Editors-in-Chief Raymond Baker formerly University of Southampton, UK and Merck Sharp &
Dohme, UK Eliot Ohlstein AltheRx Pharmaceuticals, USA
Latar Belakang
Myoma (Fibroid) rahim adalah tumor pelvis jinak biasanya terjadi pada
wanita dengan kejadian kumulatif 70-80% selama melahirkan per tahun. Fibroid
cenderung mundur dalam ukuran sebelum menopause diwanita Kaukasia.
Etiologi tetap sulit dipahami. Sebelumnya dilaporkan kesamaan antara fibroid
dan keloid dengan dikuatkan dengan temuan terbaru. Sel Fibroid rahasia tingkat
tinggi kolagen danmenolak apoptosis. Mulai di lokasi dan ukuran, pertumbuhan
dipengaruhi oleh steroid gonad perempuan oleh mekanisme apokrin dan
parakrin. Subserosa atau intramural fibroid dapat berdampak negatif pada
kesuburan , dan semua fibroid adalah terkemuka penyebab histerektomi. Food
and Drug Administration alternatif disetujui untuk histerektomi adalah arteri
uterina embolisasi (UEA) dan resonansi-dipandu magnetik terfokus operasi USG
(MRgFUS) . UEA adalah angiografi. Teknik ini digunakan untuk uterus dengan
iskemik nekrosis fibroid. Terapi ini, seperti histerektomi, dianggap pengobatan
standar untuk wanita dengan tidak ada keinginan untuk kesuburan masa depan.
Atau, MRgFUS memberikan fibroidspecific noninvasif. Terapi menggunakan
intensitas tinggi ultrasonografi melalui dinding perut menyebabkan nekrosis
coagulative
di fibroid tertentu. Bimbingan dan pemantauan termal disediakan oleh dinamis
real-time pencitraan resonansi magnetik.
Namun, pertumbuhan kembali fibroid setelah pengobatan dalam beberapa
kasus
mungkin
memerlukan tindak lanjut terapi untuk kedua UEA dan MRgFUS. Studi saat ini
sedang mengevaluasi hasil jangka panjang prosedur ini. Dengan demikian,
fibroid adalah kesehatan masyarakat yang utama. Biaya perawatan US (? $
21000000000 per tahun) berkontribusi lebih banyak untuk pengeluaran
kesehatan dari payudara, usus besar atau kanker ovarium. Sebagai peneliti
mengembangkan berikutnya terapi generasi, pendekatan inovatif untuk
pemberian
obat
Seharusnya dipertimbangkan.
Terapi obat untuk uterine fibroidPilihan pengobatan untuk uterine
bervariasi serta tingkat keparahan gejala, ukuran dan lokasi lesi fibroid, yang
keinginan pasien untuk mempertahankan kesuburan, tetapi tujuan akhir dari
terapi adalah menyembuhkan dari gejala. Untuk tujuan ini, menjanjikan terapi
obat, kimia, mekanisme kerja, farmakologi, kemanjuran klinis dan efek samping,
fokus pertama pada pemberian obat inovatif. Potensi terapi baru diaktifkan oleh
cerdas nanocarriers. Perkembangan nanocarriers dirancang untuk memberikan
dan melindungi terapi obat (mis anti-fibrosis, aromatase inhibitor,progestin,
antara lain) adalah bidang muncul. Kemajuan teknologi dipandu-USG (manusia
misalnya di fertilisasi in vitro di mana oosit sekecil 3-5 mm yang dimanipulasi)
membuatnya layak untuk membayangkan memanfaatkan nanocarriers untuk
membuat depot obat di dalam fibroid oleh lokal injeksi. Dengan demikian, dokter
yang terampil bisa menyuntikkan terapi ke dalam fibroid uterus bawah dipanduUSG dalam rawat jalan. Pendekatan ini akan menghambat difusi dan distribusi
obat jauh dari fibroid disuntikkan, memperpanjang melepaskan, menunda
inaktivasi, dan karena itu mengurangi butuhkan untuk suntikan berulang. Contoh
yang paling menjanjikan sistem pengiriman thermoresponsive diberikan di
bawah ini.
Atrigel1
Atrigel1 terdiri dari polimer biodegradable tidak larut air (Misalnya, poli
(asam laktat-co-glikolat, PLGA) dilarutkan dalam biokompatibel,air-larut pelarut
organik (misalnya, N-metil-2-pirolidon, NMP). Sebuah obat yang ditambahkan,
membentuk solusi atau penangguhan. Kedua berat molekul PLGA dan laktida:
-rasio molar glycolide mengatur pengiriman obat. leuprolide asetat dimasukkan
ke Atrigel1 dan tergantung pada durasi ditargetkan pengiriman leuprolide, L:
rasio
G
di
PLGA bervariasi dari 50:50 ke 85:15 dan konsentrasi polimer bervariasi 34-50%.
Studi klinis menunjukkan 22,5 mg depot leuprolide mempertahankan penekanan
yang
efektif
testosteron serum (50 ng / dL) selama lebih dari 3 bulan.
ReGel1
ReGel1 adalah Da triblock kopolimer? 4000 terbentuk dari PLGA dan
polietilen glikol (PEG, 1000 Da atau 1450 Da) di pengulangan dari PLGA-PEGPLGA atau PEG-PLGA-PEG. ReGel1 diformulasikan sebagai 23 wt% larutan
kopolimer dalam media air. Sebuah obat ditambahkan ke dalam larutan dan
pada elevasi suhu untuk 37 8C gel seluruh sistem. Degradasi ReGel1 untuk
produk akhir asam laktat, asam glikolat dan PEG terjadi lebih 1-6 minggu
tergantung pada komposisi molar kopolimer. obat kimia yang berbeda seperti
hormon pertumbuhan babi dan glucagon-like peptide-1 (GLP-1) dapat
digabungkan, satu per satu, dan dibebaskan dari ReGel1.
LiquoGelTM
LiquoGel bekerja dengan mekanis independen rute pemberian obat:
jebakan dan kovalen linkage. Fitur ini nanti membedakan LiquoGel dari injeksi
thermoresponsive lainnya, seperti dalam teori, dua atau lebih obat dapat dikirim
ke lokasi tumor. LiquoGel adalah tetrameric kopolimer thermogelling Nisopropylacrylamide; Sel-sel fibroid dari sel miometrium, Ekspresi tingkat
meningkat di bawah kondisi hiperosmolar, sehingga mendukung pandangan
bahwa air mengalir keluar dari sel-sel fibroid pada dosis farmakologis. Agonis
GnRH secara luas digunakan untuk mencegah pendarahan dalam persiapan
untuk prosedur bedah di wanita dengan fibroid simptomatik. Penggunaan jangka
panjang meningkat risiko efek samping termasuk osteoporosis, kekeringan
vagina, impotensi, mengurangi ukuran payudara, ketidakstabilan emosi, depresi,
rambut rontok, dan muskuloskeletal kekakuan. Efek samping ini mengurangi
dengan kombinasi GnRHa dan 'menambahkan kembali' terapi. Selain itu, ketika
latar
belakang
dari
sel
yang
diinginkan
atau
jaringan.
SERM ditandai dengan beragam mereka agonis / tindakan antagonis pada proses
ER-dimediasi. SERM milik untuk beberapa kelas kimia yang berbeda seperti
benzopyran,
benzothiophenes,
chromane,
indoles,
naphtalenes,
dan
triphenylethylenes
senyawa,
yang
semuanya
tidak
steroid
senyawa. Banyak tersedia untuk penggunaan klinis termasuk raloxifene dan
tamoxifen dibahas di bawah. SERM Novel adalah saat ini sedang diuji dalam uji
klinis
seperti
LY353381
(Arzoxifene), EM-652 dan CP 336.156 dan struktur mereka sangat mirip dengan
SERM dikenal. Terobosan benar untuk SERM bisa terjadi ketika ERa dan Erb yang
termodulasi independen dengan agen reseptor khusus.
Raloxifene dan tamoxifen
Dua dari yang terbaik SERM dicirikan yang tamoxifen dan raloxifene, yang
keduanya dianggap bertindak dominan sebagai antagonis estrogen,
menghalangi
efek
estrogen.
Kedua raloxifene dan 4-hydroxytamoxifen (metabolit tamoxifen) masuk ke saku
hidrofobik ligan mengikat domain dari ER tapi rantai samping antiestrogen
mencegah reorientasi heliks 12 yang harus menutup ligan ke dalam reseptor
sebelum
co-aktivator
mengikat
dan
menghasilkan
transkripsi
kompleks. Kedua obat berinteraksi melalui hidroksil fenolik dengan Glu353 dan
Arg394 untuk benar posisi ligan dalam domain mengikat. Namun, dalam kasus
raloxifene, rantai samping (penting untuk aktivitas antiestrogenik) berinteraksi
dengan Asp351. Interaksi yang sama ini sangat lemah dalam hal
4-hydroxytamoxifen.
Raloxifene adalah antagonis uterus lebih lengkap dari tamoxifen, secara
signifikan mengurangi ukuran fibroid di pascamenopause perempuan belum
kurang berkhasiat mengurangi tumor. Volume pada wanita premenopause. hasil
klinis pada wanita premenopause yang diobati dengan raloxifene menyarankan
bahwa senyawa ini, seperti tamoxifen, dapat mempengaruhi ovarium melalui
sumbu HPO. Tamoxefin dikaitkan dengan sisi efek berbahaya, seperti acara
tromboemboli, gejala vasomotor dan peningkatan risiko mengembangkan kanker
endometrium dan katarak. antagonis reseptor progesteron dan modulator jelas,
meskipun tidak jelas, peran progesteron (P4) di pertumbuhan fibroid telah
mendorong pengembangan sintetis ligan progesteron dengan baik reseptor
progesteron (PR) agonis (progestin) atau agonis / aktivitas antagonis campuran.
Telah terbukti bahwa P4 dan PR kompleks mengurangi apoptosis dan
mempromosikan proliferasi sel fibroid. PR terutama ada di dua isoform, HPR-A
dan HPR-B. kedua isoform diperoleh dari gen yang sama dengan aksi dua
promotor yang berbeda. isoform PR lain, PR-M memiliki Kegiatan nongenomic
dan berpikir untuk berpartisipasi dalam seluler respirasi dan perlindungan dari
apoptosis. Baru-baru ini, sebuah peningkatan ekspresi PR-M dan mitokondria
nomor dilaporkan di tepi fibroid dibandingkan dengan miometrium. Demikian,
non-genomik peningkatan progestin-diinduksi dalam respirasi seluler mungkin
menjadi faktor utama dalam pertumbuhan fibroid.
Anti-fibrotics
Fibroid ditandai dengan fibril kolagen diubah, fibrosis dan jaringan
kekakuan, serta peningkatan jumlah tipe I dan V kolagen. eliminasi selektif
kolagen memproduksi sel atau mengurangi negara mereka dari aktivasi saat ini
terbatas pada uji coba eksperimental. strategi medis yang mengganggu
pembentukan kolagen (mis obat anti-fibrosis) harus manjur dalam pengobatan
fibroid. Dua antifibrotic menjanjikan kandidat yang disorot di bawah, tetapi
secara
umum
ini
kelas obat-obatan menyajikan efek samping yang tidak diinginkan ketika
sistemik
diberikan.
Pirfenidone
Pirfenidone adalah agen antifibrotic secara lisan bioavailable yang telah
ditunjukkan untuk mengatur fibrosis. menghambat pirfenidone proliferasi
fibroblast, mengurangi tingkat RNA jenis kolagen I dan III secara tergantung
dosis, dan efektif menghambat miometrium dan fibroid proliferasi sel in vitro.
Efek dari obat antifibrotic ini di sel fibroid khusus hanya untuk jenis kolagen I.
Obat saat ini sedang dalam uji klinis fase III untuk pengobatan fibrosis paru.
Pirfenidone relatif tidak larut dalam larutan air (<2%) tetapi sangat larut dalam
alkohol dan kloroform. obat ini menembus membran sel tanpa memerlukan
reseptor. Bila diberikan secara oral, PFD mudah diserap di gastrointestinal (GI)
saluran, mencapai sebagian besar jaringan dan melintasi penghalang darahotak. Pirfenidone menampilkan cepat penyerapan (tmax = 0,33-1 h) dan
pembersihan (t1 / 2 = 2-2,5 h). Dua metabolit diidentifikasi, yang tampaknya
menjadi dihasilkan dari oksidasi dari kelompok metil pada pyrilidone yang cincin
diikuti oleh pembentukan selanjutnya dari karboksilat yang AC id. oral
pirfenidone di uji klinis coba dikaitkan dengan efek samping yang tidak
diinginkan termasuk muntah, demam, kelainan fungsi hati, pusing, kelumpuhan
wajah, hepatoma, dan fotosensitivitas kulit.
Halofuginone
Sebagai ekstrak dari hydrangea, halofuginone adalah kecil molekul
organik menunjukkan manfaat coccidiostat pada burung dan baru-baru aktivitas
anti-fibrosis
terhadap
sel
fibroid.
Halofuginone menghambat baik fibroid dan miometrium halus otot proliferasi sel
oleh sintesis DNA menghambat cepat dan kemudian merangsang apoptosis.
Selain itu, halofuginone secara signifikan menekan produksi TGFbI mRNA.
Setelah pemberian intravena dan subkutan tunggal, halofuginone cepat
mendistribusikan keluar dari kompartemen plasma dan ke dalam jaringan yang
mengakibatkan volume besar distribusi. klirens ginjal terbatas pada 7,5-16,7%
dari Jumlah izin tubuh dan hanya 15-16% dari senyawa induk itu diekskresikan
dalam urin dalam waktu 48 jam setelah pemberian oral.
Hasil
Terapi obat untuk uterine fibroid yang baik berumur pendek atau memiliki
efek samping yang signifikan. Leuprolide asetat saat ini digunakan untuk hanya
pengobatan jangka pendek sebelum operasi. SPRMs belum menerima
persetujuan FDA, karena keprihatinan atas Efek dari obat ini pada endometrium,
meskipun upaya perkembangan intensif oleh beberapa farmasi perusahaan dan
uji klinis yang menunjukkan signifikan penyusutan fibroid dan perbaikan gejala.
Lain terapi medis telah diusulkan pada masa lalu seperti sebagai SERMs, AI, dan
anti-fibrotics tetapi hasil uji klinis untuk khasiat mengobati fibroid telah terbatas
atau
mengecewakan.
TGFb inhibitor efektif menghambat fibrosis pada hewan yang berbeda model;
Namun, penghambatan sistemik TGFb menimbulkan penting masalah keamanan
karena
fisiologis
pleiotropic
efek dari faktor ini. pengiriman lokal dari agen tersebut memungkinkan
pengiriman molekul peptida utuh dan janji-janji untuk mengurangi fibrosis,
sambil
menghindari
efek
samping
sistemik.
Pertanyaan muncul sebagai pengetahuan tentang fibroid rahim terus
berkembang. Pasien dan pemberi perawatan mereka akan heran: Apakah ada
terapi
obat
yang
saingan
efektivitas
prosedur bedah belum mempertahankan melahirkan anak uterus fungsi? Jika
terealisasi, bisa terapi seperti diberikan di bawah bimbingan ultrasound dalam
pengaturan
rawat
jalan?
mengatasi
pertanyaan ini menyajikan kesempatan unik diantarmuka kedokteran molekuler
dan perawatan klinis.
Dengan munculnya sarana untuk memberikan obat atau obat
kombinasi langsung ke tumor fibroid, potensi pengurangan dan mungkin
pemberantasan fibroid sebelum kebutuhan untuk intervensi bedah dapat
direalisasikan.
obat
beberapa
dapat diberikan dengan platform LiquoGel sebagai koktail obat atau berurutan
untuk kepentingan perawatan pasien. beberapa lebih terapi obat konvensional
untuk
uterine
fibroid
bisa
berpotensi terperangkap atau kovalen terkait dengan LiquoGel ke mampu
pengiriman dengan efek samping yang berkurang, ditingkatkan khasiat, dan
profil
pelepasan
terkontrol.
Perawatan
bisa diberikan oleh tenaga terampil di dokter kantor di bawah bimbingan
ultrasound. Pada akhirnya, pengembangan terapi fibroid rahim batang dari
kebutuhan untuk pilihan yang layak untuk mengurangi gejala yang berhubungan
dengan penyakit ini. Mengingat meningkatnya biaya perawatan kesehatan,
pasien
mencari
pendekatan
ekonomis
untuk
kesehatan
mungkin
mempertimbangkan kombinasi suplemen obat konvensional pendekatan. Kedua
pemberi perawatan dan pasien harus dididik tentang pilihan pengobatan herbal
untuk uterine fibroid. Meskipun penelitian lebih lanjut dan penyelidikan kimia
diperlukan
untuk
menentukan
dan
memvalidasi
herbal
Terapi khasiat untuk pengobatan fibroid rahim, bunga pasien dalam perawatan
herbal dapat merangsang penyelidikan lebih lanjut di lapangan ini.