Warfarin, yang dimetabolisme oleh CYP2C9, menghambat vitamin K siklus

melalui tindakan pada enzim thiol-dependent, seperti vKORC1, yang diperlukan

untuk regenerasi vitamin aktif K. Siklus vitamin K adalah penting untuk pascatranslasi gamma karboksilasi .. .
Pada awal tahun 1960-an, variabilitas ini disarankan disebabkan, sebagian,
perbedaan diwariskan dalam metabolism.28 obat Warfarin adalah campuran
rasemat, dengan R dan S stereoisomer. S-Warfarin adalah tiga sampai lima kali
lebih kuat daripada isomer R, dan sebagian besar bertanggung jawab untuk efek
terapi dari drug.29 S-Warfarin dimetabolisme oleh sitokrom P450, keluarga 2,
subfamili C, polipeptida 9 (CYP2C9), sebuah genetik polimorfik, mikrosomal
enzim obat-metabolisme dengan SNP umum nonsynonymous yang menghasilkan
Arg144Cys (CYP2C9 2) dan Ile358Leu (CYP2C9 3) perubahan dalam urutan
asam amino. Pasien heterozigot untuk CYP2C9 2 dan CYP2C9 3 alel berada
pada peningkatan risiko komplikasi hemoragik selama warfarin therapy.30
Namun, SNP di akun CYP2C9 hanya 6-18% dari varians dalam dosis warfarin
akhir. Selanjutnya, setelah penemuan vitamin K epoksida reduktase kompleks 1
(VKORC1), salah satu target enzim thiol tergantung dari warfarin, 31 haplotipe
VKORC1 ditemukan secara independen menjelaskan 15-30% dari varians dalam
required.32 dosis warfarin akhir.
Penemuan haplotipe VKORC1 menunjukkan pentingnya mengingat kedua
mewarisi mutasi mengakibatkan efek farmakodinamik untuk warfarin dan
mereka menghasilkan efek farmakokinetik (yaitu orang yang melibatkan
CYP2C9), dengan keduanya memiliki peran penting dalam identifikasi pasien
berisiko untuk pengembangan dari INR nilai lebih besar dari four.33 VKORC1
tidak kloning sampai 2004,31 yang substansial membatasi kemampuan kami
untuk menerapkan pharmacogenetics untuk warfarin dosis. Penggunaan
gabungan CYP2D9 dan VKORC1 genotip-a 'pendekatan jalur' yang menggunakan
kedua farmakokinetik dan farmakodinamik informasi-jelas telah maju utilitas
klinis pharmacogenetics warfarin.
pengujian genetik untuk CYP2C9 2, CYP2C9 3, dan VKORC1 -1639G> A (SNP
utama dalam haplotype yang menunjukkan 'sensitivitas') sekarang tersedia
untuk penggunaan klinis. Namun, penting untuk dicatat bahwa covariants klinis
seperti usia, jenis kelamin, ras, tinggi, berat, penggunaan tembakau, penyakit
hati dan obat bersamaan juga berkontribusi terhadap dosis warfarin akhir, dan
faktor-faktor ini harus dimasukkan dalam estimasi dosis yang tepat. akun ini
faktor klinis untuk 17-21% dari variabilitas dalam warfarin dosis, sedangkan
variasi genetik sendiri menyumbang 30-35% dari variabilitas. Kombinasi faktorfaktor ini, seperti yang ditunjukkan dalam algoritma dosis, bisa memprediksi
hingga 55% dari warfarin dosis variabilitas tanpa mengukur INR values.34 Pada
tahun 2009, pharmacogenetics Konsorsium Internasional Warfarin menerbitkan
sebuah laporan yang menunjukkan utilitas dan keberhasilan menggunakan
genotipe berbasis pendekatan untuk memprediksi warfarin dosis, menunjukkan
bahwa pendekatan farmakogenetik lebih baik dalam memprediksi dosis warfarin
diperlukan dari algoritma klinis saja atau dosis tetap approach.35 efek
menguntungkan terbesar terlihat di antara pasien akhirnya membutuhkan

setidaknya 49 mg per minggu dan mereka yang membutuhkan 21 mg atau

kurang per minggu, yaitu 46% dari populasi diperlakukan. Sebagai nilai klinis
dosis berbasis genotipe untuk warfarin masih kontroversial dan belum diteliti
secara prospektif pada skala besar, National Heart Lung dan Blood Institute telah
memulai uji klinis besar yang dirancang untuk menentukan nilai potensi
penambahan Data genotipe untuk penentuan INR, khususnya selama inisiasi
warfarin therapy.36
Contoh pharmacogenetics warfarin menggambarkan pentingnya mencari variasi
genetik yang menghasilkan efek farmakokinetik, dan yang menghasilkan efek
farmakodinamik, ketika mempertimbangkan salah satu terapi.