TUGAS FARMAKOGENETIK

Dr. Ivon Setiawan

04082722125004
Dermatologi dan Venereologi

Pembimbing:
Dr. Nita Parisa, M.Bmd

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA

Farmakogenetik merupakan cabang ilmu farmakologi yang memahami perbedaan respon

obat bebasis genetik di antara populasi manusia. Farmakogenomik juga ditujukan untuk aplikasi
informasi genetik pada penemuan dan pengembangan obat dengan target baru dan target yang
lebih spesifik. Variabilitas genetik ini menyebabkan efek klinis ketika mengubah cara obat
diproses atau diaktifkan di dalam tubuh. Untuk beberapa gen dan obat, terdapat bukti yang
mendukung hubungan antara variabilitas genetik dan perubahan tingkat atau efek obat. Banyak
informasi farmakogenetik yang tersedia dan relevan secara klinis berasal dari variasi gen yang
mengkode enzim pemetabolisme obat (misalnya, sitokrom P450 2C19 dan clopidogrel, atau yang
mengubah kemampuan obat untuk bertindak di dalam tubuh atau respons tubuh terhadap obat
(misal VKORC1 dan warfarin).
Jenis variasi genetik yang paling umum atau polimorfisme adalah polimorfisme
nukleotida tunggal. Kehadiran varian tertentu pada polimorfisme nukleotida tunggal tertentu atau
polimorfisme lain dapat menyebabkan berbagai versi gen, atau alel. Seperti banyak sifat genetik
lainnya, individu biasanya mewarisi satu alel dari setiap orang tua. Alel yang diturunkan ini
mengatur ekspresi gen dan enzim atau protein yang sesuai. Untuk beberapa gen dan obat,
terdapat bukti yang mendukung hubungan antara variabilitas genetik dan perubahan tingkat atau
efek obat. Clopidogrel adalah prodrug dan membutuhkan aktivasi oleh CYP2C19 untuk menjadi
obat bioaktif. Kodein dan morfin menggunakan efek analgesiknya melalui interaksi pada
reseptor µ-opioid. Afinitas kodein untuk reseptor ini kira-kira 200 kali lipat lebih lemah
dibandingkan dengan morfin. Sifat analgesik kodein terutama berasal dari bioaktivasi di hati
menjadi morfin melalui enzim CYP2D6. Aktivitas enzim CYP2D6 sangat bervariasi karena
polimorfisme nukleotida tunggal.
Laporan kasus pada tahun 2006 terdapat kematian bayi yang disusui dari seorang ibu
yang mengonsumsi kodein. Ibunya adalah seorang ultrarapid CYP2D6 metabolizer, dan
kematian bayi dikaitkan dengan toksisitas opioid akibat ekskresi morfin ke dalam ASI. Kematian
anak-anak dengan dosis kodein normal telah dikaitkan dengan CYP2D6 polimorfisme dan
menghasilkan peringatan FDA terhadap penggunaan kodein untuk pengendalian nyeri paska
operasi pada anak-anak yang menjalani tonsilektomi atau adenoidektomi. Opioid lain seperti
tramadol, hidrokodon, dan oksikodon juga dimetabolisme CYP2D6 ke bentuk aktif mereka. Dari
agen-agen ini, bukti yang mendukung efek yang relevan secara klinis dari variabilitas genetik
paling kuat dengan penggunaan tramadol pada CYP2D6. Tahun 2010, FDA menambahkan
peringatan kotak ke label obat clopidogrel tentang tingkat kejadian kardiovaskular yang lebih
tinggi pada pasien yang menjalani intervensi koroner perkutan untuk sindrom koroner akut yang
merupakan CYP2C19. Kodein dan tramadol, harus dihindari di CYP2D6 pemetabolisme yang
buruk karena kemungkinan kurangnya efektivitas.
Variabilitas individu dalam kemanjuran obat dan keamanan obat merupakan tantangan
utama dalam praktik klinis saat ini, pengembangan obat, dan regulasi obat. Selama lebih dari 5
dekade, studi farmakogenetik telah memberikan banyak contoh hubungan kausal antara genotipe
dan respon obat untuk menjelaskan variasi fenotipik dari terapi indrug kepentingan klinis.
Kesesuaian farmakogenetik dan genom manusia dalam beberapa tahun terakhir telah secara
dramatis mempercepat penemuan variasi genetik baru yang berpotensi mendasari respon obat
variabilitas, melahirkan topharmacogenomics. Terbukti bahwa baik farmakogenomik dan terapi
obat individual semakin mempengaruhi penelitian kedokteran dan biomedis di banyak bidang,
termasuk kedokteran klinis, pengembangan obat, regulasi obat, farmakologi, dan toksikologi,
refleksi tematik dari era postgenomik kedokteran saat ini.
Dosis yang lebih tinggi meningkatkan efek terapi obat yang lebih besar dari efek samping
yang tidak diinginkan. Dosis obat, betion, menentukan jendela terapeutik. Untuk banyak obat,
sangat bervariasi dari satu pasien ke pasien lainnya. Populasi pasien dengan dosis obat bisa
terlalu rendah atau terlalu tinggi untuk kurva kecil untuk efek terapeutik obat, toksisitas, atau
keduanya, pasien. Variabilitas individu umumnya memiliki yang lebih besar dibandingkan
dengan yang lebar. Misalnya, warfarin adalah penyakit emboli tetapi memiliki dosis terapeutik
yang sangat sempit, dosis harian warfarin yang diperlukan untuk penghambatan bervariasi
hingga 20 sampai 30 kali lipat dari pasien ke pasien. Studi menunjukkan bahwa polimorfisme
genetik dari polipeptida pengangkut HMGanion (OATP) 1B1, OATP-C, mengatur pengambilan
hati atau pengeluaran statin dan statin dan efek samping dari obat penurun kolesterol
(Chasorative Group, 2008; Tomlinson et al., 2010). secara perlahan menentukan hasil klinis dari
suatu medikabut secara bersamaan meningkatkan kecenderungan untuk baru atau mengubah efek
terapeutik dan reaksi merugikan yang nyata. mengakibatkan hasil yang tidak diharapkan dan
tidak diinginkan dalam dampak pada obat yang memiliki antikoagulan andalan jendela terapi
yang sempit untuk pengobatan tromborange dan efek samping yang berpotensi mengancam
nyawa. Morethrombosis dan emboli pada banyak kondisi penyakit kedepan, sering dilakukan
pemeriksaan pembekuan darah pada pasien yang mendapatkan antikoagulan yang aman.
Contoh klinis awal pengaruh genetik pada respon obat melibatkan variasi dalam gen
tunggal (yaitu, pewarisan monogenik) di mana polimorfisme dari gen tunggal yang mengkode
enzim pemetabolisme obat yang bertanggung jawab untuk metabolisme dan disposisi obat
substrat menyebabkan respon yang menyimpang terhadap obat. Variasi fenotipik dapat menjadi
dramatis, terutama bila tidak ada jalur alternatif untuk melakukan fungsi yang sama. Studi yang
patut dicontoh meliputi identifikasi bentuk atipikal butyrylcholinesterase (pseudocholinesterase)
sebagai penyebab kelumpuhan otot berkepanjangan dan apnea oleh pelumpuh otot suksinilkolin
(Kalow dan Gunn, 1959); fenotipe tiopurin S- methyltransferase (TPMT) untuk mengidentifikasi
pasien dengan kanker dengan aktivitas rendah dalam obat antikanker toksik yang memetilasi,
jalur pengaktifan obat (Evans dan McLeod, 2003; Weinshilboum, 2003a); identifikasi "asetator
lambat" ( N- acetyltransferase 2 atau varian NAT2) untuk asetilasi isoniazid dalam pengobatan
tuberkulosis (Evans et al., 1960; Weber, 1987); dan fenotipe "metabolizers yang buruk" dari
CYP2D6 untuk hidroksilasi debrisoquine (Eichelbaum et al., 2006). Dalam contoh ini, apa yang
disebut "pendekatan tradisional" digunakan untuk membangun hubungan genotipe-fenotipe
dalam tiga langkah: mengidentifikasi fenotipe individu (pemetabolisme normal atau ekstensif
versus pemetabolisme yang buruk atau lambat) dengan mengukur kadar obat dalam urin atau
plasma sebelum mekanisme genetik diketahui; menetapkan korelasi antara farmakokinetik obat
dan respon obat (efikasi atau toksisitas); dan akhirnya, mengidentifikasi cacat genetik yang
menyebabkan rendahnya atau kurangnya aktivitas enzim bertahun-tahun kemudian. Meskipun
proses ini umumnya lambat dan membosankan, hasil studi polimorfisme genetik dari enzim yang
memetabolisme obat sering kali bermakna secara klinis dan bermakna. Di sisi lain, banyak
varian enzim pemetabolisme obat telah ditemukan sejak selesainya proyek genom manusia.
Variasi genetik dapat dihasilkan dari polimorfisme nukleotida tunggal (SNP), penyisipan,
penghapusan, atau duplikasi urutan DNA. SNP mungkin merupakan variasi yang paling umum.
Lebih dari 90% gen manusia mengandung setidaknya satu SNP, dan hampir setiap gen manusia
ditandai dengan variasi urutan. Lebih dari 14 juta SNP telah diidentifikasi dalam genom
manusia.
Mutasi ini umumnya jarang terjadi pada populasi manusia (0,1%), mencerminkan sifat yang
sangat terkonservasi VKORC1, tetapi semua mutasi berhubungan dengan resistensi warfarin
yang membutuhkan dosis harian lebih dari 15 mg / hari (Tabel 4). A41S dikaitkan dengan dosis
harian 16 mg; R58G, 32-36 mg; V66M, 27–35 mg; L128R, 45 mg; dan V45A dengan target
rasio normalisasi internasional (INR; waktu protrombin standar) tidak pernah tercapai. Di sisi
lain, kebanyakan VKORC1 polimorfisme berada dalam wilayah regulasi atau intron gen dan
memengaruhi dosis warfarin di seluruh rentang dosis normal, l. Misalnya, polimorfisme C1173T
di intron 1 VKORC1. bat klinis dimetabolisme oleh satu atau lebih enzim mikrosom sitokrom
P450. P450s mengkatalisis mono-oksigenasi obat lipofilik untuk menimbulkan metabolit dengan
aktivitas yang berubah dan meningkatkan kelarutan air atau metabolit yang lebih cocok untuk
metabolisme lebih lanjut oleh enzim lain (Ma dan Lu, 2008). Dalam banyak kasus, polimorfisme
P450 adalah variabel utama yang mempengaruhi konsentrasi plasma obat, detoksifikasi obat, dan
aktivasi obat dalam kasus prodrug. CYP2D6 bertanggung jawab untuk metabolisme sekitar 20
sampai 25% dari semua obat yang dipasarkan. CYP2D6 adalah enzim pembatas laju dalam
mengkatalisis konversi prodrug tamoxifen menjadi metabolit aktif 4-hydroxytamoxifen dan
endoxifen. Kedua metabolit memiliki afinitas yang lebih tinggi secara signifikan untuk target
obat [reseptor estrogen (ER)], dan kemampuan yang lebih besar untuk menghambat proliferasi
sel dalam terapi endokrin untuk pencegahan dan pengobatan kanker payudara ER-positif
daripada obat induk.
Polimorfisme secara klinis signifikan dalam terapi antikoagulasi karena CYP2C9 adalah
P450 utama untuk menonaktifkan S- enansiomer dari warfarin (Gbr. 3). Pada pasien yang
mendapat terapi dan warfarin tipe liar CYP2C9 * 1 alel, ( S) - warfarin dibersihkan dari tubuh
secara normal. Pemetabolisme yang buruk yang membawa CYP2C9 * 2 dan / atau CYP2C9 * 3
alel memiliki kapasitas metabolisme yang terganggu ( S) - warfarin dan karenanya membutuhkan
dosis warfarin harian yang dikurangi. Pasien-pasien ini memiliki risiko 2 hingga 3 kali lipat lebih
tinggi mengalami efek samping dibandingkan mereka yang memiliki alel tipe liar dalam terapi
warfarin.

Sumber Pustaka :

1. Chang KL, Weitzel K, Schmidt S. Pharmacogenetics: Ussing Genetic Information to

Guide Drug Therapy. AAFP. 2015;92(7);589-93.
2. Qiang ma, Lu Anthony YH. Pharmacogenetics, Pharmacogenomics, and Individualized
Medicine. 2011. 63 (2) 437-459.
3. Gardiner SJ and  Begg Evan J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical
Practice. ASPET. 2006. 58 (3) 521-590.