A.

POLIMORFISME PENTING PADA GEN YANG MEMPENGARUHI OBAT

Terdapat beberapa polimorfisme nukleotida single (SNP) yang dapat mempengaruhi

hingga 50% dari variabilitas dalam dosis obat warfarin yaitu SNP di sitokrom P450, famili 2,
subfamili C, CYP2C9, dan salah satunya yaitu VKORC1 (Vitamin K Epoxide Reductase
Complex Subunit 1). CYP2C9 merupakan enzim yang berperan didalam proses metabolisme
warfarin, sedangkan VKORC1 merupakan gen target tempat warfarin bekerja. VKORC1
diprediksi memiliki efek tiga kali lebih besar dibandingkan CYP2C9. Banyak penelitian yang
mengungkapkan bahwa polimorfisme CYP2C9 dan VKORC1 memiliki kontribusi yang
bermakna pada efikasi dan toksisitas warfrin.

Farmakokinetik warfarin sangat dipengaruhi oleh metabolisme enansiomer S aktif lebih

oleh enzim sitokrom CYP2C9. Secara khusus, dua varian genetik (CYP2C9*2 yang
menghasilkan substitusi asam amino Arg144Cys, dan CYP2C9*3 yang menghasilkan
substitusi Ile359Leu) dikaitkan dengan metabolisme warfarin yang lebih lambat dan
persyaratan dosis pemeliharaan warfarin yang lebih rendah daripada tipe liar CYP2C9*1-
enzim yang dikodekan. Prevalensi SNP ini berbeda antara kelompok ras rasial dan efeknya
pada variabilitas dosis warfarin diperkirakan sekitar 17% per *2 alel dan 38% per *3 alel.
Efek farmakodinamik warfarin pada INR dipengaruhi oleh SNP di VKORC1, target utama
warfarin. Secara khusus, non-koding VKORC1 SNP -1639G>A dikaitkan dengan haplotipe
yang secara signifikan mengurangi aktivitas enzim dengan adanya warfarin. Homozigositas
untuk SNP ini dikaitkan dengan hingga 50% pengurangan aktivitas enzim VKORC1
dibandingkan dengan tipe liar, dan peningkatan sensitivitas yang signifikan terhadap
warfarin. SNP ini telah dilaporkan menjelaskan 27% (kisaran 15-34%) dari variabilitas dosis
warfarin.

Pengakuan peran farmakogenetik dalam resep warfarin telah diperoleh momentum dan
pembesaran tubuh algoritma induksi warfarin yang kompleks termasuk CYP2C9 dan
genotipe VKORC1, yang mana telah dikembangkan dalam upaya untuk meningkatkan
efisiensi dan keamanan dosis warfarin.
B. PENGARUH POLIMORFISME TERHADAP AKTIVITAS PROTEIN

Warfarin memiliki variasi respon farmakokinetik dan farmakodinamik yang tinggi

antar individu pasien karena adanya pengaruh polimorfisme gen terhadap metabolisme
warfarin (Rahmayanti & Muhtadi, 2018). Polimorfisme genetik CYP2C9 dan VKORC1
merupakan kontributor utama terhadap variabilitas dalam dosis dan respon warfarin pada
setiap pasien. Adanya polimorfisme genetik VKORC1 dapat berefek pada sensitivitas atau
resistensi warfarin.

Gen CYP2C9 terlibat dalam metabolisme dan pembersihan S-warfarin. CYP2C9

terletak di lengan panjang kromosom 10, dan seperti anggota lain dari CYP2C, CYP2C9
sangat polimorfik. Meskipun ada lebih dari 50 polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang
terletak di wilayah regulasi dan pengkodean CYP2C9, paling banyak gen dipelajari CYP2C9
polimorfisme adalah CYP2C9*2 (R144C) dan CYP2C9*3 (I359L). Ditemukan bahwa
individu yang membawa CYP2C9*2*3 alel mengurangi eliminasi S-warfarin. Oleh karena
itu, konsentrasi plasma dari yang terakhir meningkat secara signifikan dibandingkan dengan
alel tipe liar dan individu dengan alel varian ini membutuhkan dosis terapi warfarin yang
lebih rendah.

Selain Gen CYP2C9, VKORC1 yang mengkode vitamin K epoksida reduktase

kompleks subunit 1 juga termasuk gen yang terlibat dalam metabolisme warfarin. Subunit
kompleks reduktase vitamin K epoksida 1 biasanya mengkatalisis reaksi karboksilasi dari
residu asam glutamat protein yang bergantung pada vitamin K untuk mengaktifkannya, yang
terakhir bertanggung jawab untuk mengkatalisis jalur faktor pembekuan. Beberapa studi
genetik yang dilakukan pada populasi yang berbeda menunjukkan bahwa polimorfisme
G3673A (rs9923231), C6484T (rs9934438), dan G9041A (rs7294) dari VKORC1 gen adalah
yang paling umum dan dipelajari dengan baik.

Dalam penelitian yang dilakukan oleh Al-Eitan dkk., 2018, menyatakan bahwa ada
hubungan yang signifikan dari VKORC1 rs8050894, rs10871454, rs9934438, dan
rs17708472 SNP dan CYP2C9 rs4086116 dan rs1057910 SNP dan haplotipenya dengan
dosis dan sensitivitas warfarin yang diperlukan. Studi ini juga melaporkan bahwa ada
hubungan genetik antara VKORC1 rs17708472 SNP dan blok haplotipe genetik CCGG dan
CYP2C9 rs4086116 SNP dan blok haplotipe genetik TAT dengan respon warfarin selama
fase inisiasi terapi.
 Meskipun kadar plasma warfarin dapat terpengaruhi berdasarkan jenis kelamin,
asupan vitamin K, usia dan penyakit seperti disfungsi hati, namun variabilitas genetik dalam
pengkodean gen CYP2C9 dan VKOR, masing-masing enzim dan target metabolisme
warfarin, berdampak signifikan pada keamanan terapi. Polimorfisme fungsional pada
CYP2C9 gen, terutama alel * 2, * 3 dan * 8 yang sebelumnya telah terbukti menghasilkan
penurunan metabolisme substrat CYP2C9, merupakan sumber potensial perubahan pada
sensitivitas dosis warfarin yang sering menunda pencapaian dosis pemeliharaan yang stabil,
dan meningkatkan risiko yang merugikan. Selain itu, varian genetik VKORC1 telah dicatat
sebagai prediksi fenotipe warfarin dan polimorfisme dalam gen ini telah dilaporkan untuk
sekitar 25% varians dalam dosis warfarin yang stabil (Adehin, dkk., 2017).

DAFTAR PUSTAKA

Adehin, A., Bolaji, O. O., Maggo, S., & Kennedy, M. A. (2017). Genetic Polymorphism of
CYP2C9 and VKORC1 in The Nigerian Population: Significance for Warfarin Therapy in
The Population. Polish Annals of Medicine. 1-4.

Al-Eitan, L. N., Almahsri, A. Y., & Khasawneh, R. H. (2018). Impact of CYP2C9 and
VKORC1 Polymorphisms on Warfarin Sensitivity and Responsiveness in Jordanian
Cardiovascular Patients during the Initiation Therapy. Genes. Vol. 9(578): 1-13.

Putri, A. Norisca., dkk. (2012). Monitoring Terapi Warfarin pada Pasien Pelayanan Jantung
pada Rumah Sakit di Bandung. Jurnal Farmasi Klinik Indonesia, 1(3), 110-116.

Rahmayanti, S. U., & Muhtadi, A. (2018). Interaksi Warfarin dan Herbal Untuk
Meminimalkan Kejadian Adverse Drug Reaction (Adr). Farmaka. Vol. 16(2): 233-245.