis (manifestasi biokimia atau fisiologis-ekspresi gen) yang
secara kausal terkait dengan risiko penyakit.
Namun, SNP bukanlah satu-satunya bentuk variasi genetik yang mungkin relevan
dengan sifat dan penyakit manusia. salinan nomor varian (CNV) juga baru-baru ini diidentifikasi
sebagai bentuk umum variasi genom yang mungkin memiliki peran dalam etiologi penyakit.
Akhirnya, kami juga mengenali bahwa genom bukan hanya urutan nukleotida linier,
tetapi struktur genom populasi ada di daerah seluas 100 kilobasa (satu kilobase adalah seribu
nukleotida, atau basa) panjangnya menentukan unit yang tetap utuh. selama waktu evolusi.
Daerah ini menentukan blok genom yang dapat mendefinisikan haplotipe, yang merupakan
kumpulan varian genetik yang ditransmisikan sebagai satu unit lintas generasi.
Dengan demikian, kompleksitas struktur genom dan variabilitas genetik yang
memengaruhi respons terhadap pengobatan memberikan tantangan unik pada
farmakoepidemiologi molekuler.

Pharmacogenetics and pharmacogenomics

Farmakogenetik dan farmakogenomik
Sementara istilah farmakogenetik sebagian besar diterapkan pada studi tentang bagaimana
variabilitas genetik bertanggung jawab atas perbedaan respons pasien terhadap paparan obat,
istilah farmakogenomik tidak hanya mencakup studi variabilitas genetik dalam respons obat,
tetapi juga mencakup pendekatan yang mempertimbangkan data tentang ribuan genotipe. ,
sebaik
tanggapan dalam ekspresi gen untuk obat yang ada. Meskipun istilah "farmakogenomik"
kadang-kadang digunakan secara sinonim dengan farmakogenik, istilah pertama biasanya
mengacu pada pendekatan kandidat-gen sebagai lawan dari pendekatan seluruh genom dalam
farmakogenomik (keduanya dibahas nanti dalam bab ini).

The interface of pharmacogenetics and pharmacogenomics with molecular

pharmacoepidemiology
Antarmuka farmakogenetik dan farmakogenomik dengan farmakoepidemiologi molekuler
studi harmonikogenetik dan farmakogenomik biasanya dirancang untuk memeriksa titik akhir
antara obat dan hasil (seperti kadar obat, sifat farmakodinamik, atau penanda pengganti dari
efek obat) dan sering bergantung pada pengukuran rinci pengganti ini dalam kelompok kecil
pengaturan. Farmakoepidemiologi molekuler berfokus pada efek genetika pada hasil klinis dan
menggunakan metode observasi dan eksperimental yang lebih besar untuk mengevaluasi
efektivitas dan keamanan pengobatan obat dalam populasi. Farmakoepidemiologi molekuler
menggunakan metode yang mirip dengan farmakoepidemiologi untuk menjawab pertanyaan
terkait efek gen pada respons obat. Dengan demikian, farmakoepidemiologi molekuler
menjawab pertanyaan yang berkaitan dengan:
1 prevalensi populasi SNP dan varian genetik lainnya;
2 mengevaluasi bagaimana varian genetik ini mengubah hasil penyakit;
3 menilai dampak interaksi gen-obat dan gen-gen pada respons obat dan risiko penyakit; dan
4 mengevaluasi kegunaan dan dampak tes genetik pada populasi yang terpajan, atau yang akan
terpapar obat-obatan.
Namun demikian, beberapa aspek farmakoepidemiologi molekuler yang berbeda dari
farmakoepidemiologi lainnya. Ini termasuk: kebutuhan untuk memahami hubungan kompleks
antara respon pengobatan dan sejumlah besar potensi
pengaruh molekuler dan genetik pada respon ini; fokus pada interaksi di antara ini
faktor dan interaksi antara gen dan lingkungan
ronment (termasuk obat lain) yang meningkatkan
masalah ukuran sampel dan telah menyebabkan minat pada novel
desain; dan kebutuhan untuk mengurai asosiasi yang paling mungkin terjadi antara gen dan
respons obat dari
di antara sejumlah besar potensi penting-
gen tant diidentifikasi melalui bioinformatika (the
ilmu mengembangkan dan memanfaatkan data komputer-
basis dan algoritma untuk mempercepat dan meningkatkan penelitian biologi). Seperti yang
dinyatakan sebelumnya, dasar
Ilmu epidemiologi mendasari farmakosepidemiologi molekuler sebagaimana ia mendasari
semua farmoepidemiologi. Yang berbeda adalah perlunya pendekatan yang dapat menangani
jumlah yang sangat banyak
pengaruh genetik potensial pada hasil; pos-
sibilitas bahwa gen "putatif" terkait dengan obat
respon mungkin bukan gen penyebab sebenarnya, tapi
lebih tepatnya gen yang dekat atau terkait dengan
gen penyebab pada kromosom dalam populasi
dipelajari (dan yang mungkin tidak terkait serupa di populasi lain); potensi bahwa banyak gen,
masing-masing dengan efek yang relatif kecil, bekerja sama untuk mengubah respons obat; dan
fokus pada interaksi kompleks antara dan di antara gen, obat-obatan, dan lingkungan. Dengan
membahas pendekatan potensial untuk tantangan tersebut dalam bab ini, diharapkan
persamaan dan perbedaan antara farmakoepidemiologi dan farmakoepidemiologi molekuler
akan diperjelas.

Clinical problems to be addressed by pharmacoepidemiologic research

Masalah klinis yang akan ditangani oleh penelitian farmakoepidemiologi
Hal ini berguna untuk mengkonseptualisasikan masalah klinis dalam farmakoepidemiologi
molekuler dengan memikirkan mekanisme dimana gen dapat mempengaruhi respon obat.

Three ways that genes can affect drug response

Tiga cara gen memengaruhi respons obat
Efek obat terhadap seseorang dapat dipengaruhi di banyak titik di sepanjang jalur distribusi dan
tindakan obat. Ini termasuk penyerapan dan distribusi obat ke tempat kerja, interaksi obat
dengan targetnya, metabolisme obat, dan ekskresi obat. Mekanisme ini dapat dikategorikan
menjadi tiga rute umum di mana gen dapat memengaruhi respons obat: interaksi
farmakokinetik, farmakodinamik, dan gen-obat dalam jalur penyebab penyakit. ini akan dibahas
di bawah ini.

Nino mulai dr hal 604 dr pharmacokinetic gene-drug interaction-618