JOURNAL READING

SMF OBSTETRI GINEKOLOGI – RSUD JAYAPURA

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS CENDERAWASIH

SINDROM OVARIUM POLIKISTIK

dan
METFORMIN

Pembimbing : dr. Apter Erikus Patai, Sp.OG

Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat

Untuk Menyelesaikan Program Kepaniteraan Klinik Madya
SMF OBSTETRI GINEKOLOGI RSUD JAYAPURA
 ABSTRAK
Sindrom Ovarium Polikistik (PCOS - Polycystic Ovary Syndrome)
merupakan suatu gangguan endokrinyang umum pada wanita di
usia reproduksi. Resistensi insulin (IR) memainkan peran penting
dalam patogenesis PCOS.

Metformin adalah sintetis biguanida yang telah digunakan

secara tradisional untuk pengobatan IR. Telah dilakukan berbagai
penelitian untuk menentukan kemanjuran metformin dalam
mengobati beberapa aspek PCOS.

Tujuan dari kajian ini adalah untuk mengevaluasi penggunaan

metformin pada infertilitas terkait PCOS, keguguran,
hiperandrogenisme, endometrium, dan kelainan kardiovaskular.
 KATA KUNCI
• hiperandrogenisme;
• infertilitas;
• resistensi insulin;
• metformin;
• sindrom ovarium polikistik
 PENGANTAR
PCOS – Sindrom Ovarium Polikistik
• suatu endocrinopathy umum yang mempengaruhi sekitar 5%
sampai 10% dari wanita di usia reproduksi

Menurut kriteria Rotterdam, PCOS didiagnosis jika memenuhi 2

poin dari poin-poin berikut:
• oligo dan/atau anovulasi,
• tanda-tanda klinis dan/atau tanda-tanda biokimia dari
hiperandrogenisme, dan
• ovarium polikistik pada USG dengan pengecualian kelebihan
androgen lain atau gangguan yang berhubungan dengan
kelainan tersebut
Morfologi Ovarium Polikistik, didefinisikan sebagai:
adanya 12 atau lebih folikel di setiap ovarium dengan diameter
yang berukuran 2-9 mm dan/atau peningkatan volume ovarium
(>10ml)
Faktor resiko PCOS:
• sindrom metabolik,
• diabetes mellitus tipe 2 (DM),
• penyakit jantung koroner (PJK),
• infertilitas,
• hipertensi,
• keguguran,
• preeklamsia,
• diabetes gestasional, dan
• kanker endometrium
Etiologi PCOS
• resistensi insulin memainkan peran penting dalam patogenesis
PCOS
• hiperinsulinemia dan resistensi insulin diamati pada sekitar
65-70% wanita dengan PCOS
• resistensi insulin dikaitkan dengan kelebihan androgen dan
anovulasi
• insulin yang tinggi berdampak pada:
1. peningkatan sekresi androgen ovarium
2. berkurangnya produksi SHBG
Perbaikan IR perifer dengan obat antihyperglycemic telah
digunakan secara luas untuk mengobati beberapa aspek PCOS
dalam waktu yang lama, antara lain:
1. Sensitivitas insulin yang ditingkatkan dengan terapi
metformin
2. Betatrophin yang mencerminkan transaktifitas ChREBP, yang
dikemukakan oleh:
• Yi et al. telah menunjukkan bahwa sekresi betatrophin
meningkat dalam menanggapi IR pada tikus
• Calan et al. melaporkan korelasi positif antara betatrophin
dan penilaian model homeostasis resistensi insulin
METFORMIN
• saat ini digunakan sebagai obat sensitisasi insulin terhadap
pengobatan DM tipe 2
• menghambat produksi glukosa hepatik
• meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan perifer
• mengurangi glukoneogenesis dengan menurunkan sirkulasi
konsentrasi asam lemak bebas

Pada penelitian didapatkan:

• meningkatkan keteraturan menstruasi,
• meningkatkan ovulasi, dan
• menurunkan kadar androgen serum
Efek Samping Metformin:
• terutama mempengaruhi gastrointestinal
• malabsorpsi vitamin B12, dan
• asidosis laktat

Penelitian bertujuan untuk meringkas penggunaan terapi

metformin dalam pengelolaan PCOS dan konsekuensi jangka
panjang, termasuk infertilitas, keguguran, hiperandrogenisme,
kontrol menstruasi, dan penurunan berat badan.
Sub-Bahasan
1. Metformin Vs Clomiphene Citrate
2. Metformin dengan Kombinasi Clomiphene Citrate
3. Metformin dan Inhibitor Aromatase
4. Metformin pada Assisted Reproductive Treatment
5. Metformin dan Keguguran
6. Metformin terhadap Gejala Hiperandrogen Pada Wanita
Dengan PCOS
7. Metformin, Endometrium, dan Regualasi Menstruasi
8. Metformin dan Penurunan Berat Badan
9. Metformin dan Konsekuensi Jangka Panjang dari PCOS
Metformin telah terbukti meningkatkan tingkat ovulasi
dibandingkan dengan placebo pada wanita dengan PCOS.

Ulasan Cochrane menunjukkan:

tujuh RCT menunjukkan bahwa tingkat kehamilan klinis
meningkat secara signifikan pada kelompok metformin
dibandingkan dengan kelompok plasebo, namun, ulasan serupa
pada tiga RCT melaporkan bahwa hasil dari kelahiran hidup
tetap tidak berubah dengan pengobatan metformin
Metformin Vs Clomiphene Citrate
• Clomiphene citrate (CC) adalah obat yang paling umum
digunakan untuk menginduksi ovulasi pada wanita dengan
PCOS
• clomiphene lebih unggul daripada metformin sebagai agen
induksi ovulasi
 Clomiphene Citrate
• agen induksi ovulasi yang • kehamilan klinis dan
lebih unggul
• pada wanita dengan
obesitas didapati tingkat
kehamilan dengan angka
kelahiran hidup lebih
tinggi pada kelompok ini
Metformin
angka kelahiran hidup
tidak berbeda secara
signifikan dengan terapi
metformin dibandingkan
dengan terapi
clomiphene pada wanita
anovulasi non-obesitas
dengan PCOS
Metformin dengan Kombinasi Clomiphene Citrate
• penelitian terbaru menunjukkan bahwa ovulasi dan angka
kehamilan klinis meningkat dengan penggunaan CC yang
dikombinasikan dengan terapi metformin,
• namun tidak didapatkan peningkatan angka kelahiran hidup
• metformin kombinasi CC harus dianggap sebagai pilihan yang
efektif pada wanita dengan CC-resisten PCOS
Metformin dan Inhibitor Aromatase
• letrozole, dibandingkan dengan metformin yang
dikombinasikan dengan CC, memiliki efek yang sama untuk
mendorong ovulasi dan mencapai kehamilan pada wanita CC-
resisten dengan PCOS
• Hosseini et al. dan Abu Hashim et al. mengemukakan tidak
ditemukannya perbedaan yang signifikan

• Namun, terdapat beberapa data RCT yang membandingkan

metformin dengan inhibitor aromatase dalam literatur;
letrozole mungkin lebih unggul daripada clomiphene dalam hal
kelahiran hidup
Metformin pada Assisted Reproductive Treatment
• Yarali et al. mengamati bahwa tingkat kehamilan lebih tinggi
pada terapi kombinasi metformin dengan rFSH
• pengobatan metformin sebelum atau selama siklus assisted
reproductive technique (ART) dapat meningkatkan kelahiran
hidup atau tingkat kehamilan klinis ditemukan tidak memiliki
bukti klinis

• Pada penelitian, ditemukan resiko OHSS menurun dengan

penggunaan metformin pada IVF maupun ICSI
Metformin dan Keguguran
• beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa metformin
menurunkan risiko keguguran
• Moll et al., Palomba et al., ulasan Cochrane mengemukakan
tidak menemukan perbedaan signifikan, namun terapi
metformin pada wanita dengan PCOS selama kehamilan dapat
menurunkan risiko keguguran dini tanpa efek samping yang
serius

• efek menguntungkan dari metformin pada penurunan angka

kehamilan sepenuhnya masih belum jelas ditunjukkan dalam
literatur yang ada
Metformin terhadap Gejala Hiperandrogen Pada Wanita
Dengan PCOS
terdapat kemungkinan bahwa mengurangi kadar insulin beredar
dengan metformin dapat meningkatkan hyperandrogenemia,
terutama hirsutisme

Ortega-Gonzalez et al. mengemukakan:

• testosteron bebas dan androstenedion menurun secara
signifikan dalam kelompok terapi penggunaan metformin
(2250 mg/hari) dan pioglitazone (30 mg/hari)
• sebaliknya, ketika membandingkan metformin (1700 mg/hari)
dengan rosiglitazone (4 mg/hari), penurunan signifikan secara
statistik hanya diamati pada kelompok rosiglitazone
Dalamu suatu penelitian prospektif acak terkontrol ditemukan
bahwa metformin (1700 mg/hari), flutamide (500 mg/hari), atau
metformin kombinasi flutamide yang diberikan selama enam
bulan untuk pasien dengan PCOS mengungkapkan bahwa:
• Ferriman-Gallwey hirsutism score menurun secara bermakna
pada kelompok dengan flutamide saja daripada dengan
metformin saja

Selain itu juga ditemukan:

• Suatu meta-analisis membandingkan metformin dibandingkan
OCP telah menunjukkan dampak yang sama pada skor
hirsutisme pada remaja dengan PCOS
• OCP maupun metformin menunjukkan tidak ada perbedaan
dalam hal total kadar testosterone
Metformin, Endometrium, dan Regualasi Menstruasi
Giudice et al. mengemukakan bahwa:
• hiperinsulinemia dapat berkontribusi terhadap stimulasi
proliferasi endometrium
• pengobatan dengan rosiglitazone atau metformin dapat
menormalkan histologi endometrium
• namun, dari temuan dilapangan, pemberian metformin dapat
meningkatkan ketidakteraturan menstruasi pada pasien
dengan oligomenore atau amenore
Metformin dan Penurunan Berat Badan
• Tan et al. melaporkan bahwa penggunaan metformin secara
bermakna dikaitkan dengan berat badan dan indeks massa
tubuh (BMI) yang menurun pada pasien kelebihan berat badan
dan obesitas dengan PCOS
• Sebaliknya, penelitian lain telah menunjukkan bahwa
metformin tidak berpengaruh pada BMI atau lingkar pinggang
• Perbedaan berat badan pada penelitian mungkin disebabkan
oleh penggunaan dosis variabel
• Modifikasi gaya hidup dan penurunan berat badan tetap
menjadi landasan perbaikan yang efektif bagi wanita dengan
kelebihan berat badan atau obesitas dengan PCOS
Metformin dan Konsekuensi Jangka Panjang dari PCOS
PCOS dapat meningkatkan risiko:
• sindrom metabolic (MS),
• dislipidemia,
• hipertensi,
• penyakit kardiovaskular (CVD), dan
• diabetes
Karena dampak metabolik IR dan kardiovaskular terhadap faktor
risiko yang diketahui diamati pada PCOS, terapi metformin telah
diperhitungkan untuk perbaikan risiko kardiometabolik

Pengobatan dengan metformin mengurangi kejadian diabetes

pada populasi umum berisiko tinggi untuk diabetes karena
gangguan toleransi glukosa
 KESIMPULAN
• PCOS merupakan suatu kelainan endokrin umum pada wanita
di usia reproduksi
• IR memainkan peran penting dalam pathogenesis PCOS
• Penggunaan metformin mungkin memiliki efek yang
menguntungkan dalam subset tertentu dari wanita dengan
PCOS
• Rancangan yang baik, blinded, terkontrol plasebo, dan RCT
yang tepat perlu dilakukan untuk mengevaluasi efek jangka
panjang dari pengobatan metformin pada morbiditas dan
mortalitas pada wanita dengan PCOS.
Terima Kasih…