Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Maturitas 28 (1997) 169–179

Studi perbandingan dua hormon yang mengandung levonorgestrel

rejimen terapi pengganti pada efikasi dan tolerabilitas
variabel1

T. GraserA,*, P. RößnerB, K. SchubertC, A.MüllerA, U.BönischD, M.OettelA

ADepartemen Penelitian Medis,Jenapharm GmbH and Co.KG,Otto-Schott-S.15,D-07745Jena,Jerman
BPromenade Prenzlauer143,Berlin,Jerman
CInstitut Kimia Klinis dan Diagnostik Laboratorium,Friedrich Schiller Uni6ersity,Jena,Jerman
DTriLife,Perusahaan untuk Klinis De6kawin lari,Nürnberg,Jerman

Diterima 12 Desember 1996; diterima dalam bentuk revisi 20 Agustus 1997; diterima 29 Agustus 1997

Abstrak

Objek6e:Untuk membandingkan efek dari dua rejimen penggantian hormon berurutan yang berbeda dalam dosis
levonorgestrel pada gejala klimakterik, pola perdarahan dan metabolisme lipid pada wanita pascamenopause.Desain
studi:Dalam studi multisenter, acak, tersamar ganda, terkontrol pengobatan aktif, 210 wanita pascamenopause dinilai
pada akhir siklus pengobatan 3 dan 6. Kelompok levonorgestrel tinggi diobati dengan estradiol valerat 2 mg (hari 1–21)
secara berurutan dikombinasikan dengan 0,25 mg levonorgestrel (hari 12-21). Kelompok rendah levonorgestrel
menerima rejimen estrogen yang sama (2 mg estradiol valerate, hari 1-21), tetapi levonorgestrel diberikan secara
berurutan dengan dosis 0,15 mg selama 12 hari terakhir siklus (hari 10-21). Analisis statistik oleh Student's T-tes untuk
variabel dependen (nilai terukur versus baseline) dan variabel independen (perbedaan antar kelompok), dan kompositT
-metode uji untuk perbandingan kedua rejimen sehubungan dengan kemanjuran, dilakukan. Hasil:Kedua kelompok
secara statistik sebanding. Uji coba diselesaikan oleh 137 subjek. Pelanggaran protokoler terjadi sebanyak 38 kasus. Tiga
puluh lima subjek keluar selama studi, 21 dari mereka karena efek samping. Kedua perlakuan tersebut sama efektifnya
dalam pengobatan keluhan klimakterik. Tidak ada perubahan signifikan secara klinis pada berat badan, tekanan darah,
tes hematologi, dan parameter kimia klinis. Ada kecenderungan penurunan intensitas perdarahan pada kedua kelompok
pada paruh kedua masa pengobatan. Perawatan selama enam siklus dengan kedua rejimen secara signifikan (PB0,05)
penurunan konsentrasi trigliserida plasma (signifikan hanya pada kelompok rendah levonorgestrel), kolesterol
lipoprotein densitas tinggi, lipoprotein densitas tinggi-3-kolesterol, lipoprotein(a) dan apolipoprotein A1. Secara paralel,
konsentrasi serum kolesterol total meningkat secara signifikan pada kedua kelompok perlakuan, sedangkan kolesterol
lipoprotein densitas rendah meningkat secara signifikan pada kelompok perlakuan.

* Penulis yang sesuai. Tel.: +49 3641 646247; faks: +49 3641 646085.
1Dipresentasikan pada Kongres ke-10 Asosiasi Ginekolog dan Dokter Obstetri Eropa, Monte Carlo, Monako, 29 Maret–1 April
1995.

0378-5122/97/$17.00 © 1997 Elsevier Science Ireland Ltd. Semua hak dilindungi undang-
undang. PIIS 0 3 7 8 - 5 1 2 2 ( 9 7 ) 0 0 0 6 9 - 8
170 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179

kelompok dengan levonorgestrel tinggi saja. Perubahan high-density lipoprotein-2-kolesterol, dan apolipoprotein B tidak
mencapai signifikansi statistik.Kesimpulan:Dapat disimpulkan bahwa kedua rejimen terapi penggantian hormon oral
kombinasi (HRT) sekuensial setara dalam hal kemanjuran dan tolerabilitas dalam pengobatan wanita dengan keluhan
klimakterik. Sediaan dengan dosis progestin yang lebih rendah menunjukkan kecenderungan pengaruh yang kurang
menguntungkan pada profil lipid. © 1997 Elsevier Science Ireland Ltd.

Kata kunci:Estradiol valerat; Terapi penggantian hormon; Indeks Kupperman; Levonorgestrel; Regimen berurutan; Lipid
serum

1. Perkenalan terhadap overdosis estrogen [8,9]. Di sisi lain,

Pentingnya terapi penggantian hormon (HRT)
telah menjadi tak terbantahkan pada wanita
menopause, karena tanda dan gejala khas
menopause dapat berkurang atau jauh lebih baik
dengan pemberian hormon. Efek pencegahan HRT
pada penyakit kardiovaskular dan osteoporosis,
yang memberikan kontribusi untuk meningkatkan
kualitas hidup dan mengurangi biaya pengobatan
dan perawatan, juga tak terbantahkan [1,2].
Menurut keadaan pengetahuan saat ini, satu-
satunya pembenaran untuk terapi penggantian
estrogenprogestin gabungan, pada wanita non-
histerektomi, adalah untuk mencegah
perkembangan hiperplasia endometrium yang
diinduksi estrogen dan, dengan demikian, risiko
berkembangnya kanker endometrium [3]. Namun,
penambahan progestin dapat menangkal efek
menguntungkan dari estrogen [4-7]. Oleh karena
itu, pemilihan progestin yang sesuai, pilihan dosis
dan durasi pemberian dalam satu siklus sangat
penting untuk efikasi dan tolerabilitas produk
kombinasi.
Oleh karena itu, dalam penelitian ini kami
membandingkan dua rejimen terapi penggantian
hormon berurutan yang identik dalam hal kandungan
estradiol, tetapi berbeda dalam dosis levonorgestrel.
Levonorgestrel milik turunan 19-nortestosteron yang,
tidak seperti 'alami' 17A-turunan hidroksiprogesteron,
memastikan kontrol siklus yang lebih baik sekaligus
mengurangi intensitas perdarahan. Selain itu,
levonorgestrel lebih unggul dari semua turunan 19-
nortestosteron lainnya dengan efek parsial
antiestrogeniknya yang nyata yang melibatkan
perlindungan khusus pada endometrium.
pengaruh buruk turunan 19-nortestosteron
pada metabolisme lipid dan lipoprotein telah
dibahas [10,11]. Oleh karena itu, tujuan utama
penelitian ini adalah untuk membandingkan
efek kedua produk tersebut terhadap profil lipid
dan lipoprotein dalam serum. Gejala
menopause, pola perdarahan, tekanan darah,
berat badan serta parameter hematologis dan
klinikokimia juga diselidiki.
2. Bahan dan metode
2.1.Desain studi
Studi ini adalah uji coba tersamar ganda, acak,
terkontrol pengobatan aktif pada 210 wanita
pascamenopause selama enam siklus
pengobatan. Studi ini dilakukan di 17 praktik
ginekologi berbasis kantor di Jerman. Protokol
studi akhir telah disetujui oleh Komite Etik dari
peneliti utama (dari A8rztekammer Hamburg)
dan semua pasien memberikan persetujuan
tertulis.
2.2.Pemilihan mata pelajaran
Termasuk dalam penelitian ini adalah wanita
peri dan pascamenopause yang berusia tidak
lebih dari 60 tahun, yang menopause tidak lebih
dari 5 tahun dan yang sehat kecuali gejala
menopause mereka. Kriteria inklusi objektif
terpenting yang harus dipenuhi adalah kadar
FSH di atas 20 mIU/ml (pada awal penelitian, \30
mIU/ml, berubah karena re-
 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179 171

masalah cruitment). Kriteria eksklusi adalah pengobatan
sebelumnya dengan estrogen untuk keluhan klimakterik;
tumor yang bergantung pada hormon yang diketahui
atau dicurigai; perdarahan vagina dengan etiologi yang
tidak diketahui dalam 5 bulan sebelum dimulainya
penelitian; gangguan hati atau kandung empedu yang
parah; gangguan metabolisme lipid yang parah;
gangguan kardiovaskular atau serebrovaskular, misalnya
proses tromboemboli, hipertensi berat, atau riwayat
kondisi ini. Subyek ditarik dari uji coba jika salah satu
gangguan dinyatakan di bawah kriteria eksklusi, atau jika
ada penyakit atau gangguan yang terjadi yang
membutuhkan pengobatan dengan obat yang
mengurangi kemanjuran estrogen dan/atau membuat
kelanjutan pengobatan menjadi tidak mungkin.
Di antara 210 wanita termasuk, 38 menunjukkan
beberapa penyimpangan dari protokol penelitian
seperti pelanggaran kriteria inklusi atau eksklusi,
kesalahan dalam rejimen dosis, asupan obat
bersamaan yang dilarang dan oleh karena itu
dikeluarkan dari analisis efikasi. 35 pasien lainnya
keluar karena berbagai alasan selama masa
pengobatan (lihat Bagian 3.2). Sebanyak 137
wanita yang data validnya tersedia selama masa
studi dapat dimasukkan dalam analisis sesuai
dengan protokol. Dari jumlah tersebut, 68 pasien
diobati dengan kombinasi levonorgestrel rendah
dan 69 pasien dengan preparat levonorgestrel
tinggi (lihat Bagian 2.3). Usia rata-rata (SD) wanita
dalam kelompok levonorgestrel rendah dan
levonorgestrel tinggi masing-masing adalah 50,9
(3,9) dan 51,9 (4,1) tahun. Rata-rata sejak haid
terakhir mereka adalah 2,3 (1,5) dan 3. 4 (3,4)
dikombinasikan dengan 0,5 mg norgestrel
(sesuai dengan 0,25 mg zat aktifD-racemate
levonorgestrel) selama 10 hari terakhir dari
siklus pengobatan.
(2) Rendah levonorgestrel kombinasi:
(Klimonorm®, Jenapharm GmbH and Co. KG,
Jena, Jerman), rejimen berurutan untuk HRT
yang berbeda dalam dosis dan durasi fase
progestin dari kombinasi levonorgestrel tinggi.
Komponen estrogen (2 mg estradiol valerate)
diberikan selama 21 hari, dan 0,15 mg
levonorgestrel diberikan selama 12 hari terakhir
dari siklus pengobatan.
Dalam kedua persiapan pengobatan hormonal
diikuti dengan 7 hari tanpa pasokan hormon.
Berdasarkan rejimen dosis yang berbeda, total dosis
progestin per siklus adalah 2,5 mg pada kelompok
levonorgestrel tinggi dan 1,8 mg pada kelompok
levonorgestrel rendah.
2.4.Mempelajari prosedur dan metode
Pemeriksaan klinis dilakukan pada awal dan
setelah 3 dan 6 bulan pengobatan (kunjungan
1-3). Pemeriksaan ini meliputi pengukuran
tekanan darah, berat badan dan pemeriksaan
ginekologi. Indeks Kupperman sebagaimana
dimodifikasi oleh Hauser et al. [12] digunakan
untuk pengukuran gejala menopause dan
penilaian hasil terapi (Tabel 1).
Tabel 1
Indeks Kupperman yang dimodifikasi

tahun, dan kadar serum dasar estradiol masing-

Gejala Faktor Kerasnya Maks. skor
masing sebesar 98,2 (196,4) dan 93,7 (153,9) pmol/
l. Kedua kelompok perlakuan sebanding Rasa panas 3 0–3 9
sehubungan dengan parameter ini. Berkeringat 3 0–3 9
Pusing 2 0–3 6
2.3.Pelajari instruksi obat dan dosis Hipertensi labil 2 0–3 6
Nyeri payudara 2 0–3 6
Paraestesia 2 0–3 6
Setelah pendaftaran dalam uji coba, subjek Sifat lekas marah 1 0–3 3
secara acak dialokasikan ke salah satu rejimen Kelesuan 1 0–3 3
pengobatan berikut: Psikosis 1 0–3 3
(1) Kombinasi levonorgestrel tinggi: (Cyclo- Perubahan somatik 1 0–3 3
Progynova®, Schering AG, Berlin, Jerman), rejimen Kupperman yang dimodifikasi 54
Indeks (KI)A
tetap berurutan dari estrogen oral plus progestin.
Komponen estrogen yang diberikan setiap hari AIntensitasgejala menopause: KI\35, berat; KI 20– 35,
selama 21 hari adalah 2 mg estradiol valerate sedang; KIB20, ringan.
172 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179
Sampel darah dikumpulkan setelah 12 jam
puasa antara pukul 08:00 dan 10:00 pada awal
dan selama siklus 6 (kunjungan 1 dan 3) dalam
fase pemberian kombinasi estrogen dan
progestin. Setelah sentrifugasi (800×Gselama 10
menit), serum dibagi menjadi tiga alikuot dan
disimpan pada suhu -20°C tidak lebih dari 4
minggu sampai analisis terpusat. Satu alikuot
(\2,5 ml) digunakan untuk pengukuran hormon
perangsang folikel (FSH radioimmunoassay,
Maiaclone®, Serono, Freiburg, Jerman) dan
estradiol (E2 radioimmunoassay, Maia®, Serono,
Freiburg, Jerman; keduanya ditentukan hanya
pada baseline). Di alikuot kedua (\2 ml),
parameter kimia klinis ditentukan, sedangkan
sampel ketiga digunakan untuk pengukuran
konsentrasi serum lipid dan lipoprotein—
kolesterol total, trigliserida, kolesterol low-
density lipoprotein (LDL), high-density
lipoprotein (HDL) kolesterol termasuk subfraksi
2 dan 3, lipoprotein(a), apolipoprotein A1 dan B.
Parameter kimia klinis diperkirakan di Institute
for Clinical Chemistry and Laboratory
Diagnostics of Friedrich Schiller University, Jena,
dengan metode standar kimia klinis dengan
memperhatikan Rekomendasi dari Deutsche
Gesellschaft für Klinische Chemie eV [13,14].
Kolesterol total dan HDL serum diukur
dengan teknik kolesterol oksidase-peroksidase
enzimatik [15,16] menggunakan kit yang
tersedia secara komersial (Beckman) dan
Synchron CX®7 penganalisa kimia-klinik
(Beckman, Brea, CA). Trigliserida dalam serum
diukur dengan teknik enzimatik gliserofosfat
oksidase-peroksidase [15,17] dengan kit yang
tersedia secara komersial (Beckman) dan
Synchron CX®7 penganalisa (Beckman, Brea, CA).
Fraksi HDL dipisahkan dari LDL dan
lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL)
dengan pengendapan lipoprotein terakhir.
Pengendapan dilakukan dengan magnesium
dan phosphododecatungstate [18]. HDL2/HDL3
kuantisasi didasarkan pada pengendapan [19]
dengan polietilen glikol (Quantolip®, Immuno AG,
Heidelberg, Jerman) dan pengukuran kolesterol
[20] dengan kit yang tersedia secara komersial
(Boehringer, Mannheim, Jerman).
Lipoprotein densitas rendah dalam serum
diendapkan dan diukur dengan teknik
elektroforesis [21] dengan kit yang tersedia secara
komersial dari Immuno AG, Heidelberg, Jerman.
Apolipoprotein A1 dan B diperkirakan dengan
uji nephelometric kinetik pada ARRAY Beckman®
nephelometer dengan antibodi khusus dari
Beckman [22].
Kontrol kualitas telah sesuai dengan Pedoman
Bundesärztekammer. Sertifikat uji antar
laboratorium tersedia untuk parameter yang
diuji. Tes hematologi (jumlah sel darah,
hematokrit, hemoglobin, jumlah trombosit dan
tingkat sedimentasi darah) dilakukan di pusat
tes individu.
Setelah 3 bulan pengobatan dan pada akhir
masa observasi, pola perdarahan dari masa
pengobatan sebelumnya dievaluasi secara
retrospektif. Para pasien diminta oleh ginekolog
mereka untuk mengkategorikan pola
perdarahan mereka menurut kriteria berikut:
perdarahan teratur, hipermenorrhoea,
hypomenorrhoea, atau amenorea.
SiswaT-test untuk variabel dependen
digunakan untuk menguji signifikansi dari nilai
yang diukur vs baseline. Perbedaan nilai dasar
dianalisis dengan cara Student'sT-test untuk
variabel independen.PB0,05 dianggap
signifikan. Kedua rejimen HRT diuji
kesetaraannya menggunakan kompositT
-metode uji dengana=0,05 dan deviasi maksimal
yang diperbolehkan sebesar 3,32 poin indeks
Indeks Kupperman.
3. Hasil
3.1.Parameter klinis dan antropometrik dasar
Tidak ada perbedaan signifikan dalam parameter
klinis antara kedua kelompok pada awal terapi (Tabel
2). Ada kecenderungan sedikit peningkatan berat
badan pada kedua kelompok perlakuan selama paruh
pertama masa pengobatan (0,6 kg pada kelompok
levonorgestrel rendah dan 0,7 kg pada kelompok
levonorgestrel tinggi), sedangkan pada paruh kedua
penelitian berat badan tetap hampir konstan. Secara
klinis tidak ada
 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179
Meja 2
Parameter klinis (berarti9SD) selama terapi penggantian hormon oral berurutan
Durasi pengobatan (bulan)
0 3
Berat badan (kg)
Kelompok levonorgestrel rendah 67,7 (11,8)
Kelompok levonorgestrel tinggi 71,4 (13,3)
Tekanan darah sistolik (mmHg)
Kelompok levonorgestrel rendah 128,8 (14,4)
Kelompok levonorgestrel tinggi 127.1 (16.9)
Tekanan darah diastolik (mmHg)
Kelompok levonorgestrel rendah 82,4 (10,4)
Kelompok levonorgestrel tinggi 82.2 (11.2)
perubahan signifikan dalam tekanan darah diastolik dan
sistolik selama penelitian.
Tes hematologis (jumlah sel darah,
hematokrit, hemoglobin, jumlah trombosit,
tingkat sedimentasi darah) tidak menunjukkan
perubahan yang relevan secara klinis. Hal yang
sama berlaku untuk parameter kimia klinis
(antitrombin III,GGT, kreatinin, ASAT, ALAT dan
alkaline phosphatase) yang masih dalam batas
normal.
3.2.Penghentian prematur
Sebanyak 35 wanita keluar selama penelitian. Dari
jumlah tersebut, 21 pasien menghentikan percobaan
sebelum waktunya karena efek samping, sedangkan
subjek lainnya menunjukkan alasan yang berbeda
seperti perubahan tempat tinggal, operasi elektif,
atau tidak menunjukkan alasan penghentian studi.
Efek samping yang mengakibatkan penghentian studi
sebelum waktunya dirangkum dalam Tabel 3.
Di antara efek samping, keluhan gastro-
intestinal paling sering didokumentasikan. Pada
setiap kelompok perlakuan, enam efek samping
yang serius dievaluasi oleh para peneliti sebagai
kemungkinan terkait dengan obat studi. Ini adalah
mual (2×),anoreksia, gangguan tidur dan migrain
pada kelompok levonorgestrel rendah dan
tromboflebitis, mastalgia, peningkatan berat
badan, hipermenore, depresi dan mual pada
kelompok levonorgestrel tinggi.
173
6
68.2 (11.8) 68.1 (11.7)
70,2 (12,7) 69,8 (12,5)
129,8 (16,9) 126.0 (14.4)
130,7 (15,9) 129,2 (16,8)
84.2 (10.1) 82.1 (10.2)
83.2 (10.5) 81.2 (10.3)
3.3.Indeks Kupperman
Perubahan Indeks Kupperman, sebagaimana dicatat
pada semua kunjungan, ditunjukkan untuk kelompok
pasien yang dapat dievaluasi menurut protokol (N=
137) pada Gambar. 1. Pada awal rata-rata skor total (9
SD) dari Indeks Kupperman pada semua pasien yang
dievaluasi adalah 19,696.9. Penurunan skor yang
besar diamati selama 3 bulan pertama masa
percobaan dengan nilai rata-rata keseluruhan pada
kunjungan 2 sebesar 5,595,6 diikuti oleh sedikit
penurunan lebih lanjut ke rata-rata total akhir setelah
6 bulan pengobatan sebesar 3,694.6. Penurunan
indeks setelah 3 dan 6 bulan secara statistik signifikan
dibandingkan dengan nilai baseline. Jadi, terapi yang
berhasil, yang awalnya didefinisikan sebagai
peningkatan Indeks Kupperman lebih dari 50%, telah
dicapai pada lebih dari 85% pasien.
Kedua rejimen HRT diuji kesetaraannya
menggunakan kompositT-metode uji dengana=
0,05 dan deviasi maksimal yang diperbolehkan
sebesar 3,32 poin indeks. Dalam kondisi ini,
preparat levonorgestrel rendah dan tinggi setara
secara signifikan (P=0,0062).
3.4.Pola perdarahan
Dua puluh tiga pasien dalam kelompok pasien yang
valid dikeluarkan dari analisis pola perdarahan akibat
amenorea yang diinduksi pembedahan (histerektomi).
Oleh karena itu, data hanya tersedia untuk 114
pasien. Hasilnya ditampilkan
174 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179

Tabel 3
Efek samping terkait penghentian studi

Kelompok rendah levonorgestrel Kelompok levonorgestrel tinggi

Nomor acak. Kejadian yang merugikan Nomor acak. Kejadian yang merugikan

1 Muntah, mual, gangguan gastro-intestinal 34 Eksantema

22 Cephalalgia, sakit perut, gangguan kandung 37 Tromboflebitis
empedu
38 Pemulihan tertunda setelah operasi gondok 106 Peningkatan berat badan, mastalgia, perdarahan terobosan

40 Sakit kaki 141 Hipermenore

60 Kolik perut 188 Depresi, mual
81 Dermatitis alergi 221 Gangguan pencernaan
85 Psikosis 228 Varises vena
97 Mual, edema, peningkatan berat 239 Karsinoma usus besar
132 badan Tromboflebitis
184 Anoreksia, gangguan tidur,
190 mual Mual
225 Sakit perut bagian atas, mual
238 Migrain, mastalgia

pada Gambar 2. Tampak bahwa pada kedua
kelompok perlakuan persentase wanita dengan
amenorea sedikit meningkat antara paruh pertama
dan paruh kedua masa pengobatan. Terdapat satu
wanita pada masing-masing kelompok tanpa
perdarahan selama 3 bulan pertama, sedangkan
dalam 3 bulan berikutnya dua pasien pada kelompok
levonorgestrel dan empat pasien pada kelompok
kelompok levonorgestrel tinggi tidak melaporkan
adanya perdarahan. Persentase pasien dengan
hypermenorrhoea tetap hampir konstan pada
kedua kelompok selama penelitian. Jumlah
penderita hipomenore meningkat pada kelompok
levonorgestrel rendah, tetapi menurun pada
kelompok levonorgestrel tinggi. Sebagai hasil dari
perubahan ini, jumlah wanita dengan perdarahan
putus zat reguler sedikit menurun pada kedua
kelompok perlakuan. Perlu ditekankan bahwa
perubahan di atas tidak mencapai signifikansi
statistik ketika paruh pertama dan kedua
percobaan dan kedua rejimen dibandingkan.

3.5.Lipid dan lipoprotein

Pengobatan selama enam siklus dengan kedua

Gambar 1. Perubahan Indeks Kupperman pada kelompok pasien
valid (N=137, artinya9SD). *PB0,05, dibandingkan dengan nilai
dasar. LLG, kelompok levonorgestrel; HLG, kelompok
levonorgestrel tinggi.
preparat menyebabkan penurunan konsentrasi
trigliserida serum yang signifikan (signifikan secara
statistik hanya pada kelompok rendah levonorgestrel),
HDL-C, HDL3- C, lipoprotein(a) dan apolipoprotein A1.
Pada saat yang sama, kadar kolesterol total meningkat
secara signifikan pada kedua kelompok perlakuan,
sedangkan LDL-C meningkat secara signifikan hanya
pada kelompok levonorgestrel tinggi. Perubahan HDL2- C
dan apolipoprotein B tidak mencapai signifikansi statistik
(Tabel 4).
 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179 175

Tabel 4
Efek levonorgestrel rendah (N=68) dan rejimen levonorgestrel
tinggi (reg.) (N=69) pada lipid dan lipoprotein (berarti9
SD)

Variabel Garis dasar 6 bulan % Mengubah

Total choles-
terol
(mmol/l)
Rendah- 6.28 (1.21) 6.81 (1.49) + 8,4*
levonorg-
estrel reg.
Tinggi- 6.19 (1.35) 6.86 (1.48) + 10,8*
levonorg-
estrel reg.

Trigliserida
(mmol/l)
Gambar 2. Pola perdarahan pada kelompok pasien valid
Rendah- 1,40 (0,70) 1,22 (0,86) − 12,9*
dikurangi wanita histerektomi (N=114, artinya). LLG, kelompok
levonorg-
levonorgestrel rendah; HLG, kelompok levonorgestrel tinggi; 3
estrel reg.
bulan, pola perdarahan dalam paruh pertama masa pengobatan;
Tinggi- 1,30 (0,77) 1,22 (0,53) − 6.1
6 bulan, pola perdarahan dalam paruh kedua masa pengobatan.
levonorg-
Jumlah pasien dengan karakteristik perdarahan yang sesuai
estrel reg.
ditampilkan di dalam kolom.
Kolesterol LDL-
terol
4. Diskusi
(mmol/l)
Rendah- 4.28 (1.09) 4.71 (1.39) + 10.0
Rejimen gabungan untuk HRT yang terdiri dari levonorg-
komponen estrogenik dan progestasional adalah estrel reg.
yang paling canggih dalam pengobatan wanita Tinggi- 4.19 (1.19) 4,78 (1,30) + 14.1*
levonorg-
pascamenopause dengan uteri utuh [23]. Progestin
estrel reg.
ditambahkan secara eksklusif untuk melindungi
endometrium tetapi dapat menetralkan efek HDL choles-
terol
menguntungkan estrogen pada gejala klimakterik, (mmol/l)
sistem kardiovaskular, dan tulang. Untuk alasan Rendah- 1,51 (0,35) 1,36 (0,33) − 9,9*
ini, perlu untuk memilih progestin yang tepat levonorg-
dalam kombinasi dengan durasi pengobatan dan estrel reg.
Tinggi- 1,49 (0,42) 1,34 (0,33) − 10.1*
dosis yang tepat.
levonorg-
Dalam penelitian ini, kemanjuran dan estrel reg.
tolerabilitas dari dua rejimen kombinasi sekuensial
HDL2choles-
yang identik dengan komponen estrogen tetapi
terol
berbeda dalam pola dosis levonorgestrel (mmol/l)
dibandingkan. Perhatian khusus diberikan pada Rendah- 0,37 (0,20) 0,36 (0,17) - 2.7
pengaruhnya terhadap lipid serum dan lipoprotein levonorg-
estrel reg.
karena levonorgestrel sebagai turunan 19-
Tinggi- 0,33 (0,17) 0,35 (0,14) + 6.6
nortestosteron diketahui memiliki sifat androgenik levonorg-
yang dapat mengubah profil lipid wanita yang estrel reg.
dirawat dengan cara yang merugikan [24]. Itu
176 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179

Tabel 4 perbedaan di awal persidangan. Ini adalah prasyarat

Efek levonorgestrel rendah (N=68) dan rejimen levonorgestrel
untuk perbandingan efek pengobatan pada kedua
tinggi (reg.) (N=69) pada lipid dan lipoprotein (berarti9
SD) kelompok. Berat badan tidak berubah secara
signifikan selama masa pengobatan. Pada prinsipnya,
Variabel Garis dasar 6 bulan % Mengubah estrogen diketahui menginduksi peningkatan berat
badan selama HRT dengan retensi air di jaringan
HDL3choles-
adiposa subkutan dan peningkatan nafsu makan
terol (mmol/l)
Rendah- 1,15 (0,32) 1,00 (0,27) − 13.0*
berdasarkan peningkatan kesejahteraan secara
levonorg- umum [25]. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa
estrel reg. dalam kondisi yang terkendali dengan baik, kerugian
Tinggi- 1,16 (0,35) 1,00 (0,26) − 13,8* bagi pengguna HRT tidak serta merta terjadi; hasil
levonorg-
serupa diamati untuk tekanan darah sistolik dan
estrel reg.
diastolik yang tetap hampir konstan, dan tes
Lipoprotein(a) hematologis dan parameter kimia klinis yang tidak
(mg/dl)
menunjukkan perubahan yang relevan secara klinis
Rendah- 18.62 (21.46) 14.69 (17.64) − 21.1*
levonorg- selama masa pengobatan. Hasil ini dan analisis efek
estrel reg. samping menunjukkan bahwa kedua rejimen HRT
Tinggi- 16.40 (22.02) 12.23 (18.19) − 25,4* dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien. Dari 210
levonorg- wanita pascamenopause yang diacak, hanya 21 yang
estrel reg.
menghentikan percobaan sebelum waktunya karena
Apolipo- efek samping yang paling sering adalah keluhan
protein A1 (g/
gastro-intestinal. Frekuensi efek samping yang serius
l)
Rendah- 1,56 (0,22) 1,48 (0,22) − 5.1*
dengan kemungkinan hubungan dengan obat
levonorg- penelitian adalah identik pada kedua kelompok
estrel reg. perlakuan.
Tinggi- 1,58 (0,28) 1,46 (0,23) − 7.6* Kemanjuran pengobatan dianalisis dengan
levonorg-
menggunakan Indeks Kupperman yang
estrel reg.
dimodifikasi. Pada kedua kelompok skor ini
Apolipo- menurun drastis setelah 3 bulan pengobatan. Di
protein B (g/l)
antara 137 pasien yang dievaluasi untuk
Rendah- 1,24 (0,32) 1,24 (0,32) 90
levonorg- kemanjuran, Indeks Kupperman meningkat dalam
estrel reg. 3 bulan pertama kurang dari 50% pada 16 pasien
Tinggi- 1,23 (0,32) 1,28 (0,35) + 4.1 (11,7%), sebesar 50-80% pada 59 pasien (43%) dan
levonorg- lebih dari 80% pada 62 subjek (45,3%). Efek yang
estrel reg.
sama dilaporkan oleh Göretzlehner et al. [26] yang
* PB0,01, dibandingkan dengan nilai dasar. melihat penurunan Indeks Kupperman yang paling
menonjol pada awal pengobatan dengan sediaan
lowlevonorgestrel (Klimonorm®) dan penurunan
kecil pada periode pengobatan berikutnya (siklus
pertanyaan utama yang harus dijawab oleh penelitian pengobatan ke-3 hingga ke-12). Terlepas dari
ini adalah apakah perbedaan dosis progestin (masing- kandungan progestin yang berbeda dalam
masing 2,5 dan 1,8 mg/siklus pada kelompok penelitian ini, kedua rejimen pengobatan sama
levonorgestrel tinggi dan levonorgestrel rendah) akan efektifnya dalam perbaikan gejala klimakterik.
cukup besar untuk tercermin dalam profil lipid setelah Regimen gabungan berurutan untuk HRT ditandai
pengobatan. jangka waktu 6 bulan. dengan perdarahan penghentian progestin reguler.
Seperti yang ditunjukkan oleh perbandingan parameter Keteraturan, durasi dan intensitas episode perdarahan
klinis dan antropometri dasar, kedua kelompok perlakuan merupakan faktor penting yang mempengaruhi
tidak menunjukkan signifikan secara statistik kepatuhan pasien dalam menggunakan ini
 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179
persiapan [7,27]. Dua preparat yang diselidiki
dalam penelitian ini sebanding sehubungan
dengan pola perdarahan. Lebih dari dua pertiga
pasien menunjukkan perdarahan biasa, sedangkan
subjek lainnya melaporkan hiper- atau
hipomenorea. Kecenderungan penurunan
intensitas perdarahan muncul pada kedua
kelompok setelah pengobatan jangka panjang
(yaitu jika paruh pertama periode pengobatan
dibandingkan dengan periode kedua).
Pada awal tahun 1952, Barr et al. [28]
melaporkan bahwa estrogen mempengaruhi profil
lipoprotein dan proses aterosklerotik. Estrogen
meningkatkan kolesterol HDL dan sekaligus
menurunkan kadar kolesterol LDL dan kolesterol
total dalam serum. Tingkat trigliserida meningkat
di bawah terapi dengan estrogen [29-31].
Penambahan progestin dapat menangkal
pengaruh positif estrogen pada metabolisme lipid
[32]. Efek ini menghasilkan pencarian permanen
untuk progestin dengan efek yang lebih sedikit
pada profil lipid [33].
Studi terbaru menunjukkan bahwa kadar serum
kolesterol total dan kolesterol LDL meningkat pada
kedua kelompok perlakuan setelah 6 bulan
pengobatan. Perubahan kadar kolesterol yang luar
biasa ini tampaknya disebabkan oleh aksi parsial
antiestrogenik dan androgenik levonorgestrel [24,34].
Dosis levonorgestrel yang lebih rendah dalam satu
sediaan cenderung menghasilkan peningkatan
kolesterol yang lebih rendah dan perubahan
kolesterol LDL yang tidak signifikan. Selanjutnya,
tingkat peningkatan kolesterol tidak cukup untuk
memprovokasi peningkatan di luar kisaran normal
wanita pada usia pascamenopause [35].
Berbeda dengan kolesterol total dan LDL, baik
trigliserida maupun kolesterol HDL mengalami
penurunan hingga 13,8%. Penurunan kadar trigliserida
mungkin penting untuk penurunan indeks massa tubuh.
Selain itu, penurunan hipertrigliseridemia yang diinduksi
pengobatan merupakan aspek penting dari HRT untuk
wanita dengan hiperlipidemia dan diabetes mellitus yang
terjadi bersamaan.
Penurunan kolesterol HDL yang signifikan secara
statistik terutama disebabkan oleh penurunan HDL3
tingkat kolesterol. HDL2tingkat tidak berubah di
bawah terapi dengan kedua persiapan.
177
Apolipoprotein A1, protein utama kolesterol
HDL, juga diturunkan dengan terapi penggantian
hormon. Dengan demikian, penurunan
apolipoprotein terkait usia tidak dapat
dinormalisasi selama 6 bulan terapi. Seperti dalam
penelitian lain [36], penggantian hormon hanya
menghasilkan sedikit perubahan, jika ada, pada
apolipoprotein B, protein utama kolesterol LDL.
Lipoprotein(a) dianggap sebagai faktor risiko
penting untuk aterosklerosis [37,38]. Menurut
pengetahuan terkini, perbedaan harus dibuat antara
fraksi bebas dan terikat dari lipoprotein(a) [39].
Pengaruh estradiol pada hubungan antara kedua
fraksi ini belum diteliti. Namun, seperti kolesterol LDL,
potensi antioksidan estrogen [40] mungkin
mempengaruhi pergantian lipoprotein(a). Sistem
pengujian yang tersedia hanya memungkinkan untuk
mengukur semua partikel lipoprotein(a) secara
bersamaan. Jadi, selain fraksi yang ditentukan secara
genetik, lipoprotein (a) yang dimodifikasi secara
oksidatif akan diperhitungkan. Namun, bagian
terakhir, yang lebih lembam terhadap turnover, dapat
menyebabkan gangguan kardiovaskular. Oleh karena
itu, pengurangan lipoprotein(a) yang diinduksi
hormon mungkin merupakan aspek lain yang
menarik dari HRT [41,42].
Dapat disimpulkan bahwa kedua sediaan
yang diuji setara dalam hal efikasi dan
keamanan dalam pengobatan wanita dengan
keluhan klimakterik.
Namun, preparat dengan dosis progestin yang
lebih rendah cenderung menunjukkan pengaruh
yang kurang baik pada profil lipid. Secara umum,
perubahan lipid ini memiliki relevansi klinis yang
terbatas karena fakta bahwa mekanisme aksi
estrogen lainnya mungkin lebih penting untuk efek
menguntungkannya pada sistem kardiovaskular
(aksi antioksidan dan antagonis kalsium,
penghambatan enzim pengonversi angiotensin,
stimulasi pelepasan oksida nitrat dan prostasiklin
dari sel endotel vaskular, penghambatan
endotelin) [43].
Karena dosis progestin yang lebih rendah dan karena fase
aplikasi yang lebih lama yaitu 12 hari, yang memberikan
perlindungan yang lebih baik pada endometrium, preparat
dengan levonorgestrel rendah harus lebih disukai daripada
rejimen dengan levonorgestrel tinggi.
178 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179
Terima kasih
Para penulis berhutang budi kepada penyelidik
berikut yang terlibat dalam persidangan: Dr.
Christoph Bauer, Wolfratshausen; Dr Uwe Blau,
Suhl; Dr Monika Bracher, Altdorf; Dr Jochen Eckert,
Nürnberg; Dr Stefan Eschemann, Leipzig; Dr
Thomas Hagemeier, Suhl; Dr Jürgen Hecker, Erfurt;
Profesor Dr. Bärbel Justus, Dresden; Dr Hans-
Thomas Kränzlin, Munich; Dr Ulrich Megerle,
Bayreuth; Reinhardt Möller, Stadtroda; Dr Heinz-
Michael Mörlein, Kulmbach; Dr Eva-Maria Rösler,
Rostock; Dr Wolfgang Rothhaas, Munich; Dr Horst
Sauer, Orb Buruk; Dr Helmut Seyschab, Nürnberg;
Dr Dieter Szendzielorz, Dresden; Dr Lutz Weihe,
Ansbach; Dr. Gert Wunderer, Peißenberg.
Referensi
[1] Hartwell D, Hassager C, Overgard K, Riis BJ, Podenphant
JR, Christiansen C. Metabolisme vitamin D pada wanita
osteoporosis selama pengobatan dengan estrogen,
steroid anabolik, atau kalsitonin. Acta Endocrinol Copenh
1990;122:715–21.
[2] Kuhl H. Myocardinfarkt in der Postmenopause. HAI8
strogene senken das Risiko drastisch. Ada. Woche
1991;41:2007–12.
[3] Feldmann HU. BGA zur peri- und postmenopause
Substitusi hormon: Alle O8strogene müssen mit einem
Gestagen kombiniert werden. Gyne Sonderausgabe
1994:1–2.
[4] Christensen NC, Davidsen PC, Secher NJ, Pedersen GT.
Lipid serum selama pengobatan estradiol valerate/
levonorgestrel pada wanita menopause. Acta Obstet
Gynec Scand 1975;54:213–6.
[5] Hirvonen E, Mälkonen M, Manninen V. Efek progestogen
berbeda pada lipoprotein selama terapi penggantian
pascamenopause. N Engl J Med 1981;304:560–3.
[6] Christiansen C, Riis BJ. Lima tahun dengan terapi kombinasi
estrogen/progestogen terus menerus. Efek pada
metabolisme kalsium, lipoprotein dan pola perdarahan. Br J
Obstet Gynaecol 1990;97:1087–92.
[7] Edgren RA, Smith H, Peterson DL, Carter DL. Efek biologis
dari serangkaian 13B-gonan tersubstitusi terkait dengan
norethisterone (17A-etynyl-19-nor-testosteron). Steroid
1993;2:319–35.
[8] Edgren RA. Antagonisme estrogen: hubungan antara
antagonis estrogen dan potensi progestasionalD4- 3-
okso steroid. Proc Soc Exp Biol (NY) 1966;123:788–90.
[9] Marslew U, Munk-Nielsen N, Nilas L, Riis BJ, Christiansen
C. Pola perdarahan dan gejala klimakterik
selama rejimen HRT gabungan berurutan berbeda yang
digunakan saat ini. Maturitas 1994;19:225–37.
[10] Kuhl H. Atherosklerose-Prophylaxe durch O8substitusi
kuat. Geburtsh Frauenheilk 1988;48:745–56.
[11] Miller VT, Muesing RA, LaRosa JC, Stoy DB, Phillips EA,
Stillmann RJ. Efek estrogen kuda terkonjugasi dengan
dan tanpa tiga progestogen berbeda pada lipoprotein,
subfraksi lipoprotein densitas tinggi, dan apolipoprotein
A1. Obstet Gynecol 1991;77:235–40.
[12] Hauser GA, Huber IC, Keller PJ, Lauritzen C, Schneider
HPG. Evaluasi der klimakterischen Beschwerden.
Zentralblatt für Gynäkol 1994;116:16–23.
[13] Büttner J, Rommel K, Stamm D, Wisser H.
Charakterisierung der fachgerechten klinisch–
chemischen Untersuchung. Dalam: Deutsche
Gesellschaft für Klinische Chemie eV Cologne: Klinische
Chemie, eine Dokumentation, 1979.
[14] Stamm D. Neues Konzept for die Qualitätssicherung
klinisch–chemischer Befunde aufgrund ärztlicher
Erfordernisse basierend auf Referenzmethoden-Werten.
Mitt Dtsch Ges Klin Chem 1983;14:5–16.
[15] Trinder P. Penentuan glukosa dalam darah menggunakan
oksidase glukosa dengan akseptor oksigen. Ann Clin Biochem
1969;6:24–7.
[16] Roeschlau P, Bernt E, Gruber W. Penentuan enzimatik
kolesterol total dalam serum. J Clin Chem Clin Biochem
1974;12:226.
[17] Buccolo G, David H. Penentuan kuantitatif trigliserida
serum dengan menggunakan enzim. Klinik Chem
1973;19:476–82.
[18] Assman G, Schriewer H. Kinerja dan keterbatasan
analisis kolesterol HDL. J Clin Chem Clin Biochem
1981;19:1–6.
[19] Kostner GM, Molinari E, Pichler P. Evaluasi HDL baru2/
HDL3metode kuantisasi berdasarkan pengendapan
dengan polietilen glikol. Clin Chim Acta 1985;148:139–
47.
[20] Seidel J, Haegele EO, Ziegenhorn J, Wahlefeld AW.
Reagen untuk penentuan enzim kolesterol total serum
dengan peningkatan efisiensi lipolitik. Klinik Chem
1983;29:1075–80.
[21] Wieland H, Seidel D. Metode spesifik sederhana untuk
pengendapan lipoprotein densitas rendah. J Lipid Res
1983;24:904–9.
[22] Sternberg JC. Tingkat nephelometer untuk mengukur protein
spesifik dengan reaksi imunopresipitin. Klinik Chem
1977;23:1456–64.
[23] Gambrell RD Jr. Pencegahan kanker endometrium dengan
progestogen. Maturitas 1986;8:159–68.
[24] Raudaskoski TH, Tomás EI, Paakkari IA, Kauppila AJ, Laatikainen TJ.
Lipid serum dan lipoprotein pada wanita pascamenopause yang
menerima estrogen transdermal dalam kombinasi dengan alat
kontrasepsi dalam rahim yang melepaskan levonorgestrel.
Maturitas 1995;22:47–53.
[25] Breckwoldt M, Keck C, Karck U. Manfaat dan risiko terapi
penggantian hormon (HRT). J Steroid Biochem Mol Biol
1995;53:205–8.
 T.Gräser et al./Dewasa28 (1997) 169–179
[26] Göretzlehner G, Nikschick S, Krause B. Penggantian
hormon di Klimakterium mit Klimonorm. Medicamentum
1992;9:244–51.
[27] Dören M, Reuther G, Minne HW, Schneider HP.
Kepatuhan yang unggul dan kemanjuran terapi
penggantian estrogen-progestogen oral kombinasi
berkelanjutan pada wanita pascamenopause. Am J
Obstet Gynecol 1995;173:1446–51.
[28] Barr DR, Russ EM, Eder HA. Pengaruh estrogen pada
lipoprotein pada aterosklerosis. Trans Assoc Am
Physicians 1952;65:102–11.
[29] Knopp RH, Xiaodong Z, Lau J, Walden C. Hormon seks
dan interaksi lipid: implikasi untuk penyakit
kardiovaskular pada wanita. Ahli Endokrinologi
1994;4:286–301.
[30] Punnonen RH, Jokela HA, Dastidar PS, Nevala M, Laippala
PJ. Terapi penggantian estrogen-progestin kombinasi
mencegah aterosklerosis pada wanita pascamenopause.
Maturitas 1995;21:179–87.
[31] Tonstad S, Ose L, Gorbitz C, Djoseland O, Bard JM, Fruchart
JC. Kemanjuran terapi penggantian hormon berurutan
dalam pengobatan hiperkolesterolemia di antara wanita
pascamenopause. J Intern Med 1995;238:39–47.
[32] Lobo RA. Peran progestin dalam terapi penggantian
hormon. Am J Obstet Gynaecol 1992;166:1997–2004.
[33] Tikkanen MJ. Estrogen, progestin dan metabolisme lipid.
Maturitas 1996;23(Suppl):S51–5.
[34] Hassing Nielsen F, Honoré E, Kristoffersen K, Secher NJ,
Thomsen Pedersen G. Perubahan lipid serum selama
pengobatan dengan levonorgestrel, estradiol valerate dan
cycloprogynon. Acta Obstet Gynecol Scand 1977;56:367– 70.
179
[35] Komite Epidemiologi Program Klinik Penelitian Lipid.
Distribusi lipid plasma pada populasi Amerika Utara
terpilih: studi prevalensi Program Klinik Penelitian Lipid.
Sirkulasi 1979;60:427–39.
[36] Husmann F. Pathogenese, Früh- und Spätkomplikasien,
Therapie. Di dalam: Pamminger K, editor. Climactericum
Feminine. Konzept dan Bücher Leonberg, 1995:81–89.
[37] Sandkamp M, Funke H, Schulte H, Kohgler E, Assmann
G. Lipoprotein (a) merupakan faktor risiko independen
untuk infark miokard pada usia muda. Klinik Chem
1990;36:20–3.
[38] Caruso MG, Berloco P, Notarnicola M, Di Leo A. Lipoprotein
(a) kadar serum pada wanita pasca menopause yang diobati
dengan estrogen oral yang diberikan pada waktu yang
berbeda. Horm Metab Res 1994;26:379–82.
[39] Hermann W, Quast S, Kießling S, Wolter K, Hahnemann
H. Apakah apo(a) yang tidak terikat merupakan kepentingan
diagnostik? Abstrak Simposium Internasional ke-9 tentang Lipoprotein
dan Aterosklerosis, Dresden, 1997;P17:55.
[40] Kuhl H. Die Bedeutung der Antioksidanien. Zentralbl
Gynäkol 1997;119:1–5.
[41] Soma M, Fumagalli R, Paoletti R, Meschia R, Maini MC,
Crosignani P, Ghanem K, Gaubatz J, Morrisett DD.
Konsentrasi plasma lipoprotein (a) setelah estrogen dan
progestagen pada wanita pascamenopause. Lancet
1991;337:612.
[42] Mendoza S, Velazquez E, Osona A, Hamper T, Glueck CJ.
Terapi estrogen-progestin siklik pascamenopause
menurunkan lipoprotein (a). J Lab Clin Med 1994;123:837–41.
[43] Collins P. Aspek vaskular estrogen. Maturitas
1996;23:217–26.