Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com
Akses Disediakan oleh:

Goodman & Gilman's: Dasar Farmakologi Terapi, 12e-

Bab 4: Keracunan dan Keracunan Obat

Kevin C.Osterhoudt; Trevor M. Penning

PERKENALAN
Farmakologiberurusan dengan obat-obatan dan sifat atau karakteristik kimianya, cara kerjanya, respons fisiologis terhadap obat, dan penggunaan obat
secara klinis. Farmakologi bersinggungan dengantoksikologiketika respon fisiologis terhadap obat adalahefek yang berlawanan. Toksikologi sering
dianggap sebagai ilmu racun atau peracunan, tetapi mengembangkan definisi yang ketat untuk racun itu bermasalah. Aracunadalah zat apa pun, termasuk obat apa pun,
yang memiliki kapasitas untuk membahayakan organisme hidup. Tabib Renaisans Paracelsus (14931541) terkenal karena menawarkan definisi filosofis tentang racun:
"Apa yang bukan racun? Segala sesuatu adalah racun dan tidak ada yang tanpa racun. Hanya dosis yang menentukan bahwa suatu benda bukanlah racun." Namun,
peracunansecara inheren menyiratkan bahwa efek fisiologis yang merusak dihasilkan dari paparan obat-obatan, obat-obatan terlarang, atau bahan kimia. Jadi setiap obat
dalam farmakope adalah potensi racun, dan dosis individu, situasi, lingkungan, dan faktor terkait genetik
berkontribusi pada kemampuan obat untuk mencapai potensi merugikannya.

Beberapa bahan kimia secara inheren dapat menjadi racun, seperti timbal, yang tidak diketahui memiliki peran fisiologis yang diperlukan dalam tubuh manusia, dan yang diketahui menyebabkan

cedera saraf bahkan pada tingkat paparan yang sangat rendah. Sebagian besar obat-obatan adalah racun ambang batas; pada dosis terapeutik obat digunakan untuk

memberikan keuntungan kesehatan, tetapi pada dosis yang lebih tinggi obat dapat menghasilkan efek toksik. Misalnya, zat besi adalah nutrisi penting untuk sintesis
heme dan berbagai fungsi enzim fisiologis, tetapi overdosis sulfat besi dapat menyebabkan disfungsi multiorgan yang mengancam jiwa.

RESPON DOSIS
Evaluasi respon dosis atau hubungan efek dosis sangat penting bagi ahli toksikologi. Ada hubungan doseresponse bergradasi dalam sebuahindividu
dan hubungan dosisresponse kuantal dipopulasi(melihatBab 2Dan3). Dosis bertahap obat yang diberikan kepada seseorang biasanya menghasilkan
respons yang lebih besar ketika dosis ditingkatkan. Dalam hubungan doseresponse kuantal, persentase populasi yang terpengaruh
meningkat saat dosis dinaikkan; hubungan itu bersifat kuantitatif dalam arti bahwa pengaruhnya dinyatakan ada atau tidak ada pada individu tertentu (Gambar 4–1).
Fenomena respons dosis kuantal ini sangat penting dalam toksikologi dan digunakan untuk menentukandosis mematikan median(LD50) obat-obatan dan

bahan kimia lainnya.

Gambar 4–1.

Hubungan dosis-respons.A .Respon toksik terhadap bahan kimia dievaluasi pada beberapa dosis dalam kisaran toksik atau mematikan. Titik tengah kurva
mewakili persentase populasi yang merespons (respon di sini adalah kematian) versus dosis (skala log) mewakili LD50, atau konsentrasi obat yang

mematikan pada 50% populasi.B.Transformasi linear dari data di panel A, diperoleh dengan memplot log dosis yang diberikan versus
persen dari populasi yang terbunuh, dalam satuan probit.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 1 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

LD50suatu senyawa ditentukan secara eksperimental, biasanya dengan pemberian bahan kimia tersebut pada mencit atau mencit (secara oral atau intraperitoneal) pada beberapa

dosis dalam kisaran mematikan (Gambar 4–1A).

Untuk melinierkan data tersebut, respons (kematian) dapat dikonversi ke satuanpenyimpangan dari rata-rata,atauprobit(unit probabilitas). Probit
menunjukkan penyimpangan dari median; probit 5 sesuai dengan respons 50%, dan karena setiap probit sama dengan satu standar deviasi, probit 4 sama
dengan 16% dan probit 6 sama dengan 84%. Plot persentase populasi yang merespons, dalam satuan probit, terhadap dosis log menghasilkan garis lurus (
Gambar 4–1B). LD50ditentukan dengan menggambar garis vertikal dari titik pada garis dimana probit unit sama dengan 5 (50%

kematian). Kemiringan kurva efek dosis juga penting. LD50untuk kedua senyawa digambarkan dalamGambar 4–1sama (~10 mg/kg);

namun, kemiringan kurva doseresponse cukup berbeda. Pada dosis yang sama dengan setengah LD50(5 mg/kg), kurang dari 5% hewan

terkena senyawaBakan mati, tetapi 30% dari hewan diberikan senyawaAakan mati.

Gambar 4–2mengilustrasikan hubungan antara kurva dosis respons kuantal untuk efek terapeutik suatu obat untuk menghasilkan dosis efektif median (ED50),
konsentrasi obat di mana 50% populasi akan memiliki respons yang diinginkan, dan kurva respons dosis kuantitatif untuk kematian oleh

agen yang sama. Kedua kurva ini dapat digunakan untuk menghasilkan indeks terapeutik (TI), yang mengukur keamanan relatif suatu obat. Jelas, semakin tinggi rasionya,

semakin aman obat tersebut.

Gambar 4–2.

Perbandingan dosis efektif (ED), dan dosis mematikan (LD).Lihat teks untuk penjelasan unit probit. Perhatikan bahwa absis adalah skala logaritmik.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 2 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Obat menunjukkan berbagai TI, dari 12 sampai >100. Obat dengan TI rendah harus diberikan dengan hati-hati. Agen yang termasuk dalam kategori ini antara lain adalah

digitalis glikosida jantung dan agen kemoterapi kanker. Agen dengan TI yang sangat tinggi sangat aman dan termasuk beberapa antibiotik (misalnya,
penisilin), kecuali ada respon alergi yang diketahui.

Penggunaan median efektif dan median dosis letal bukannya tanpa kerugian, karena median dosis tidak mempertimbangkan kemiringan kurva respon dosis
untuk efek terapeutik dan letal (toksik) mungkin berbeda. Sebagai alternatif ED99untuk efek terapeutik dapat dibandingkan dengan LD1untuk

mematikan (efek toksik), untuk menghasilkan batas keamanan.

Kurva respons dosis kuantitatif yang dijelaskan sejauh ini mewakili linierisasi kurva respons dosis sigmoidal (Gambar 4–1). Namun, tidak semuanya
kurva doseresponse mengikuti bentuk ini. Kurva respons dosis berbentuk "U" dapat diamati untuk logam esensial danvitamin(Gambar 4–3). Pada dosis rendah, efek
samping diamati karena kekurangan nutrisi ini untuk mempertahankan homeostasis. Saat dosis meningkat, homeostasis tercapai, dan bagian bawah kurva respons
dosis berbentuk "U" tercapai. Ketika dosis meningkat melebihi jumlah yang dibutuhkan untuk mempertahankan homeostasis, toksisitas overdosis dapat terjadi.
Dengan demikian, efek samping terlihat pada dosis rendah dan tinggi.

Gambar 4–3.

Kurva respons dosis berbentuk AS untuk logam esensial danvitamin.Vitamindan logam esensial sangat penting untuk kehidupan dan kekurangannya dapat menyebabkan respons yang merugikan

(diplot pada sumbu vertikal), demikian pula kelebihannya, sehingga menimbulkan kurva ketergantungan konsentrasi berbentuk U.

FARMAKOKINETIK VERSUS TOKSIKOKINETIKA

Prinsip-prinsip farmakokinetik (penyerapan, distribusi, metabolisme, dan eliminasi) dijelaskan dalamBab 2,5,6, dan detail spesifiknya adalah
disediakan di seluruh teks ini.Toksikokinetik(farmakokinetik obat dalam keadaan yang menghasilkan toksisitas atau paparan berlebihan) dapat berbeda secara
signifikan setelah keracunan, dan perbedaan ini dapat sangat mengubah keputusan pengobatan dan prognosis. Menelan lebih besar dari dosis terapeutik suatu obat
dapat memperpanjang penyerapannya, mengubah pengikatan proteinnya dan volume distribusi yang nyata, dan mengubah nasib metabolismenya. Ketika dihadapkan
dengan potensi keracunan, dua pertanyaan utama dalam pikiran dokter:

1. Berapa lama pasien tanpa gejala perlu dipantau (penyerapan dan dinamika obat)?

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 3 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

2. Berapa lama pasien yang mabuk akan sembuh (eliminasi obat dan dinamika)?

Penyerapan Obat.Aspirinkeracunan adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas overdosis seperti yang dilaporkan ke pusat kendali racun AS (Bronstein et al.,
2008). Dalam dosis terapeutik,aspirinmencapai konsentrasi plasma puncak dalam ~1 jam (Bab 34). Namun, setelah overdosis, beberapa faktor terkait obat dan
fisiologi berubah.Aspirinoverdosis dapat menyebabkan kejang pada katup pilorus, menunda masuknya obat ke dalam usus kecil.Aspirin, terutama bentuk yang
dilapisi enterik, dapat menyatu menjadi bezoar, mengurangi luas permukaan efektif untuk penyerapan. Plasma puncak
konsentrasi salisilat dariaspirinoverdosis mungkin tidak tercapai selama 435 jam setelah konsumsi (Rivera et al., 2004).

Pemberantasan Narkoba.Setelah pemberian dosis terapeutik, asam valproat memiliki waktu paruh eliminasi (t½) ~14 jam (lihatLampiran II). keracunan asam valproat

dapat menyebabkan koma. Dalam memprediksi durasi koma, penting untuk mempertimbangkan bahwa, setelah overdosis, proses metabolisme urutan pertama
tampaknya menjadi jenuh dan eliminasi yang jelas t½dapat melebihi 3045 jam (Sztajnkrycer, 2002). Pertimbangan tersebut memiliki klinis yang penting

konsekuensi yang berkaitan dengan prognosis, pemanfaatan sumber daya, dan terapi.

Tabel 4–1daftar beberapa obat-obatan yang terkenal karena predileksinya memiliki gejala awal yang berkembang setelah periode observasi medis
darurat 46 jam untuk dugaan overdosis obat.

Tabel 41

Obat yang Biasanya Menimbulkan Gejala Awal Lebih dari 46 Jam setelah Overdosis OralA

Parasetamol

Aspirin

Obat-obatan terlarang dalam kemasan karet atau plastik

Inhibitor oksidase monoamine

Sulfonilurea

Obat formulasi pelepasan berkelanjutan

Hormon tiroid

Asam valproat

antikoagulan seperti warfarin

AObat yang digabungkan dengan agen yang memiliki aktivitas antikolinergik, bermanifestasi dengan penurunan motilitas GI, juga dapat menunjukkan onset kerja yang lambat.

Jenis Toksisitas Obat Terapeutik

Dalam terapi, suatu obat biasanya menghasilkan banyak efek, tetapi biasanya hanya satu yang dicari sebagai tujuan utama pengobatan; sebagian besar efek lainnya adalah efek yang

tidak diinginkan dari obat tersebut untuk indikasi terapeutik tersebut (Gambar 4–4).Efek sampingnarkoba biasanya mengganggu tetapi tidak merusak; mereka

termasuk efek seperti mulut kering yang terjadi dengan terapi antidepresan trisiklik. Efek yang tidak diinginkan lainnya dapat dicirikan sebagai efek toksik.

Gambar 4–4.

Spektrum efek obat-obatan.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 4 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Reaksi yang Tergantung Dosis.Efek toksik obat dapat diklasifikasikan sebagai farmakologis, patologis, atau genotoksik. Biasanya, kejadian dan
keseriusan toksisitas secara proporsional terkait dengan konsentrasi obat dalam tubuh dan durasi paparan. Overdosis obat memberikan contoh
dramatis dari toksisitas yang bergantung pada dosis.

Toksisitas Farmakologis.Depresi SSP yang dihasilkan oleh barbiturat sebagian besar dapat diprediksi dengan cara yang tergantung dosis. Perkembangan efek klinis
berubah dari anxiolysis menjadi sedasi menjadi somnolen hingga koma. Begitu pula dengan derajat hipotensi yang dihasilkan olehnifedipinberhubungan dengan dosis
obat yang diberikan. Diskinesia tardif (Bab 16), gangguan motorik ekstrapiramidal terkait dengan penggunaan antipsikotik
obat-obatan, tampaknya tergantung pada durasi paparan. Toksisitas farmakologis juga dapat terjadi ketika dosis yang tepat diberikan: ada fototoksisitas
terkait dengan paparan sinar matahari pada pasien yang diobati dengan tetrasiklin, sulfonamid,klorpromazin, dan asam nalidiksat.

Toksisitas patologis.Parasetamoldimetabolisme menjadi konjugat glukuronida dan sulfat yang tidak beracun, dan menjadi metabolit yang sangat reaktifNasetilP
benzoquinoneimine (NAPQI) melalui isoform CYP. NAPQI disebut sebagai zat antara yang reaktif secara biologis, dan zat antara tersebut sering muncul karena
metabolisme obat. Pada dosis terapeutik, NAPQI mengikat glutathione nukleofilik; tetapi, dalam overdosis, penipisan glutathione dapat menyebabkan temuan
patologis nekrosis hati (Gambar 4–5).

Efek Genotoksik.Radiasi pengion dan banyak bahan kimia lingkungan diketahui merusak DNA, dan dapat menyebabkan mutagenik atau karsinogenik
toksisitas. Banyak agen kemoterapi kanker (Bab 60,61,62,63) mungkin bersifat genotoksik. Diskusi genotoksisitas dapat ditemukan
di Bab 6Dan7.

Gambar 4–5.

Jalur dariparasetamolmetabolisme dan toksisitas.NAPQI perantara beracun adalahNasetilPbenzoquinoneimine.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 5 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Reaksi alergi.Sebuahalergiadalah reaksi merugikan yang dihasilkan dari sensitisasi sebelumnya terhadap bahan kimia tertentu atau yang secara struktural serupa. Reaksi

semacam itu dimediasi oleh sistem kekebalan tubuh. Untuk bahan kimia dengan berat molekul rendah menyebabkan reaksi alergi, itu atau produk metaboliknya biasanya

bertindak sebagai hapten, bergabung dengan protein endogen untuk membentuk kompleks antigenik. Antigen tersebut menginduksi sintesis

antibodi, biasanya setelah periode laten minimal 12 minggu. Paparan bahan kimia selanjutnya menghasilkan interaksi antigenantibodi
yang memicu manifestasi khas alergi. Hubungan dosis-respon biasanya tidak terlihat untuk provokasi reaksi alergi. Respon alergi telah
dibagi menjadi empat kategori umum berdasarkan mekanisme keterlibatan imunologi.

Tipe I: Reaksi Anafilaktik.Anafilaksis dimediasi oleh antibodi IgE. Bagian Fc dari IgE dapat berikatan dengan reseptor pada sel mast dan basofil. Jika bagian
Fab dari molekul antibodi kemudian mengikat antigen, berbagai mediator (misalnya histamin, leukotrien, dan prostaglandin) akan
dilepaskan dan menyebabkan vasodilatasi, edema, dan respon inflamasi. Sasaran utama dari jenis reaksi ini adalah saluran gastrointestinal (GI) (alergi
makanan), kulit (urtikaria dan dermatitis atopik), sistem pernapasan (rhinitis dan asma), dan pembuluh darah (syok anafilaktik). Respons ini cenderung
terjadi dengan cepat setelah adanya tantangan dengan antigen yang telah disensitisasi oleh individu tersebut dan disebutsegera
reaksi hipersensitivitas.

Tipe II: Reaksi Sitolitik.Alergi tipe II dimediasi oleh antibodi IgG dan IgM dan biasanya dikaitkan dengan kapasitasnya untuk mengaktifkan
sistem komplemen. Jaringan target utama untuk reaksi sitolitik adalah sel-sel dalam sistem peredaran darah. Contoh reaksi alergi tipe II
termasuk anemia hemolitik yang diinduksi penisilin, purpura trombositopenik yang diinduksi kuinidin, dan granulositopenia yang diinduksi sulfonamida.
Untungnya, reaksi autoimun terhadap obat ini biasanya mereda dalam beberapa bulan setelah penghilangan agen penyebab.

Tipe III: Reaksi Arthrus.Reaksi alergi tipe III dimediasi terutama oleh IgG; mekanismenya melibatkan pembentukan kompleks antigen-
antibodi yang kemudian memperbaiki komplemen. Kompleks disimpan di endotelium vaskular, di mana bersifat destruktif
respon inflamasi disebutpenyakit serumterjadi. Fenomena ini kontras dengan reaksi tipe II, di mana respon inflamasi diinduksi oleh antibodi
yang diarahkan terhadap antigen jaringan. Gejala klinis penyakit serum meliputi erupsi kulit urtikaria, artralgia atau artritis, limfadenopati, dan
demam. Beberapa obat, termasuk antibiotik yang biasa digunakan, dapat menyebabkan reaksi serum sickness. Reaksi ini biasanya berlangsung
selama 612 hari dan kemudian mereda setelah agen pemicu dihilangkan.

Tipe IV: Reaksi Hipersensitivitas Tertunda.Reaksi-reaksi ini dimediasi oleh Tlimfosit dan makrofag yang tersensitisasi. Ketika peka
sel bersentuhan dengan antigen, reaksi inflamasi dihasilkan oleh produksi limfokin dan masuknya neutrofil dan makrofag
berikutnya. Contoh hipersensitivitas tipe IV atau tertunda adalah dermatitis kontak yang disebabkan oleh poison ivy.

Reaksi Idiosyncratic.Keistimewaanadalah reaktivitas abnormal terhadap bahan kimia yang khas bagi individu tertentu. Respon idiosinkratik dapat berupa
kepekaan ekstrim terhadap dosis rendah atau ketidakpekaan ekstrim terhadap obat dosis tinggi. Reaksi idiosinkrasi dapat dihasilkan dari genetik
polimorfisme yang menyebabkan perbedaan individu dalam farmakokinetik obat, dari faktor farmakodinamik seperti interaksi reseptor obat (Evans

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 6 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

dan Rolling, 1999), atau dari variabilitas ekspresi aktivitas enzim. Penggunaan informasi genetik untuk menjelaskan perbedaan antarindividu dalam obat
tanggapan atau untuk individualisasi dosis obat untuk pasien dengan polimorfisme genetik yang diketahui disebut sebagai farmakogenetik (Bab 7).

Peningkatan kejadian neuropati perifer terlihat pada pasien dengan defisiensi asetilasi yang diwariskanisoniaziddigunakan untuk mengobati tuberkulosis, misalnya,
asetilator lambat dan cepat ada karena polimorfisme diNasetil transferase. Banyak laki-laki kulit hitam (~10%) mengembangkan anemia hemolitik yang serius ketika
mereka menerimaprimakuinsebagai terapi antimalaria. Individu tersebut memiliki defisiensi glukosa6fosfat eritrosit
dehidrogenase. Ketahanan yang ditentukan secara genetik terhadap aksi antikoagulanwarfarindisebabkan oleh perubahan dalam vitamin K epoksida
reduktase.

Interaksi Obat-Obat.Pasien umumnya diobati dengan lebih dari satu obat, memiliki pilihan diet individu, dan mungkin juga menggunakan overthe
obat penghitung (OTC),vitamin, dan suplemen "alami" lainnya. Sifat polifarmasi perawatan kesehatan ini memerlukan pertimbangan interaksi obat yang potensial (
Gambar 4–6). Mirip dengan perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik yang terlihat setelah overdosis obat, interaksi obat dapat menyebabkan perubahan tingkat
penyerapan, perubahan pengikatan protein, atau tingkat biotransformasi atau ekskresi yang berbeda dari satu atau kedua interaksi.
senyawa. Farmakodinamik suatu obat dapat diubah oleh persaingan pada reseptor, dan interaksi farmakodinamik nonreseptor dapat terjadi ketika dua obat
memiliki aksi yang sama melalui mekanisme seluler yang berbeda. Induksi atau penghambatan metabolisme obat oleh CYPs (Bab 6) adalah salah satu interaksi
obat yang paling menantang secara klinis.

Gambar 4–6.

Mekanisme dan klasifikasi interaksi obat.

Interaksi Penyerapan.Suatu obat dapat menyebabkan peningkatan atau penurunan absorpsi obat lain dari lumen usus. Ranitidin, antagonis
histamin H2reseptor, meningkatkan pH gastrointestinal dan dapat meningkatkan penyerapan obat dasar sepertitriazolam

(O'ConnorSemmes dkk., 2001). Sebaliknya, cholestyramine sequestrant bileacid menyebabkan konsentrasi serum berkurang secara signifikan
propranolol, dan dapat mengurangi efeknya untuk dosis tertentu (Hibbard et al., 1984).

Interaksi Pengikatan Protein.Banyak obat-obatan, sepertiaspirin, barbiturat,fenitoin, sulfonamida, asam valproat, danwarfarin, sangat terikat
protein dalam plasma, dan itu adalah obat bebas (tidak terikat) yang menghasilkan efek klinis. Obat ini mungkin meningkatkan toksisitas pada

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 7 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

overdosis jika tempat pengikatan protein menjadi jenuh, dalam keadaan fisiologis yang menyebabkan hipoalbuminemia, atau saat tergeser dari protein plasma
oleh obat lain. Efek antikoagulan dariwarfarindapat ditingkatkan dengan perpindahan dari protein plasma dengan terapi asam valproat secara
simultan (Guthrie et al., 1995).

Interaksi Metabolisme.Suatu obat seringkali dapat mempengaruhi metabolisme satu atau beberapa obat lain (Bab 6), dan ini terutama
terlihat pada CYP hati.Parasetamolsebagian diubah oleh CYP2E1 menjadi metabolit beracun NAPQI (Gambar 4–5). Asupan etanol, a
penginduksi kuat dari isoenzim 2E1, dapat menyebabkan peningkatan kerentanan terhadapparasetamolkeracunan setelah overdosis (Dart et al., 2006).
Demikian pula, sejumlah antihistamin piperidin generasi kedua (terfenadine, astemizole) telah dihapus dari pasar ketika diketahui menyebabkan
perpanjangan interval QT dan takikardi jantung ketika diberikan bersama dengan antibiotik makrolida.

Interaksi Pengikatan Reseptor.Buprenorfinadalah opioid dengan aktivitas reseptor agonis dan antagonis parsial. Ini dapat digunakan sebagai analgesik tetapi lebih sering

digunakan untuk mengobati kecanduan opioid. Obat ini mengikat reseptor opioid dengan afinitas tinggi, dan dapat mencegah euforia dari penggunaan obat-obatan narkotika

yang disalahgunakan secara bersamaan.

Interaksi Aksi Terapi.Aspirinmerupakan penghambat agregasi platelet danheparinadalah antikoagulan; diberikan bersama-sama mereka dapat meningkatkan risiko
perdarahan. Sulfonilurea menyebabkan hipoglikemia dengan merangsang pankreasinsulinrilis, sedangkan obat biguanide (metformin) menyebabkan penurunan
produksi glukosa hati, dan obat ini dapat digunakan bersama untuk mengontrol hiperglikemia diabetik.

Interaksi obat dikatakanaditifketika efek gabungan dari dua obat sama dengan jumlah efek masing-masing agen yang diberikan sendiri-sendiri. Asinergis
efek adalah salah satu efek gabungan melebihi jumlah efek masing-masing obat yang diberikan sendiri.Potensiasimenggambarkan terciptanya efek toksik dari
satu obat karena adanya obat lain.Antagonismeadalah gangguan satu obat dengan aksi obat lain. Antagonisme obat dapat memberikan keuntungan terapeutik
ketika satu obat digunakan sebagai penangkal toksisitas obat lain.Fungsionalataufisiologisantagonisme terjadi ketika dua bahan kimia menghasilkan efek
berlawanan pada fungsi fisiologis yang sama; ini adalah dasar untuk sebagian besar perawatan suportif yang diberikan kepada pasien
dirawat karena keracunan overdosis obat.Bahan kimiaantagonisme, atauinaktivasi, adalah reaksi antara dua bahan kimia untuk menetralkan efeknya,
seperti yang terlihat pada terapi khelasi.Disposisiantagonisme adalah perubahan disposisi suatu zat (penyerapan, biotransformasi, distribusi, atau
ekskresinya) sehingga lebih sedikit agen yang mencapai organ target atau persistensinya di organ target berkurang.Reseptorantagonisme memerlukan
blokade efek obat dengan obat lain yang bersaing di situs reseptor.

PENGUJIAN TOKSISITAS DESKRIPTIF PADA HEWAN

Dua prinsip utama mendasari semua uji toksisitas deskriptif yang dilakukan pada hewan. Pertama, efek bahan kimia yang dihasilkan pada hewan laboratorium, ketika
memenuhi syarat dengan benar, berlaku untuk toksisitas manusia. Ketika dihitung berdasarkan dosis per unit permukaan tubuh, efek toksik pada manusia
biasanya ditemui dalam kisaran konsentrasi yang sama seperti pada hewan percobaan. Berdasarkan berat badan, manusia umumnya lebih rentan daripada
hewan percobaan. Informasi tersebut digunakan untuk memilih dosis untuk uji klinis calon agen terapeutik dan untuk mencoba menetapkan batas paparan
yang diizinkan terhadap racun lingkungan.

Kedua, paparan hewan percobaan terhadap agen toksik dalam dosis tinggi adalah metode yang diperlukan dan valid untuk menemukan kemungkinan bahaya bagi
manusia yang terpapar pada dosis yang jauh lebih rendah. Prinsip ini didasarkan pada konsep quantal doseresponse. Demi kepraktisan, jumlah hewan yang digunakan
dalam percobaan pada bahan beracun biasanya lebih kecil dibandingkan dengan jumlah populasi manusia yang berpotensi berisiko. Misalnya, 0,01% kejadian efek toksik
serius (seperti kanker) mewakili 25.000 orang dalam populasi 250 juta. Kejadian seperti itu tidak dapat diterima
tinggi. Namun, mendeteksi kejadian 0,01% secara eksperimental mungkin membutuhkan minimal 30.000 hewan. Untuk memperkirakan risiko pada dosis rendah, dosis besar harus

diberikan kepada kelompok yang relatif kecil. Validitas ekstrapolasi yang diperlukan jelas merupakan pertanyaan penting.

Bahan kimia pertama kali diuji toksisitasnya dengan estimasi LD50dalam dua spesies hewan dengan dua rute administrasi; salah satunya adalah yang diharapkan

rute pemaparan manusia terhadap bahan kimia yang sedang diuji. Jumlah hewan yang mati dalam periode 14 hari setelah dosis tunggal dicatat.
Hewan juga diperiksa untuk tanda-tanda keracunan, kelesuan, modifikasi perilaku, dan morbiditas. Bahan kimia tersebut selanjutnya diuji toksisitasnya dengan
paparan berulang, biasanya selama 90 hari. Studi ini dilakukan paling sering pada dua spesies dengan rute penggunaan yang dimaksudkan atau paparan dengan
setidaknya tiga dosis. Sejumlah parameter dipantau selama periode ini, dan pada akhir penelitian, organ dan jaringan diperiksa oleh ahli patologi.

Studi jangka panjang atau kronis dilakukan pada hewan pada saat yang sama dengan uji klinis dilakukan. Untuk obat-obatan, lamanya pemaparan
tergantung pada tujuan penggunaan klinis. Jika obat biasanya akan digunakan untuk waktu yang singkat di bawah pengawasan medis, seperti an

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 8 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

agen antimikroba, paparan kronis hewan selama 6 bulan mungkin cukup. Jika obat akan digunakan pada manusia untuk waktu yang lebih lama, a
studi penggunaan kronis selama 2 tahun mungkin diperlukan.

Studi paparan kronis sering digunakan untuk menentukan potensi karsinogenik bahan kimia. Studi-studi ini biasanya dilakukan pada tikus dan mencit untuk seumur
hidup rata-rata spesies tersebut. Tes lain dirancang untuk mengevaluasi teratogenisitas (malformasi kongenital), toksisitas perinatal dan postnatal, dan efek pada
kesuburan. Studi teratogenisitas biasanya dilakukan dengan pemberian obat pada tikus dan kelinci bunting selama periode tersebut
organogenesis. Seperti dicatat diBab 6,secara silikometode komputasi sistem biologi kimia dapat segera berkontribusi untuk studi tersebut.

TOKSIKOLOGI, PENGUJIAN KESELAMATAN, DAN UJI KLINIS

Kurang dari sepertiga obat yang diuji dalam uji klinis mencapai pasar. Undang-undang federal di AS dan pertimbangan etis mengharuskan studi obat baru
pada manusia dilakukan sesuai dengan pedoman yang ketat. Studi semacam itu menerapkan prinsip-prinsip toksikologi yang disebutkan sebelumnya.

Setelah obat dinilai siap untuk dipelajari pada manusia, aPemberitahuan Klaim Pengecualian Investigasi untuk Obat Baru (IND)harus
diajukan ke FDA. IND meliputi: 1) informasi komposisi dan sumber obat; 2) informasi bahan kimia dan manufaktur; 3) semua data dari studi
hewan; 4) usulan rencana dan protokol klinis; 5) nama dan kredensial dokter yang akan melakukan uji klinis; dan 6) kompilasi data kunci yang
relevan untuk mempelajari obat pada manusia yang tersedia untuk penyelidik dan dewan peninjau kelembagaan (IRB) mereka.

Seringkali membutuhkan 46 tahun uji klinis untuk mengumpulkan dan menganalisis semua data yang diperlukan. Pengujian pada manusia dimulai setelah cukup akut dan

studi toksisitas hewan subakut telah selesai. Pengujian keamanan kronis pada hewan, termasuk studi karsinogenisitas, biasanya dilakukan bersamaan dengan uji
klinis. Dalam masing-masing dari tiga fase formal uji klinis, sukarelawan atau pasien harus diberi tahu tentang status penelitian obat tersebut serta kemungkinan
risikonya dan harus diizinkan untuk menolak atau menyetujui untuk berpartisipasi dan menerima obat tersebut. Peraturan ini
didasarkan pada prinsip-prinsip etis yang ditetapkan dalam Deklarasi Helsinki. Selain persetujuan dari organisasi sponsor dan FDA, IRB
interdisipliner di fasilitas tempat uji coba obat klinis akan dilakukan harus meninjau dan menyetujui rencana ilmiah dan etis untuk pengujian
pada manusia.

Di dalamfase 1, efek obat sebagai fungsi dosis ditetapkan pada sejumlah kecil (20-100) sukarelawan sehat. Meskipun tujuannya adalah untuk menemukan dosis maksimum yang

dapat ditoleransi, penelitian ini dirancang untuk mencegah toksisitas yang parah. Jika obatnyamengharapkanmemiliki toksisitas yang signifikan, seperti mungkin

Dalam kasus kanker dan terapi AIDS, pasien sukarela dengan penyakit tersebut daripada sukarelawan bebas penyakit digunakan dalam fase 1. Uji coba fase 1
dirancang untuk menentukan kemungkinan batas kisaran dosis klinis yang aman. Uji coba ini mungkin tidak buta atau "terbuka"; yaitu, peneliti dan subjek
mengetahui apa yang diberikan. Alternatifnya, mereka mungkin "dibutakan" dan/atau dikontrol plasebo. Pilihan desain tergantung pada
obat, penyakit, tujuan penyidik, dan pertimbangan etis. Banyak toksisitas yang dapat diprediksi terdeteksi pada fase ini. Pengukuran
farmakokinetik penyerapan, t½, dan metabolisme sering dilakukan. Studi fase 1 biasanya dilakukan di pusat penelitian secara klinis

ahli farmakologi.

Di dalamfase 2, obat dipelajaripada pasien dengan penyakit targetuntuk menentukan kemanjurannya ("bukti konsep"), dan dosis yang akan digunakan
dalam uji coba lanjutan. Sejumlah kecil pasien (100-200) dipelajari secara rinci. Desain singleblind dapat digunakan, dengan obat plasebo inert dan obat
aktif yang sudah ada (kontrol positif) selain agen yang diteliti. Uji coba fase 2 biasanya dilakukan di pusat klinis khusus (misalnya, rumah sakit universitas).
Kisaran toksisitas yang lebih luas dapat dideteksi pada fase ini. Uji coba fase 2 memiliki tingkat kegagalan obat tertinggi, dan hanya ~25% kandidat obat
yang melanjutkan ke fase 3.

Di dalamfase 3, obat dievaluasi dalam jumlah yang jauh lebih besar dari pasien dengan penyakit target — biasanya ribuan — untuk lebih lanjut menetapkan dan memastikan

keamanan dan kemanjuran. Menggunakan informasi yang dikumpulkan pada fase 1 dan 2, uji coba fase 3 dirancang untuk meminimalkan kesalahan yang disebabkan oleh efek

plasebo, perjalanan penyakit yang bervariasi, dll. Oleh karena itu, teknik doubleblind dan crossover sering digunakan. Uji coba fase 3 biasanya dilakukan dalam pengaturan yang

mirip dengan yang diantisipasi untuk penggunaan akhir obat. Studi fase 3 bisa sulit untuk dirancang dan dilaksanakan dan biasanya mahal

karena banyaknya pasien yang terlibat dan jumlah data yang harus dikumpulkan dan dianalisis. Obat ini diformulasikan sebagaimana ditujukan untuk
pasar. Para peneliti biasanya adalah spesialis penyakit yang sedang dirawat. Efek toksik tertentu, terutama yang disebabkan oleh proses imunologi,
mungkin pertama kali terlihat pada uji coba fase 3.

Jika hasil fase 3 memenuhi harapan, permohonan diajukan ke FDA untuk izin memasarkan agen baru. Persetujuan pemasaran mensyaratkan
penyerahan aAplikasi Obat Baru (NDA)(atau untuk biologis, aPermohonan Lisensi Hayati [BLA]) ke FDA. Perhatikan bahwa bahkan pada saat ini

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 9 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

titik dalam proses, pengalaman dengan obat baru terbatas pada informasi yang dikumpulkan dari beberapa ribu pasien. Jadi, pascapemasaran
pengawasan sangat penting dalam menentukan toksisitas obat yang sebenarnya karena diberikan pada populasi yang jauh lebih besar di mana reaksi merugikan
frekuensi rendah akan terlihat.

EPIDEMIOLOGI RESPON OBAT SAMPING DAN KERACUNAN FARMASI

Keracunan dapat terjadi dalam banyak cara setelah obat terapeutik dan nontherapeutic atau paparan kimia (Tabel 4–2). Insiden reaksi obat merugikan yang serius dan
fatal di rumah sakit AS sangat tinggi (Institut Kedokteran, 1999;Lazarou et al., 1998). Diperkirakan ~2 juta pasien rawat inap mengalami reaksi obat merugikan yang
serius setiap tahun, dan ~100.000 mengalami reaksi obat merugikan yang fatal. Penggunaan prinsip-prinsip yang baik dari
resep, seperti yang dijelaskan dalam Lampiran I danTabel 4–6, dapat membantu dalam menghindari hasil yang merugikan tersebut.

Tabel 42
Skenario Potensial Terjadinya Keracunan

Toksisitas obat terapeutik

Paparan eksplorasi oleh anak kecil

Paparan lingkungan

Paparan pekerjaan

Penyalahgunaan rekreasi

Kesalahan obat
Kesalahan resep
Kesalahan penyaluran

Kesalahan administrasi

Administrasi yang bertujuan untuk menyakiti diri sendiri

Administrasi yang bertujuan untuk merugikan orang lain

Beberapa toksisitas obat-obatan dapat diprediksi berdasarkan mekanisme farmakologisnya yang diketahui; namun, sering kali baru setelah periode
pascapemasaran profil toksisitas terapeutik suatu obat menjadi sepenuhnya dihargai. Di AS, sistem persetujuan untuk obat baru biasanya hanya menggunakan 500
hingga 3000 subjek yang terpapar. Sistem seperti itu mungkin dapat mengidentifikasi toksisitas yang terjadi pada 1% atau lebih pasien yang menerima obat (Strom,
2004). Sistem Pelaporan Efek Samping FDA bergantung pada dua sinyal untuk mendeteksi efek samping obat yang lebih jarang.Pertama, FDA mewajibkan (Kode
Peraturan Federal, Judul 21, Volume 5, Bagian 314.80) produsen obat untuk melakukan pengawasan pascapemasaran obat resep, dan
peraturan serupa ada untuk produk nonprescription.Kedua, FDA mengoperasikan sistem pelaporan sukarela (MedWatch, online at http://www.fda.gov/Safety/
MedWatch/default.htm) tersedia untuk profesional kesehatan dan konsumen. Rumah sakit juga dapat mendukung komite kejadian obat yang merugikan untuk
menginvestigasi potensi kejadian obat yang merugikan, dan investigasi ini dapat disediakan untuk industri dan pemerintah. Sayangnya, set data nasional mana pun
akan secara signifikan meremehkan morbiditas dan mortalitas yang disebabkan oleh kejadian obat yang merugikan karena pelaporan yang kurang dan karena sulit
untuk memperkirakan penyebut dari total pajanan pasien untuk setiap kejadian yang dilaporkan setelah obat diberikan.
tersedia di pasar terbuka.

Sebagai contoh, surveilans pascapemasaran mengidentifikasi toksisitas yang terkait dengan obat modulasi reseptor serotonincisapride. Obat ini diketahui
dapat meningkatkan motilitas GI dan dipasarkan di AS sebagai pengobatan untuk gastroesophageal reflux. Pengawasan pascapemasaran mengungkapkan
hal itu cisapridedikaitkan dengan perpanjangan interval QT dan predisposisi aritmia ventrikel. Itu ditarik dari pasar, dan
studi casecontrol berikutnya menunjukkan peningkatan risiko aritmia (Hennessy et al., 2008).Cisapridesekarang terbatas dalam distribusinya

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 10 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

melalui program akses investigasi yang dikelola oleh pabrikan. Dalam contoh lain, inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI,
Bab 15) diyakini lebih aman daripada inhibitor oksidase monoamine dan antidepresan trisiklik, dan populer diresepkan untuk pengobatan depresi; namun,
studi pascapemasaran saat ini mencari untuk melihat apakah penggunaan SSRI dapat mempengaruhi pasien remaja dan dewasa muda untuk bunuh diri (
Barbui et al., 2009). Dengan demikian, penentuan toksisitas obat melampaui tahap pengembangan obat.

Toksisitas obat terapeutik hanyalah bagian dari keracunan, seperti disebutkan dalamTabel 4–2. Penyalahgunaan dan penyalahgunaan baik resep dan obat-obatan terlarang adalah publik utama

masalah kesehatan. Insiden keracunan noniatrogenik yang tidak disengaja adalah bimodal, terutama mempengaruhi anak-anak muda eksplorasi, usia 15 tahun, dan
orang tua.Disengajaoverdosis dengan obat-obatan paling sering terjadi pada masa remaja dan hingga dewasa. Lima puluh satu persen paparan racun yang dilaporkan ke
American Association of Poison Control Centers (AAPCC) melibatkan anak-anak≤5 tahun, tetapi kelompok ini menyumbang <3% dari kematian yang dilaporkan,
menunjukkan bahwa keracunan yang disengaja secara inheren lebih berbahaya daripada paparan eksplorasi atau tidak disengaja (Bronstein et
al., 2008).

Kuantifikasi yang tepat dari kejadian keracunan nontherapeutic tetap sulit dipahami. Lembaga Nasional Penyalahgunaan Narkoba (NIDA) menugaskan
University of Michigan untuk melakukan survei "Monitoring the Future" terhadap anak sekolah menengah AS mengenai pola penggunaan narkoba (NIDA, 2009). Pada tahun 2008,

47% siswa sekolah menengah atas yang disurvei melaporkan bahwa mereka sebelumnya pernah menggunakan narkoba. Di antara penyalahgunaan farmasi, 13% dilaporkan telah

menyalahgunakan narkotika nonheroin, 10% anamfetaminobat, 8,9% obat benzodiazepin, antidepresan, atau antipsikotik, dan 8,5% barbiturat. NIDA juga memantau kunjungan

departemen darurat (ED) melalui Jaringan Peringatan Penyalahgunaan Narkoba (DAWN). Pada tahun 2006, ~250 kunjungan UGD per 100.000 populasi terkait dengan toksisitas

obat dan 49% dari kunjungan ini terkait dengan penggunaan nonmedis dan penyalahgunaan agen farmasi (US DHHS). Lima obat teratas yang terlibat dalam kematian terkait obat

yang dilaporkan ke kantor pemeriksa medis yang berpartisipasi DAWN pada tahun 2005 disajikan dalam

Tabel 4–3.

AAPCC (www.aapcc.org) menawarkan hotline telepon informasi keracunan bebas pulsa di seluruh AS, dan telah mengumpulkan laporan sukarela
potensi paparan racun selama lebih dari 25 tahun. Saat ini memiliki lebih dari 46 juta catatan kasus paparan manusia dalam basis datanya. Pada tahun
2007, hampir 2,5 juta kasus, termasuk 1.239 keracunan fatal, secara sukarela dilaporkan ke Sistem Data Racun Nasional (NPDS) AAPCC. Delapan puluh tiga
persen paparan racun manusia yang dilaporkan ke NPDS tidak disengaja, 13% disengaja, dan 2,5% adalah reaksi obat yang merugikan.Bronstein et al.,
2008). Zat-zat yang paling sering terlibat dalam pajanan dan kematian pada manusia disajikan dalamTabel 4–4Dan4–5.

Tabel 43
Lima Agen Teratas yang Terlibat dalam Kematian Terkait Narkoba

Kokain

Opioid

Benzodiazepin

Alkohol

Antidepresan

Sumber: US DHHS.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 11 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Tabel 44
Zat yang Paling Sering Terlibat dalam Paparan Keracunan Manusia

Zat %

Analgesik 12.5

Produk perawatan pribadi 9.1

Zat pembersih 8.7

Sedatif/hipnotik/antipsikotik 6.2

Benda asing 5.1

Persiapan topikal 4.5

Obat flu dan batuk 4.5

Antidepresan 4.0

Sumber: Data dariBronstein et al., 2008.

Tabel 45
Racun Terkait dengan Jumlah Kematian Manusia Terbesar

Sedatif/hipnotik/antipsikotik

Parasetamol

Opioid

Antidepresan

Obat kardiovaskular

Obat perangsang dan obat jalanan

Alkohol

Sumber:Bronstein et al., 2008.

PENCEGAHAN KERACUNAN

Pengurangan Kesalahan Obat.Selama dekade terakhir banyak perhatian telah diberikan untuk mengurangi kesalahan pengobatan dan efek samping obat (ADEs).
Kesalahan pengobatan dapat terjadi di bagian mana pun dari proses peresepan atau penggunaan obat, sedangkan ADE adalah cedera yang terkait dengan penggunaan
atau tidak digunakannya obat. Dipercayai bahwa kesalahan pengobatan 50100 kali lebih umum daripada ADEs (Bates et al., 1995). Beberapa ADE, seperti
alergi yang sebelumnya tidak diketahui, tidak dapat dicegah, tetapi sebagian besar ADE dapat dicegah. Secara tradisional, "5 Hak" administrasi pengobatan yang aman miliki

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 12 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

diajarkan di bangsal rumah sakit:

Benar obat, benar pasien, benar dosis, benar rute, benar waktu.

Namun, mencapai pengurangan kesalahan pengobatan melibatkan pemeriksaan sistem yang terlibat dalam peresepan, pendokumentasian, transkrip, pengeluaran,
pemberian, dan pemantauan terapi, seperti yang disajikan dalam Lampiran I. Praktik penggunaan obat yang baik memiliki pos pemeriksaan wajib dan berlebihan,
seperti memiliki apoteker, dokter, dan perawat meninjau dan memastikan bahwa dosis obat yang dipesan sesuai untuk a
pasien sebelum pemberian obat. Dalam sistem seperti itu, kesalahan pengobatan hanya terjadi ketika beberapa "lubang" dalam pengamanan pemberian
obat ada dan secara bersamaan disejajarkan (Gambar 4–7). Beberapa strategi praktis telah disarankan untuk mengurangi kesalahan pengobatan di
rumah sakit dan tempat perawatan kesehatan lainnya (Tabel 4–6), dan strategi ini terus direvisi.

Gambar 4–7.

Model kesalahan pengobatan "keju Swiss".Beberapa pos pemeriksaan biasanya ada untuk mengidentifikasi dan mencegah kejadian obat yang merugikan, dan yang merugikan itu

peristiwa hanya dapat terjadi jika lubang di beberapa sistem sejajar.A .Satu kesalahan sistematis tidak menyebabkan kejadian buruk, karena dicegah dengan pemeriksaan lain dalam sistem.B.

Beberapa kesalahan sistematis disejajarkan untuk memungkinkan terjadinya peristiwa yang merugikan. (Diadaptasi dariAlasan, 2000.)

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 13 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Tabel 46

Rekomendasi Praktik Terbaik untuk Mengurangi Kesalahan Pemberian ObatA

Jangka pendek

Pertahankan sistem distribusi dosis unit untuk obat non-darurat

Minta apotek menyiapkan larutan intravena
Singkirkan obat yang berbahaya (misalnya, KCl pekat) dari area perawatan pasien Kembangkan

prosedur khusus untuk obat berisiko tinggi

Tingkatkan sumber informasi klinis terkait obat Tingkatkan

pendidikan pemberian obat untuk dokter Didik pasien tentang
penggunaan obat yang aman dan akurat
Meningkatkan akses dokter samping tempat tidur ke apoteker

Jangka panjang

Menerapkan perlindungan berbasis teknologi:

Entri pesanan terkomputerisasi Dosis

terkomputerisasi dan pemeriksaan alergi

Pelacakan obat terkomputerisasi

Penggunaan kode batang atau pembaca elektronik untuk penyiapan dan pemberian obat

ALihat Asosiasi Rumah Sakit Massachusetts.

Pencegahan Keracunan di Rumah.Tabel 4–2menunjukkan bahwa ada beberapa konteks di mana pencegahan keracunan dapat diarahkan.
Depresi dan ide bunuh diri perlu diidentifikasi dan diobati. Paparan bahaya di rumah, luar ruangan, dan lingkungan kerja perlu dikurangi ke
tingkat yang dapat dicapai secara wajar.

Strategi pencegahan keracunan dapat dikategorikan sebagai sedangpasif, tidak memerlukan perubahan perilaku dari pihak individu, atauaktif, membutuhkan adaptasi
berkelanjutan untuk menjadi sukses. Strategi pencegahan pasif adalah yang paling efektif, dan beberapa jenis pencegahan keracunan pasif dijelaskan dalamTabel 4–7.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 14 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Tabel 47
Strategi dan Contoh Pencegahan Keracunan Pasif

Mengurangi pembuatan/penjualan racun

Penarikan phenformin dari pasar farmasi AS

Mengurangi jumlah racun dalam produk konsumen

Membatasi jumlah pil dalam satu botol bayiaspirin

Mencegah akses ke racun

Penggunaan kemasan yang tahan anak

Mengubah formulasi produk

Menghapus etanol dariobat kumur

Insiden keracunan pada anak-anak telah menurun drastis selama empat dekade terakhir. Tren yang menguntungkan ini sebagian besar disebabkan oleh peningkatan keamanan pengemasan

obat-obatan, pembersih saluran air, terpentin, dan bahan kimia rumah tangga lainnya; peningkatan pelatihan dan perawatan medis; dan publik yang meningkat

kesadaran akan potensi racun.

Dari 19581973,aspirinkonsumsi adalah penyebab umum kematian keracunan masa kanak-kanak. Pada tahun 1973, peraturan dilembagakan yang mewajibkan
kemasan tahan anakaspirinproduk konsumen, dan perubahan kemasan ini dikaitkan dengan penurunan 34% dalam tingkat kematian anak terkait aspirin (Rodgers,
2002). Pada tahun 2007, tidakaspirinkematian di antara anak-anak berusia kurang dari 6 tahun dilaporkan ke AAPCC (Bronstein et al., 2008). Dari
1983-1990, zat besi adalah satu-satunya penyebab paling sering dari kematian konsumsi obat-obatan yang tidak disengaja pada anak-anak di bawah 6 tahun, dan
menyumbang hampir sepertiga dari kematian tersebut. Pada tahun 1997, produk obat dengan unsur besi 30 mg atau lebih per satuan dosis harus ditempatkan
dalam kemasan satuan dosis. Perubahan kemasan ini dikaitkan dengan penurunan mortalitas (rasio odds 0,07; interval kepercayaan 95%,
0,52–0,01) (Tenenbein, 2005).

PRINSIP PENGOBATAN KERACUNAN

Sebagian besar paparan keracunan yang dilaporkan ke pusat kendali racun AS dinilai tidak beracun atau hanya beracun minimal (Bronstein et al., 2008). Ketika toksisitas
diharapkan, atau memang terjadi, prioritas pengobatan keracunan adalah untuk mendukung fungsi vital sampai obat atau bahan kimia tersebut dihilangkan dari tubuh.
Karena onset aksi yang akut dan durasi aksi yang terbatas dari sebagian besar obat, pengobatan keracunan harus segera dan diarahkan pada tujuan. Tujuan pertama
adalah mempertahankan fungsi fisiologis vital dari gangguan. Tujuan kedua adalah menjaga konsentrasi racun dalam jaringan serendah mungkin dengan mencegah
penyerapan dan meningkatkan eliminasi. Tujuan ketiga adalah untuk memerangi efek toksikologi racun di
situs efektor.

Stabilisasi Awal Pasien Keracunan.Mnemonik "ABC" perawatan darurat diajarkan secara populer dan berlaku untuk pengobatan keracunan akut (
Tabel 4–8). Pada kasus yang parah, intubasi endotrakeal, ventilasi mekanis, dukungan tekanan darah farmakologis, dan/atau dukungan sirkulasi
ekstrakorporeal mungkin diperlukan dan sesuai.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 15 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Tabel 48
ABCDE: Pendekatan Perawatan Awal untuk Keracunan Akut

Saluran udara Pertahankan patensi

Pernafasan Pertahankan oksigenasi dan ventilasi yang adekuat

Sirkulasi Menjaga perfusi organ vital

Disabilitas Kaji disfungsi sistem saraf pusat

Jika kecacatan neurologis dicatat, pertimbangkan:

Oksigenadministrasi (cek pulseoximetry)

Dekstrosaadministrasi (memeriksa konsentrasi glukosa darah)

Naloksonadministrasi (pertimbangkan percobaan empiris) Tiamin

(untuk pasien dewasa yang menerimadekstrosa)

Paparan Kaji "toksikrom" (lihatTabel 4–9)

Identifikasi Pola Klinis Toksisitas.Riwayat medis yang diperoleh dengan hati-hati memungkinkan pembuatan daftar obat yang tersedia atau
bahan kimia yang mungkin terlibat dalam peristiwa keracunan. Seringkali, pengamatan gejala dan tanda fisik mungkin merupakan satu-satunya petunjuk tambahan
untuk diagnosis keracunan. Sekelompok tanda dan gejala fisik yang terkait dengan sindrom keracunan spesifik dikenal sebagaitoksidrom(Erickson, 2007; Osterhoudt,
2004).Tabel 4–9menggambarkan toksikrom yang biasa ditemui.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 16 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Tabel 49
Toksidrom Umum

KELAS OBAT CONTOH STATUS MENTAL SDM BP RR T UKURAN MURID LAINNYA

Simpatomimetik Kokain Agitasi ↑ ↑ ↑ ↑ Tremor, diaforesis

Amfetamin

antikolinergik Difenhidramin Igauan ↑ ↑ ↑ ↑ Ileus, memerah

Belladonna atropa

Kolinergik Organofosfat Somnolen / koma ↑ ↓ LUMPURA, fasikulasi

Opioid Heroin Somnolen / koma ↓ ↓ ↓

Oxycodone

Sedatifhipnotik Benzodiazepin Somnolen / koma ↓ ↓

Barbiturat

Salisilat Aspirin Kebingungan ↑ ↑ ↑ Diaforesis, muntah

Ca2+pemblokir saluran Verapamil ↓ ↓

SDM, detak jantung; BP, tekanan darah; RR, laju pernapasan; T, suhu.ASLUDGE, efek muskarinik Salivasi, Lakrimasi, Buang Air Kecil, Buang Air Besar, Kram Lambung, dan

Emesis.

Tes toksikologi obat urin yang paling umum tersedia adalah immunoassay yang dirancang untuk mendeteksi penyalahgunaan obat umum
seperti amfetamin, barbiturat, benzodiazepin, ganja,kokain, dan opiat. Keracunan akut dengan zat-zat ini biasanya dapat ditentukan secara
klinis, dan hasil tes ini jarang tersedia cukup cepat untuk memandu stabilisasi. Selain itu, deteksi obat-obatan atau mereka
metabolit pada immunoassay urin tidak berarti bahwa obat yang terdeteksi bertanggung jawab atas penyakit keracunan yang diamati saat ini. Saat
menelanparasetamolatauaspirintidak dapat dengan jelas dikecualikan melalui riwayat paparan, kuantifikasi serum obat ini dianjurkan.

Elektrokardiogram (EKG) mungkin berguna untuk mendeteksi blok jantung, Na+blokade saluran, atau K+blokade saluran yang terkait dengan kelas obat
tertentu (Tabel 4–10). Analisis laboratorium lebih lanjut, seperti penggunaan penentuan gas darah, kimia serum, hitung darah lengkap, dan pengujian
lainnya, harus disesuaikan dengan keadaan keracunan individu.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 17 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Tabel 410
Diagnosis Keracunan Diferensial (Daftar Parsial) untuk Manifestasi Toksisitas Elektrokardiografi

BRADIKARDIA/JANTUNG INTERVAL QRS

PERPANJANGAN INTERVAL QTC
MEMBLOKIR PERPANJANGAN

Agen kolinergik Obat antiaritmia (Lihat Pusat Pendidikan dan Penelitian Arizona di situs Therapeutics,
Fisostigmin Bupropion http://www.azcert.org/medicalpros/druglists/druglists.cfm)
Neostigmin Klorokuin
organofosfat, Difenhidramin
karbamat Lamotrigin

Agen simpatolitik Fenotiazin

βreseptor Propanolol
antagonis Trisiklik
Klonidin antidepresan
Opioid

Lainnya

Digoksin

Ca2+saluran
pemblokir

Litium

Dekontaminasi Pasien Keracunan.Paparan keracunan mungkin melalui inhalasi, melalui penyerapan kulit atau mukosa, melalui injeksi, atau dengan
menelan. Langkah pertama dalam mencegah penyerapan racun adalah menghentikan paparan yang sedang berlangsung. Jika perlu, mata dan kulit harus
dicuci secara berlebihan. Dekontaminasi gastrointestinal adalah proses mencegah atau mengurangi penyerapan suatu zat setelah tertelan. Strategi utama
untuk dekontaminasi GI adalah pengosongan lambung, adsorpsi racun, dan katarsis. Indikasi minimal untuk mempertimbangkan dekontaminasi GI meliputi: 1)
racun harus berpotensi berbahaya; 2) Racun tersebut harus belum terserap di lambung atau usus, sehingga harus segera setelah tertelan; dan 3) prosedur
harus dapat dilakukan dengan aman dan dengan teknik yang tepat. Pengosongan lambung jarang dianjurkan lagi, tapi
pemberian arang aktif dan kinerja irigasi usus utuh tetap menjadi pilihan terapeutik.

Pengosongan lambung dapat dilakukan dengan menginduksi muntah atau bilas lambung. Secara historis, metode farmasi untuk merangsang muntah termasuk
pemberian dosis yang berpotensi toksiktembagasulfat atauapomorfin; baru-baru ini, sirup ipecac menggantikannya sebagai obat pilihan untuk menginduksi emesis.
Pengosongan lambung telah ditunjukkan dalam penelitian sukarela untuk mengurangi penyerapan obat hingga ~ sepertiga dalam kondisi optimal
(Tenenbein, 1987). Percobaan acak pengosongan lambung untuk pasien keracunan tidak menunjukkan peningkatan hasil klinis (Pond et al., 1995),
tetapi pemilihan subjek dan waktu terapi mungkin telah membuat penelitian menjadi bias terhadap hipotesis nol.Berdasarkan tinjauan bukti yang ada, American Academy of

Pediatrics tidak lagi merekomendasikan sirup ipecac sebagai bagian dari program pencegahan cedera masa kanak-kanak (AAP, 2003), dan American Academy of Clinical Toxicology
melarang penggunaan rutin pengosongan lambung pada pasien yang keracunan. AACT, 2004;Manoguerra dan Cobaugh, 2005). Penurunan peran sirup ipecac dalam pengobatan
keracunan terbukti dengan penggunaannya pada <0,1% kasus yang dilaporkan ke AAPCC pada tahun 2007, dibandingkan dengan ~10% pada tahun 1987 (Bronstein et al., 2008).

Sirup Ipecac.FDA AS menyetujui sirup ipecac untuk dijual tanpa resep pada tahun 1965. Alkaloid cephaline dan emetine dalam sirup ipecac bertindak
sebagai emetik karena efek iritan lokal pada saluran enterik dan efek sentral pada zona pemicu kemoreseptor di area tersebut. postrema medulla. Sirup
ipecac tersedia dalam wadah 0,5 dan 1 ons cairan. Ipecac diberikan secara oral dengan dosis 15 mL untuk anak hingga usia 12 tahun, dan 30 mL untuk anak
yang lebih besar dan orang dewasa. Pemberian ipecac biasanya diikuti dengan minum air, dan menghasilkan dengan andal
emesis dalam 1530 menit. Kontraindikasi pemberian sirup ipecac termasuk depresi SSP yang ada atau yang akan datang, menelan a

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 18 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

obat korosif atau hidrokarbon (karena munculnya pneumonia kimia), atau adanya kondisi medis yang mungkin diperburuk oleh
muntah. Ipecac telah disalahgunakan oleh pasien bulimia; dalam kasus sindrom Munchausen dengan proksi dan dengan penyalahgunaan kronis, ipecac dapat
menyebabkan kelainan elektrolit serum, kardiomiopati, aritmia ventrikel, dan kematian.

Lambung.Prosedur lavage lambung melibatkan memasukkan tabung orogastrik (24French untuk anak kecil, hingga 40French untuk orang dewasa) ke
dalam perut dengan pasien dalam posisi decubitus lateral kiri dengan kepala lebih rendah dari kaki. Lebih disukai, tabung akan dirancang untuk
tujuan lavage, dan akan memiliki lubang samping yang cukup besar di pipa. Setelah mengeluarkan isi perut, 10 hingga 15 mL/kg (hingga 250 mL) cairan
saline lavage diberikan dan ditarik. Proses ini berlanjut sampai cairan lavage kembali jernih. Komplikasi dari prosedur ini meliputi trauma mekanis pada
lambung atau kerongkongan, aspirasi isi lambung ke paru-paru, dan stimulasi saraf vagus.

Adsorpsiracun mengacu pada pengikatan racun ke permukaan zat lain. Racun yang terserap mungkin kurang tersedia untuk diserap ke dalam tubuh.
Diketahui bahwa kepenuhan perut akibat makan memengaruhi kinetika penyerapan obat. Fuller's earth telah diusulkan sebagai adsorben untuk paraquat, biru
Prusia mengikat thallium dan cesium, dan sodium polystyrene dapat menyeraplitium. Adsorben yang paling umum digunakan di
pengobatan overdosis obat akut adalah arang aktif.

Studi sukarelawan menunjukkan bahwa arang aktif lebih efektif dalam mengurangi penyerapan obat daripada emesis yang diinduksi atau kuras lambung (
Tenebein, 1987). Dalam makalah posisi American Academy of Clinical Toxicology tentang penggunaan arang aktif dosis tunggal, pendapat diberikan bahwa
arang dosis tunggal tidak boleh diberikan secara rutin dalam pengelolaan pasien keracunan, dan itu hanya boleh dipertimbangkan jika pasien memiliki
menelan sejumlah racun yang berpotensi toksik hingga 1 jam sebelum pemberian arang (AACT, 2005). Pada tahun 2007, arang digunakan pada 4,3% kasus
dilaporkan ke pusat kendali racun Amerika (Bronstein et al., 2008). Bukti klinis peningkatan parameter pasien dari pengobatan dengan arang aktif
secara perlahan muncul (Buckley et al., 1999; Isbister et al., 2007;Page et al., 2009), tetapi data hasil yang baik dari uji klinis masih kurang.

Arang aktif.Arang dibuat melalui pirolisis terkontrol dari bahan organik, dandiaktifkanmelalui uap atau perlakuan kimia
yang meningkatkan struktur pori internal dan kapasitas permukaan adsorptif. Permukaan arang aktif mengandung gugus karbon, seperti gugus karbonil
dan hidroksil, yang mampu mengikat racun. Dosis yang dianjurkan biasanya 0,52 g/kg berat badan, hingga dosis maksimum yang dapat ditoleransi ~75100
g. Sebagai perkiraan kasar, 10 g arang aktif diharapkan dapat mengikat ~1 g obat. Kemanjuran arang aktif dalam menyerap obat yang tertelan berkurang
seiring waktu. Alkohol, korosif, hidrokarbon, dan logam diyakini tidak terserap dengan baik oleh arang.

Komplikasi terapi arang aktif termasuk muntah, sembelit, aspirasi paru, dan kematian. Bubur arang berwarna hitam dan berpasir; dalam serangkaian
anak-anak yang ditawarkan arang di bagian gawat darurat pediatrik, hanya 44% dari anak-anak <6 tahun yang menerima agen tersebut secara oral (
Osterhoudt et al., 2004A). Pemberian arang secara nasogastrik meningkatkan kejadian muntah (Osterhoudt et al., 2004b), dan dapat meningkat
risiko aspirasi paru. Arang tidak boleh diberikan kepada pasien dengan dugaan perforasi GI, atau pasien yang mungkin menjadi kandidat untuk endoskopi.

Irigasi Usus UtuhIrigasi usus utuh (WBI) melibatkan pemberian enteral dalam jumlah besar dengan berat molekul tinggi, isoosmotik
larutan elektrolit polietilen glikol dengan tujuan melewatkan racun melalui rektum sebelum dapat diserap. Kandidat potensial untuk WBI meliputi: 1)
"bodypacker" dengan paket usus berisi obat-obatan terlarang; 2) pasien dengan overdosis zat besi; 3) pasien yang menelan obat tempel; dan 4) pasien
dengan overdosis obat lepas lambat atau obat pembentuk bezoar.

Larutan elektrolit polietilen glikol biasanya diberikan dengan kecepatan 25 sampai 40 mL/kg/jam sampai efluen rektal bersih dan tidak ada lagi obat yang
dilewatkan. Untuk mencapai tingkat pemberian yang tinggi ini, tabung nasogastrik dapat digunakan. Dosis besar telah diberikan tanpa merugikan
mempengaruhi konsentrasi elektrolit serum. WBI dikontraindikasikan dengan adanya obstruksi atau perforasi usus, dan dapat dipersulit oleh
distensi abdomen atau aspirasi paru.

Katartik.Dua kategori katarsis sederhana yang paling umum adalah garam magnesium, seperti magnesium sitrat dan magnesium sulfat, dan
karbohidrat yang tidak dapat dicerna, sepertisorbitol. Penggunaan katartik sederhana telah ditinggalkan sebagai strategi dekontaminasi GI,
meskipunsorbitolkadang-kadang diberikan dengan arang aktif dosis tunggal dalam upaya menambah rasa manis dan mengurangi kecenderungannya terhadap
konstipasi.

Meningkatkan Penghapusan Racun.Setelah diserap, efek toksikodinamik yang merugikan dari beberapa obat dapat dikurangi dengan metode yang
mempercepat eliminasi dari tubuh. Ekskresi urin dari beberapa obat dapat ditingkatkan dengan proses iontrapping dalam urin alkalin. Ekskresi gastrointestinal
beberapa obat dapat ditingkatkan melalui penggunaan beberapa dosis arang aktif. Beberapa obat dapat dikeluarkan dari

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 19 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

tubuh dengan teknik ekstrakorporeal seperti dialisis peritoneal, hemodialisis, atau hemoperfusi.

Memanipulasi pH Urin: Alkalinisasi Urin.Obat-obatan yang terkena pembersihan ginjal diekskresikan ke dalam urin melalui filtrasi glomerulus dan
sekresi tubular aktif (Bab 2); senyawa tak terionisasi dapat diserap kembali jauh lebih cepat daripada molekul polar terionisasi. Obat asam lemah rentan
terhadap "perangkap ion" dalam urin.Aspirinadalah asam lemah dengan apKA=3.0. Saat pH urin meningkat, lebih banyak salisilat di dalamnya

bentuk terionisasi pada kesetimbangan, dan lebih banyak asam salisilat berdifusi ke dalam lumen tubulus ginjal. Alkalinisasi urin juga diyakini mempercepat
izin darifenobarbital, klorpropamid,metotreksat, dan herbisida klorfenoksi. American Academy of Clinical Toxicologists merekomendasikan alkalinisasi urin
sebagai pengobatan lini pertama hanya untuk keracunan salisilat cukup parah yang tidak memenuhi kriteria hemodialisis.Proudfoot et al., 2004). Untuk
mencapai alkalinisasi urin, 100150 mEq natrium bikarbonat dalam 1L D5W diinfuskan secara intravena dengan kebutuhan cairan pemeliharaan dua kali
lipat dan kemudian dititrasi hingga efektif. Hipokalemia harus ditangani karena akan menghambat upaya alkalinisasi urin

karena H+K+pertukaran di ginjal. Alkalinisasi urin dikontraindikasikan dengan adanya gagal ginjal, atau bila pemberian cairan dapat memperburuk
edema paru atau gagal jantung kongestif.Acetazolamidetidak digunakan untuk alkalinisasi urin karena meningkatkan asidemia.

Arang Aktif Multi Dosis.Arang aktif menyerap obat ke permukaannya dan mendorong eliminasi enteral. Beberapa dosis arang aktif dapat mempercepat
eliminasi obat terserap melalui dua mekanisme. Arang dapat mengganggu sirkulasi enterohepatik dari obat yang dimetabolisme di hati yang diekskresikan
dalam empedu, dan arang dapat menciptakan gradien difusi melintasi mukosa GI dan mendorong pergerakan obat dari aliran darah ke arang di lumen
usus. Arang aktif dapat diberikan dalam beberapa dosis, 12,5 g/jam setiap 1, 2, atau 4 jam (dosis yang lebih kecil dapat digunakan untuk anak-anak).
Komplikasi terapi serupa dengan yang terdaftar untuk arang aktif dosis tunggal. Arang meningkatkan izin
banyak obat dengan berat molekul rendah, volume distribusi kecil, dan eliminasi panjang t½. Dengan tidak adanya data hasil klinis yang baik,

arang aktif multipledose diyakini memiliki kegunaan paling potensial dalam overdosiskarbamazepin,dapson,fenobarbital,kina, teofilin,
dan oleander kuning (AACT, 1999;de Silva dkk., 2003).

Penghapusan Obat Ekstrakorporeal.Obat ideal yang dapat dihilangkan dengan hemodialisis memiliki berat molekul rendah, volume distribusi rendah, kelarutan
tinggi dalam air, dan pengikatan protein minimal. Hemoperfusion melibatkan aliran darah melalui cartridge yang mengandung partikel adsorben. Keracunan yang
paling umum yang terkadang digunakan hemodialisis termasuk salisilat, metanol, etilen glikol,litium,karbamazepin, dan asam valproat. Untuk daftar obat yang lebih
lengkap yang dapat menerima hemodialisis atau hemoperfusi, lihatWinchester (2002).

Terapi Antidotum.Terapi antidotal melibatkan antagonisme atau inaktivasi kimia dari racun yang diserap. Farmakodinamik racun dapat diubah oleh kompetisi
pada reseptor, seperti antagonisme yang diberikan olehnaloksonterapi dalam pengaturan overdosis heroin. Penangkal fisiologis dapat menggunakan
mekanisme seluler yang berbeda untuk mengatasi efek racun, seperti dalam penggunaanglukagonuntuk merangsang alternatif untuk β yang diblokir
reseptor adrenergik dan meningkatkan AMP siklik seluler dalam pengaturanpropranololoverdosis. Antibisa dan agen pengkelat mengikat dan secara langsung
menonaktifkan racun. Biotransformasi obat juga dapat diubah oleh penawar; contohnya,fomepizoleakan menghambatalkoholdehidrogenase dan menghentikan
pembentukan metabolit asam toksik dari etilen glikol dan metanol. Banyak obat yang digunakan dalam perawatan suportif pasien keracunan (antikonvulsan, agen
vasokonstriktor, dll.) Dapat dianggap sebagai penangkal fungsional nonspesifik.

Terapi andalan untuk keracunan adalah dukungan yang baik untuk jalan napas, pernapasan, sirkulasi, dan proses metabolisme vital pasien yang keracunan
hingga racunnya dihilangkan dari tubuh; penangkal spesifik sangat jarang dibutuhkan. Di antara penangkal spesifik yang paling umum digunakan adalahN
asetilLsistein untukparasetamolkeracunan, antagonis opioid untuk overdosis opioid, dan agen pengkelat untuk keracunan dari ion logam tertentu. Daftar
penangkal lain yang umum digunakan disajikan diTabel 4–11.

Tabel 411
Beberapa Penangkal Umum dan Indikasinya

PENANGKAL INDIKASI KERACUNAN

Asetilsistein Parasetamol

Atropinsulfat Pestisida organophosporus dan karbamat

Benztropin Dystonia yang diinduksi obat

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 20 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Bikarbonat, natrium obat penghambat saluran Na+

Bromokriptin Sindrom maligna neuroleptik

Kalsium glukonat atau klorida Ca2+obat pemblokir saluran,Fluor

Karnitin Valproat hiperamonemia

Fab imun polivalen Crotalidae Racun ular crotaline Amerika Utara

Dantrolene Hipertermia ganas

deferoksamin Besi

Digoksinkekebalan Fab Glikosida jantung

Difenhidramin Dystonia yang diinduksi obat

Dimerkaprol(BAL) Timbal, merkuri, arsenik

EDTA, CaN2 Memimpin

Etanol Metanol, etilen glikol

Fomepizole Metanol, etilen glikol

Flumazenil Benzodiazepin

Glukagonhidroklorida βantagonis adrenergik

Hidroksokobalaminhidroklorida Sianida

Insulin(dosis tinggi) Ca2+pemblokir saluran

Kalsium leucovorin Metotreksat

Biru metilen Methemoglobinemia

Naloksonhidroklorida Opioid

Oktreotidaasetat Hipoglikemia yang diinduksi sulfonilurea

Oksigen, hiperbarik Karbon monoksida

Penisilamin Timbal, merkuri,tembaga

Fisostigminsalisilat Sindrom antikolinergik

Pralidoksimklorida (2PAM) Pestisida organofosfor

Piridoksinhidroklorida Isoniazidkejang

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 21 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Succimer(DMSA) Timbal, merkuri, arsenik

Tiosulfat, natrium Sianida

Vitamin K1 (phytonadione) Coumarin, indanedione

SUMBER PENTING UNTUK INFORMASI TERKAIT TOKSISITAS DAN KERACUNAN OBAT

Buku teks farmakologi menawarkan informasi penting yang berkaitan dengan sifat toksik obat, tetapi mungkin kurang membahas tentang bahan kimia rumah tangga,
industri, atau lingkungan, dan mungkin tidak memiliki wacana terperinci tentang pencegahan, identifikasi, dan pengobatan overdosis. Informasi tambahan tentang
keracunan obat-obatan dan bahan kimia dapat ditemukan di banyak buku khusus toksikologi (Flomenbaum, 2006;Klaassen, 2007;Olson, 2007;Shannon
et al., 2007). Database komputer yang populer untuk informasi tentang zat beracun adalah POISINDEX (Micromedex, Inc., Denver, CO).

Perpustakaan Kedokteran Nasional menawarkan informasi tentang toksikologi dan kesehatan lingkungan (http://sis.nlm.nih.gov/enviro.html), termasuk tautan ke
ToxNet (http://toxnet.nlm.nih.gov/), kumpulan database teks lengkap dan bibliografi tentang toksikologi, bahan kimia berbahaya, dan bidang terkait.

Pusat kendali racun regional adalah sumber informasi keracunan yang berharga, dan dapat dihubungi dari mana saja di AS melalui hotline PoisonHelp
nasional: 18002221222. Pusat racun juga mengumpulkan data epidemiologi mengenai keracunan, melakukan semua pengawasan bahaya, memberikan
pendidikan, dan bekerja sama dengan lembaga lain untuk melakukan pencegahan keracunan.

BIBLIOGRAFI

Akademi Toksikologi Klinis Amerika, dan Asosiasi Pusat Racun Eropa dan Ahli Toksikologi Klinis. Pernyataan posisi dan pedoman praktik
penggunaan arang aktif multidosis dalam pengobatan keracunan akut.Klinik Toksikol,1999, 37:731–751.

Akademi Toksikologi Klinis Amerika, dan Asosiasi Pusat Racun Eropa dan Ahli Toksikologi Klinis. Kertas posisi: Bilas lambung.J Toxicol Clinic
Toxicol,2004, 42:933–943.[PubMed: 15641639]

Akademi Toksikologi Klinis Amerika, dan Asosiasi Pusat Racun Eropa dan Ahli Toksikologi Klinis. Kertas posisi: Arang aktif dosis tunggal.
Klinik Toksikol,2005, 43:61–87.

Komite American Academy of Pediatrics tentang Cedera, Kekerasan, dan Pencegahan Racun. Perawatan racun di rumah.Pediatri,2003, 112:1182–
1185.[PubMed: 14595067]

Pusat Pendidikan dan Penelitian Arizona tentang Terapi. Obat yang memperpanjang QT interal dan/atau menginduksi torsades de pointes ventricular
arrhythmia.http://www.azcert.org/medicalpros/druglists/druglists.cfm. Diakses 23 Januari 2010.

Barbui C, Esposito E, Cipriai A. Inhibitor reuptake serotonin selektif dan risiko bunuh diri: Tinjauan sistematis studi observasi.Bisakah Med Assoc
J, 2009, 180:291–297.

Bates DW, Boyle DL, Vander Bliet MB dkk. Hubungan antara kesalahan pengobatan dan efek samping obat.J Gen Intern Med, 1995, 10:199–205. [PubMed:
7790981]

BronsteinAC, Spyker DA, Cantilena LR dkk. Laporan Tahunan 2007 dari Sistem Data Racun Nasional Asosiasi Pusat Pengendalian Racun Amerika (NPDS):
laporan tahunan ke-25.Klinik Toksikol,2008, 46:927–1057.

Buckley NA, Whyte IM, O'Connell DL, Dawson AH. Arang aktif mengurangi kebutuhan akanNpengobatan asetilsistein setelahparasetamoloverdosis. Klinik
Toksikol,1999, 37:753–757.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 22 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Dart RC, Erdman AR, Olson KR dkk.Parasetamolkeracunan: pedoman konsensus berbasis bukti untuk manajemen di luar rumah sakit.Klinik
Toksikol,2006, 44:1–18.

Erickson TE, Thompson TM, JJ Lu. Pendekatan kepada pasien dengan overdosis yang tidak diketahui.Emerg Med Clinic North Am, 2007, 25:249–281.[PubMed: 17482020]

de Silva HA, Foneska MM, Pathmeswaran A dkk. Arang aktif dosis ganda untuk pengobatan keracunan oleander kuning: Uji coba singleblind,
acak, terkontrol plasebo.Lanset,2003, 361:1935–1938.[PubMed: 12801736]

Evans KAMI, Rolling MV. Farmakogenomik: menerjemahkan genomik fungsional menjadi terapi rasional.Sains, 1999, 286:487–491.[PubMed: 10521338]

Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS, eds. et al.,Keadaan Darurat Toksikologi Goldfrank,edisi ke-8 McGraw Hill, New York, 2006.

Guthrie SK, Stoysich AM, Bader G, Hilleman DE. Hipotesis interaksi antara asam valproik danwarfarin.J Clinic Psychopharmacol,1995, 15:138–139.
[PubMed: 7782487]

Hennessy S, Leonard CE, Newcomb C dkk.Cisapridedan aritmia ventrikel.Br J Clinic Pharmacol,2008, 66:375–385.[PubMed: 18662288]

Hibbard DM, Peters JR, Hunninghake DB. Efek cholestyramine dancolestipolpada konsentrasi plasma propralolol.Br J Clinic Pharmacol, 1984, 18:337–
342.[PubMed: 6487473]

Institut Kedokteran.To Err Is Human: Membangun Sistem Kesehatan yang Lebih Aman.National Academy Press, Washington, DC, 1999.

Isbister GK, Friberg LE, Stokes B dkk. Arang aktif mengurangi risiko perpanjangan QT setelahnyacitalopramoverdosis.Ann Emerg Med, 2007,
50:593–600.[PubMed: 17719135]

Klaassen CD, ed.,Toksikologi Casarett dan Doull: Ilmu Dasar Racun,edisi ke-7 McGraw Hill, New York, 2007.

Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Insiden reaksi obat yang merugikan pada pasien rawat inap: Sebuah metaanalisis studi prospektif.JAMA, 1998, 279:1200–
1205.[PubMed: 9555760]

Manoguerra AS, Cobaugh DJ, Panel Konsensus Pedoman Pengelolaan Keracunan.Klinik Toksikol,2005, 43:1–10.

Asosiasi Rumah Sakit Massachusetts. Rekomendasi praktik terbaik MHA untuk mengurangi kesalahan pengobatan. Tersedia di: http://macoalition.org/
documents/Best_Practice_Medication_Errors.pdf. Lihat juga:http://www.macoalition.org/initiatives.shtml. Diakses 9 April 2010.

Institut Nasional Penyalahgunaan Narkoba. Johnston LD, O'Malley PM, Bachman JG, Schulenberg JE. Pemantauan masa depan: Hasil nasional penggunaan narkoba
remaja—ikhtisar temuan kunci 2008. Tersedia di:http://www.monitoringthefuture.org/pubs/monographs/overview2008.pdf. Lihat juga:
http://www. drugabuse.gov/DrugPages/MTF.html. 23 Januari 2010.

O'ConnorSemmes RL, Kersey K, Williams DH dkk. Efek dariranitidinpada farmakokinetik daritriazolamdan alphahydroxytriazolam pada orang
muda dan orang tua.Klinik Pharmacol Ada,2001, 70:126–131.[PubMed: 11503006]

Olson KR, ed.Keracunan & Overdosis Obat, edisi ke-5. McGraw Hill, New York, 2007.

Osterhoudt KC. Tidak ada simpati untuk anak laki-laki dengan obtundation.Pediatr Emerg Care, 2004, 20:403–406.[PubMed: 15179152]

Osterhoudt KC. Leksikonografi toksikologi.J Med Toksikol,2006, 2:1–3.[PubMed: 18072103]

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 23 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas

 Akses Disediakan oleh:

Osterhoudt KC, Alpern ER, Durbin D dkk. Administrasi arang aktif di bagian gawat darurat pediatrik.Pediatr Emerg Care, 2004a,
20:493–498.

Osterhoudt KC, Durbin D, Alpern ER, Henretig FM. Faktor risiko emesis setelah penggunaan terapeutik arang aktif pada anak-anak yang keracunan akut.
Pediatri,2004b, 113:806–810.

Halaman CB, Duffull SB, Whyte IM, Isbister GK.Prometazinoverdosis: Efek klinis, memprediksi delirium dan efek arang.QJ Med, 2009, 102:123–
131.

Pond SM, LewisDriver DJ, Williams GM dkk. Pengosongan lambung pada overdosis akut: Percobaan acak prospektif.MedJ Australia, 1995, 163:345–349.
[PubMed: 7565257]

Proudfoot AT, Krenzelok EP, Vale JA. Kertas posisi pada alkalinisasi urin.J Toxicol Clinic Toxicol,2004, 42:1–26.[PubMed: 15083932]

Alasan J. Kesalahan manusia: Model dan manajemen.Br Med J, 2000, 320:768–770.

Rivera W, Kleinschmidt KC, Velez LI dkk. Toksisitas salisilat tertunda pada 35 jam tanpa manifestasi awal setelah konsumsi salisilat tunggal. Ann
Apoteker,2004, 38:1186–1188.[PubMed: 15173556]

Rodger GB. Efektivitas kemasan tahan anak untukaspirin.Arch Pediatr Adolesc Med, 2002, 156:929–933.[PubMed: 12197802]

Shannon MW, Borron SW, Burns MJ, eds.,Manajemen Klinis Keracunan dan Overdosis Obat Haddad dan Winchester, edisi ke-4.
Saunders/Elsevier, Philadelphia, 2007.

Badai BL. Potensi konflik kepentingan dalam evaluasi dugaan reaksi obat yang merugikan.JAMA, 2004, 292:2643–2646.[PubMed: 15572722]

Sztajnkrycer MD. Toksisitas asam valproat: Tinjauan dan manajemen.Klinik Toksikol,2002, 40:789–801.

Tenenbein M. Unitdose pengemasan suplemen zat besi dan pengurangan keracunan zat besi pada anak kecil.Arch Pediatr Adolesc Med, 2005, 159:557–560.
[PubMed: 15939855]

Tenenbein M, Cohen S, Sitar DS. Khasiat emesis yang diinduksi ipecac, lavage orogastrik, dan arang aktif untuk overdosis obat akut.Ann Emerg Med, 1987,
16:838–841.[PubMed: 2887134]

Departemen Kesehatan dan Layanan Kemanusiaan AS. Jaringan peringatan penyalahgunaan narkoba. Tersedia di:https://dawninfo.samhsa.gov/default.asp. Diakses April

9, 2010.

Winchester JF. Dialisis dan hemoperfusi pada keracunan.Adv Renal Ganti Ada,2002, 9:26–30.

Diunduh 202321 11:21 P IP Anda 182.2.141.255

Bab 4: Toksisitas dan Keracunan Obat, Kevin C. Osterhoudt, Trevor M. Penning Halaman 24 / 24

©2023 Bukit McGraw. Seluruh hak cipta.Syarat Penggunaan•Kebijakan pribadi•Melihat•Aksesibilitas