Ulasan

Kardiovaskular & Ginjal

Warfarin dan interaksi dengan makanan,

herbal dan suplemen diet lainnya

1. Perkenalan

2. Interaksi warfarin dan vitamin K diet Edith A Nutescu †, Nancy L Shapiro, Sonia Ibrahim & Patricia Barat
† University of Illinois di Chicago, College of Pharmacy, Departemen Farmasi Practice, Chicago, IL 60612,

USA
3. Interaksi warfarin dan suplemen diet lainnya,

tumbuh-tumbuhan dan vitamin

Meskipun farmakokinetik kompleks dan profil farmakodinamik, warfarin masih salah satu agen
antikoagulan oral yang paling banyak digunakan. Mencapai antikoagulasi optimal dengan agen ini
4. pertimbangan perawatan klinis secara klinis menantang dalam pandangan banyak interaksi makanan dan obat-nya. kontrol
dan pasien
antikoagulasi pantas dapat mengekspos pasien untuk peningkatan risiko perdarahan atau
5. Kesimpulan tromboemboli komplikasi, karena lebih dan underanticoagulation, masing-masing. Fluktuasi asupan

6. Pendapat ahli vitamin K makanan dapat memiliki efek yang signifikan pada tingkat antikoagulan pada pasien yang
diobati dengan warfarin. Selain itu, ledakan di penggunaan berbagai suplemen makanan dan produk
herbal dapat menyebabkan hasil yang tidak diinginkan pada tingkat antikoagulan. Tujuan dari kajian
ini adalah untuk membahas ruang lingkup dan dampak klinis potensial dari makanan yang paling
sering dilaporkan, suplemen makanan dan interaksi herbal dengan terapi warfarin. langkah-langkah
praktis untuk pasien dan penyedia untuk meminimalkan interaksi ini disorot.

Kata kunci: antikoagulasi, suplemen makanan, interaksi obat, interaksi makanan, herbal, vitamin, warfarin

Ahli Opin. Obat Saf. (2006) 5 ( 3): 433-451

1. pengantar

Antikoagulan adalah andalan terapi untuk pencegahan komplikasi tromboemboli pada pasien dengan
atrial fibrilasi, katup jantung prostetik, tromboemboli vena dan penyakit arteri koroner. Untuk manajemen
kronis jangka panjang, antikoagulan oral lebih disukai daripada rute intravena atau subkutan karena
kenyamanan pasien dan biaya [ 1]. Warfarin telah digunakan klinis selama lebih dari enam dekade dan
masih salah satu agen antikoagulan oral yang paling banyak digunakan. Obat ini campuran rasemat dari S-
dan R enantiomer, dengan S- enansiomer menjadi 2-5 kali lebih aktif daripada R enansiomer. Warfarin
diberikannya efeknya dengan mengganggu interkonversi siklik vitamin K dan yang 2,3 epoksida (vitamin
K 1 epoksida). Vitamin K merupakan kofaktor penting untuk sintesis postribosomal dari vitamin K
tergantung faktor pembekuan II, VII, IX dan X, yang membutuhkan γ- karboksilasi untuk kegiatan
prokoagulan mereka, seperti melakukan protein antikoagulan C dan S, serta protein Z. Pengobatan
dengan hasil warfarin dalam produksi hepatik sebagian terkarboksilasi dan dekarboksilasi protein
dengan mengurangi aktivitas antikoagulan. Efek antikoagulan dari warfarin dapat dibalik dengan asupan
vitamin K 1 ( phytonadione) [ 1-3].
Untuk komentar pada artikel kontak
silakan ini:
emma.quigley@infoma.com
Warfarin dimetabolisme di hati oleh sitokrom P450 (CYP) sistem untuk metabolit dihidroksilasi
tidak aktif (jalur utama) dan oleh reduktase untuk metabolit berkurang (warfarin alkohol) dengan
aktivitas antikoagulan sedikit. CYP The isozim yang terlibat dalam metabolisme warfarin termasuk
2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 dan 3A4. The 2C8 / 9 isozim terutama bertanggung jawab untuk
metabolisme S- enansiomer ke 7-hydroxywarfarin dan 6-hydroxywarfarin (jalur utama), sedangkan 3A4
isozim terutama bertanggung jawab untuk metabolisme R enansiomer untuk

10,1517 / 14740338.5.3.433 © 2006 Informa UK Ltd ISSN 1474-0338 433

Warfarin dan interaksi dengan makanan, herbal dan suplemen diet lainnya
10-hydroxywarfarin dan 4 '- hydroxywarfarin (minor jalur). Warfarin memiliki
indeks terapeutik yang sempit. rasio normalisasi internasional A pasien (INR)
harus dipantau sering untuk mempertahankan nilai-nilai dalam kisaran INR
terapi yang diinginkan [ 1-3]. Dosis warfarin sangat bervariasi antara pasien dan
harus individual. Rata-rata dosis sekitar 5 mg / hari, tetapi mungkin serendah
0,5 mg / hari pada beberapa pasien, atau sampai dengan 50 mg / hari pada
orang lain. Faktor-faktor seperti usia, jenis kelamin, etnis, indikasi untuk
antikoagulan, asupan vitamin K, berat badan, albumin tingkat dan berinteraksi
obat (s) semua bisa berkontribusi untuk variabilitas ini [ 1,3]. Baru-baru ini,
polimorfisme nukleotida tunggal di CYP 2C9 [ 4-5] dan vitamin K epoksida
reduktase (VKOR) [ 6] harus terbukti berkorelasi dengan dosis warfarin
diperlukan untuk antikoagulasi efektif.
Ada banyak mekanisme yang warfarin berinteraksi dengan obat lain.
Penyerapan warfarin dapat dihambat oleh obat-obatan yang mempengaruhi
bioavailabilitas warfarin, seperti kolestiramin atau sukralfat. Karena protein
tinggi mengikat, warfarin juga berinteraksi dengan obat yang sangat terikat
protein (misalnya, salsalat, sulfasalazine). Perpindahan obat baik dapat
terjadi dan, meskipun biasanya sementara, dapat menyebabkan kenaikan
temporer yang signifikan di INR memerlukan pengurangan dosis dan
pemantauan ketat. Warfarin dihambat oleh obat-obat yang menginduksi
sitokrom P450 enzim hati (misalnya, sebagai rifampin, carbamazepine) dan
ditingkatkan oleh obat yang menghambat enzim hati CYP (misalnya,
metronidazol, cimetidine). Karena CYP 2C9 adalah isoenzim yang paling
penting dalam metabolisme S- warfarin, inhibitor poten atau induser hasil
enzim ini efek signifikan pada warfarin. Interaksi farmakodinamik dapat
terjadi dengan obat yang mempengaruhi fungsi trombosit dan agregasi,
menyebabkan peningkatan risiko perdarahan (misalnya, aspirin, clopidogrel,
NSAID). Warfarin juga berinteraksi dengan banyak makanan, vitamin, dan
suplemen herbal melalui beberapa mekanisme yang sama [ 7].
obat komplementer dan alternatif (CAM) didefinisikan oleh Pusat
Nasional untuk Pelengkap dan Pengobatan Alternatif sebagai praktek dan
produk yang saat ini tidak dianggap sebagai bagian dari pengobatan
konvensional. Contohnya termasuk teknik relaksasi, obat-obatan herbal,
energi penyembuhan, hipnosis dan akupunktur. 1994 suplemen diet
Kesehatan dan Pendidikan Act (DSHEA) memungkinkan produk herbal
untuk dipasarkan sebagai suplemen diet di Amerika Serikat [ 8]. Produsen
produk herbal dapat memasarkan produk ini tanpa mengirimkan data
keamanan atau kemanjuran ke FDA. Meskipun produk ini tidak bisa
mengklaim untuk mendiagnosa, mengobati, mengobati atau mencegah
penyakit tertentu, produsen diperbolehkan untuk mencantumkan pernyataan
tentang efek suplemen pada struktur atau fungsi tubuh atau pada
peningkatan kesejahteraan bahwa produk tersebut akan menghasilkan .
Laporan mengenai interaksi dengan resep dan over-the-counter obat atau
efek samping yang tidak diperlukan untuk dimasukkan pada label produk.
Ini daun pasien dan kesehatan profesional dengan informasi yang terbatas
untuk memutuskan produk yang aman dan efektif.
434 Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)
Penggunaan CAMS pada pasien yang memakai antikoagulan lebih umum dari
penyedia layanan kesehatan mungkin tahu. Satu studi menemukan bahwa 17%
pasien dilaporkan menggunakan produk herbal, dan bahwa 70% melaporkan bahwa
tidak ada praktisi di klinik telah membahas penggunaan produk herbal dengan
mereka [ 9]. Studi lain menemukan bahwa 26,9% dari pasien memakai beberapa
bentuk CAM [ 10]. Stys et al. melakukan studi untuk mengevaluasi penggunaan herbal
dan nutrisi
suplemen di kardiovaskuler
pasien [ 11]. Dari 187 pasien yang terdaftar, 106 (57%) digunakan suplemen. Vitamin
yang digunakan oleh 94%, herbal digunakan oleh 37%, dan naturoceuticals (minyak
ikan, glucosamine, melatonin) digunakan oleh 51%. Suplemen herbal yang paling
umum digunakan termasuk bawang putih, gingko, psyllium dan saw palmetto.
Pasien yang menggunakan suplemen umumnya percaya bahwa mereka dapat
membantu dengan berbagai penyakit dan bahwa mereka relatif aman [ 12]. Peracikan
masalah ini, penelitian lain menemukan bahwa 92,2% dari pasien yang mengaku
mengambil obat-obatan herbal saat menerima warfarin tidak disebutkan ini
digunakan untuk penyedia layanan kesehatan konvensional [ 13].
Klinis interaksi obat yang signifikan dapat terjadi ketika obat berinteraksi,
makanan atau suplemen herbal ditambahkan selama terapi warfarin,
dihentikan selama pengobatan warfarin, atau digunakan sebentar-sebentar
selama pengobatan warfarin. Situasi ini merupakan risiko yang signifikan
untuk pengembangan interaksi dan perlu perhatian untuk menghindari hasil
yang merugikan. Pendidikan profesional kesehatan dan konsumen untuk
potensi risiko yang terkait dengan penggunaan suplemen herbal dan nutrisi
pada pasien yang memakai terapi warfarin harus menjadi prioritas. Tujuan
dari kajian ini adalah untuk membahas ruang lingkup dan dampak klinis
potensial dari makanan yang paling sering dilaporkan, suplemen makanan
dan interaksi herbal dengan terapi warfarin.
2. Interaksi warfarin dan vitamin K diet
Vitamin K, vitamin yang larut dalam lemak, berfungsi sebagai kofaktor untuk produksi
faktor pembekuan II, VII, IX, X, protein C, S dan Z. Hal ini juga telah dilaporkan
bantuan dalam tulang dan metabolisme tulang rawan [ 14,15]. Sumber utama vitamin
makanan K-mengandung adalah sayuran hijau gelap dan minyak. Sumber-sumber lain
dari vitamin K, sering diabaikan, termasuk makanan olahan dan makanan cepat karena
minyak yang digunakan dalam produksi barang-barang ini [ 16].
Ada tiga bentuk vitamin K yang meliputi phylloquinone (vitamin K 1), menaquinone
(vitamin K 2) dan dihydrophylloquinone. vitamin K 1 adalah sumber makanan
utama vitamin K, sedangkan vitamin K 2 dan dihydrophylloquinone tidak
memberikan kontribusi ke toko-toko makanan vitamin K dalam tubuh
[14,17]. The asupan vitamin K seperti yang direkomendasikan oleh National Academy
of Science untuk wanita dan laki-laki adalah 90 dan 120 mg / hari, masing-masing.
orang dewasa yang lebih tua lebih mungkin untuk makan sayuran daripada orang
dewasa muda dan, karena itu, memiliki asupan vitamin K yang lebih tinggi.
Diperkirakan bahwa asupan vitamin K antara orang dewasa <45 tahun adalah
antara 60 dan 110 mg / hari. Dewasa> 55 tahun memiliki konsumsi vitamin K mulai
80-210 mg / hari [ 18]. Makanan kaya vitamin K,

persyaratan Tabel 1. Mingguan sayuran berdasarkan usia dan jenis kelamin.
Gelap sayuran Oranye sayuran Kering buncis dan kacang polong sayuran Tepung Sayuran lainnya
hijau
betina 3 cangkir 2 cangkir
50 tahun - 19
betina 2 cangkir 1,5 gelas
≥ 51 tahun
pria 3 cangkir 2 cangkir
50 tahun - 19
pria ≥ 51 tahun 3 cangkir 2 cangkir
Diadaptasi dari USDA piramida makanan, Pusat Kebijakan Gizi dan Promosi [204].
serta sumber yang tidak biasa dari vitamin K, akan dibahas secara rinci di bawah ini
sebagai sumber potensial interaksi warfarin.
Pada tahun 2005, Amerika Serikat Departemen Pertanian (USDA) merevisi
piramida makanan untuk membuat rekomendasi spesifik tentang
masing-masing kelompok makanan yang akibatnya menyebabkan
peningkatan vitamin diet K. Sumber utama vitamin K yang ditemukan pada
kelompok sayuran, khususnya dark sayuran hijau, yang dikenal untuk
berinteraksi dengan warfarin. Penurunan INR diamati ketika konsumsi
makanan vitamin K menjadi lebih dari asupan yang biasa pasien. piramida
makanan revisi membuat rekomendasi spesifik tentang jumlah sayuran hijau
gelap seorang individu membutuhkan berdasarkan usia ( Tabel 1). Juga
penting adalah kategori 'sayuran lainnya'. Kelompok ini mencakup makanan
seperti kubis brussel dan kubis, yang tinggi vitamin K dan dapat diabaikan oleh
dokter karena mereka tidak dikategorikan di bawah sayuran hijau gelap.
Asupan yang direkomendasikan adalah dalam kisaran 5 - 7 cangkir / minggu
berdasarkan usia dan jenis kelamin dalam kelompok ini.
Karena ini rekomendasi diet dilaksanakan, pasien yang memakai warfarin
mungkin mulai mengkonsumsi lebih banyak vitamin K dari biasanya. Dalam
sebuah studi oleh Franco et al., perubahan asupan vitamin K berperan besar,
independen dalam fluktuasi INR mencatat pada pasien yang memakai antagonis
vitamin K [ 19].
Dua studi tambahan menemukan bahwa pasien dengan kontrol yang tidak
stabil dari INR memiliki asupan miskin dan variabel vitamin K, dan INR
berkurang 0,2 untuk setiap 100 mg vitamin K yang dikonsumsi. Para penulis
dari kedua studi merekomendasikan suplemen harian vitamin K untuk
memungkinkan kontrol INR lebih baik [ 20,21]. Untuk memastikan rejimen stabil
warfarin, penting untuk melacak kuantitas makanan K vitamin yang kaya
dimakan setiap minggu, dengan demikian, jika asupan pasien meningkat
vitamin K, dosis warfarin dapat disesuaikan. Pendidikan harus fokus pada
menjaga jumlah yang konsisten dari vitamin K dari minggu ke minggu. Meja 2 menyediakan
Meskipun kentang tidak tinggi vitamin K, kentang goreng dapat memiliki sebanyak 17
daftar berbagai sayuran dan konten vitamin K mereka.
Banyak faktor seperti tanah, iklim dan kondisi pertumbuhan dapat
mempengaruhi jumlah vitamin K dalam sayuran. Ferland dan Sadowski
dilakukan kinerja tinggi kromatografi cair (HPLC) analisis pada lima vitamin
yang kaya K sayuran yang berbeda tumbuh di dua wilayah yang berbeda,
Montreal, Kanada dan
Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)
Nutescu, Shapiro, Ibrahim & Barat
3 cangkir 3 cangkir 6,5 cangkir
2,5 cangkir 2,5 cangkir 5,5 cangkir
3 cangkir 6 cangkir 7 cangkir
3 cangkir 3 cangkir 6,5 cangkir
Boston, MA. Kandungan vitamin K dari Montreal sayuran secara signifikan
lebih tinggi daripada sayuran ditanam di Boston. Jumlah vitamin K juga
meningkat dengan pematangan tanaman [ 22]. Informasi ini menempatkan ke
dalam perspektif bahwa jumlah vitamin K dapat bervariasi di antara sayuran
yang sama dilaporkan dalam berbagai sumber. Hal ini penting untuk
menunjukkan bahwa signifikansi klinis dari temuan ini belum diteliti.
Minyak tidak hanya sumber signifikan dari vitamin K, tetapi juga dapat
meningkatkan penyerapan vitamin K dalam makanan. Minyak yang tertinggi di
kandungan vitamin K termasuk rapeseed (canola), kedelai, dan minyak zaitun.
Minyak zaitun bisa memiliki sebanyak 60 mg vitamin K per 100 g [ 17]. Hal ini tidak
mungkin bahwa 100 g minyak zaitun, setara dengan sekitar 7 sendok makan,
dimakan di makan melainkan asupan dapat terjadi selama hari atau minggu. Karena
vitamin K adalah vitamin yang larut dalam lemak, bioavailabilitas dimaksimalkan
dalam makanan yang mengandung> 35 g lemak [ 23]. Untuk alasan ini, konsumsi
besar minyak ini harus diakui sebagai interaksi makanan potensial dengan warfarin. tabel
3 daftar jumlah vitamin K ditemukan dalam minyak yang umum digunakan.
Seperti sayuran hijau gelap, banyak faktor juga dapat mempengaruhi
kandungan vitamin K ditemukan dalam minyak seperti pemanasan dan paparan
cahaya. Memanaskan minyak selama 20 menit dapat berakibat pada hilangnya 7%
dari kandungan vitamin K. lampu neon dan paparan sinar matahari juga telah
dilaporkan untuk mengurangi vitamin K dalam minyak canola oleh 46 dan 87%,
masing-masing, selama 2 hari [ 22]. Menyimpan minyak di ambar botol
mengakibatkan kerugian minimal vitamin K.
Minyak dalam makanan olahan dan cepat sering kali merupakan sumber tanpa
disadari vitamin K dan menjadi perhatian ketika makanan ini dikonsumsi dalam
jumlah besar. Jumlah vitamin K ditentukan di 109 makanan cepat saji dan 23
makanan ringan. Salah satu sandwich ayam dilaporkan mengandung hampir 24 mg
vitamin K per 100 g. Hamburger juga berisi sekitar 23 mg vitamin K per 100 g.
mg dalam 100 g, tergantung pada jenis minyak yang digunakan dalam memasak.
makanan olahan seperti Cheeto-jenis keripik dan keripik kentang dapat memiliki
sebanyak 41 mg dan 24 mg vitamin K dalam 100 g, masing-masing [ 16]. Sekali lagi,
jumlah ini tidak besar, tapi ketika dikonsumsi dalam jumlah besar, berpotensi dapat
menurunkan INR. tabel 4 memberikan daftar berbagai makanan olahan dan cepat dan
konten vitamin K mereka.
435
Warfarin dan interaksi dengan makanan, herbal dan suplemen diet lainnya

Tabel 2. Vitamin K isi sayuran yang dipilih. Tabel 3. Vitamin konten K dalam minyak yang umum digunakan.

Deskripsi ukuran umum Vitamin K ( μ g) Jenis minyak Vitamin K ( μ g / 100g) *

per ukuran
Kacang 0.65
Asparagus, beku, 1 gelas 144 Jagung 2,91
dimasak
safflower 9.13
Kacang, hijau, 1 gelas 20
dimasak buah kenari 15

Bit hijau, dimasak 1 cup 697 Wijen 15,5

Brokoli, dimasak 1 gelas 220 Zaitun 55,5

Kubis Brussel, 1 gelas 219 canola 141

dimasak Kedelai 193

Kubis, dimasak 1 gelas 73 Diadaptasi dari referensi [14].

* 100 g minyak setara dengan ~ 7 sendok makan.

Sawi, dimasak 1 gelas 836

Sawi, beku, dimasak 1 gelas 1060

Tabel 4. Rata-rata vitamin konten K ditemukan dalam makanan cepat saji dan berbagai
Mentimun dengan kulit 1 besar 49
makanan olahan minyak. Makanan
Dandelion hijau, 1 gelas 203
dimasak Vitamin K ( μ g / 100g)

Endive, baku 1 gelas 116 Hamburger dengan keju (2 - 4 6.0

Kale, dimasak 1 gelas 1062 oz)

Kale, beku, 1 gelas 1147 Hamburger dengan saus (> 4 oz) 19,3

dimasak Sandwich Ayam 15.1

Selada, butterhead 2 daun menengah 15 ikan sandwich 13,7

Selada, gunung es 1 gelas 13.3 kentang goreng 11.2

sawi, dimasak 1 gelas 419 Taco dengan daging sapi 16.0

Cheeto-jenis chip 36.1

Okra, beku, 1 gelas 88
Keripik kentang 22.0
dimasak
keripik kentang Olestra 347
Bawang, 1 gelas 207
semi atau daun bawang tortilla chips 20,9

Peterseli, baku 10 tangkai 164 Olestra tortilla chips 180

Peas, hijau, beku, 1 gelas 38 Diadaptasi dari referensi [16].

dimasak

Rhubarb, beku 1 gelas 71 produsen telah dilengkapi Olestra dengan 3,3 mg vitamin K per 1 g Olestra [ 201]. Sebuah
studi dari 40 pasien mengevaluasi dampak dari Olestra pada INR dibandingkan
Kedelai, dimasak 1 gelas 33
dengan plasebo selama periode 2 minggu tidak menemukan perbedaan yang
Bayam, kaleng 1 gelas 988
signifikan dalam fluktuasi INR [ 24]. Ukuran sampel serta panjang sidang keterbatasan
Bayam, baku 1 gelas 145 yang cukup besar dalam hal ini, tetapi hasilnya membawa cahaya kebutuhan untuk
Lobak hijau, 1 gelas 529 studi tambahan untuk melaporkan jumlah sebenarnya dari vitamin K yang diserap
dimasak dari Olestra mengandung produk.
Lobak hijau, beku, 1 gelas 851
dimasak Buah-buahan tidak sumber signifikan dari vitamin K, tapi dua laporan kasus dari
Diadaptasi dari Departemen Pertanian AS, Agricultural Research Service, alpukat (8 mg vitamin K / 100 g) konsumsi mengubah INR yang ada. Penurunan
2004. National Nutrient Database untuk Standar Referensi, konten Rilis 17. Vitamin K ( μ g) makanan yang dipilih INR diamati ketika 100 g alpukat yang dikonsumsi sehari-hari dan ketika 400 g
per ukuran umum [205]. Catatan: Konten vitamin K merupakan perwakilan dari penelitian sampel, variasi dapat
dikonsumsi lebih dari 2 hari dalam dua pasien dengan INR sebelumnya stabil [ 25]. Salah
terjadi di antara sayuran yang sama tergantung pada tanah, iklim dan pematangan tanaman.
satu mekanisme yang diusulkan adalah bahwa enzim menginduksi alpukat hati dan,
oleh karena itu, individu membutuhkan dosis yang lebih besar dari warfarin [ 26]. Para
penulis juga hipotesis bahwa alpukat dapat menurunkan penyerapan warfarin dari
Olestra, pengganti lemak yang tersedia di banyak makanan ringan di AS, dapat usus seperti kolestiramin tidak. Hal ini penting untuk dicatat bahwa satu alpukat
menurunkan penyerapan vitamin yang larut dalam lemak, termasuk vitamin K. Untuk memiliki
mencegah penipisan vitamin K dalam tubuh,

436 Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)

 Nutescu, Shapiro, Ibrahim & Barat

Tabel 5. Suplemen gizi dan vitamin K konten per 8 oz. Tabel 6. Vitamin K konten di bar energi dan bar
tambahan.

Produk Vitamin K ( μ g) Produk Berat (g) Vitamin K

konten ( μ g)
Advera 24

Dorongan 30 saldo bar 50 20

Carnation Instant Breakfast 20 Clif bar 68 20

Memastikan 25 Glucerna Meal bar 58 28

Glucerna 14 luna bar 48 8

Glucerna shake 20 MetRx bar 85 0

Isocal 31 Pria bar 28 12

Jevity 1 kal 15 Pria Nutrisi bar 45 12

Lengkap
Nepro 20
kekuatan Bar 65 0
Osmolite 1 kal 15
Slim Sarapan bar 44 20
Slim Cepat shake 20 Cepat

Slim Cepat Meal 56 20

Options bar
~ 30 g lemak yang dapat meningkatkan bioavailabilitas vitamin K saat makanan
lain yang dimakan bersamaan.
Suplemen gizi juga dapat berisi jumlah yang cukup vitamin K [ 14]. Suplemen karena kandungan rumput laut nya. Seorang pasien pada dosis stabil warfarin memiliki
diberikan ketika status gizi terganggu, tetapi sering diganti untuk makan penurunan INR setelah mengkonsumsi 12 buah sushi dalam 1 hari dan jumlah yang

terlewatkan atau ketika asupan makanan tidak memadai. Meskipun oz 8 tidak diketahui beberapa hari kemudian [ 28]. Jenis rumput laut yang digunakan dalam

dari dapat Pastikan mengandung 25 mg vitamin K, baik di bawah asupan sushi dikenal sebagai sulih-nori. Penulis yang sama diukur kandungan K vitamin dari

yang direkomendasikan, itu adalah sumber tambahan vitamin K dan dapat sulih-nori dikonsumsi serta merek lain dan menemukan 18,8 g / 100 g dan 11,4 g / 100

menurunkan INR jika jumlah yang signifikan dikonsumsi. Hal ini penting g, masing-masing. Mereka memperkirakan pasien memiliki sekitar 45 mg vitamin K

untuk secara khusus meminta pasien pada warfarin jika mereka minum dari 12 buah sushi. Kandungan vitamin K dari banyak makanan etnis tidak diketahui,

suplemen setiap sepanjang minggu. Pendidikan harus fokus pada menjaga tetapi umumnya, lebih hijau sayuran semakin besar kemungkinan itu adalah sumber

asupan suplemen yang konsisten sepanjang minggu. Jika status gizi pasien yang kaya vitamin K. tabel 7 memberikan daftar makanan yang tidak biasa dan konten

tidak terganggu, menghindari suplemen ini lebih disukai. vitamin K mereka.

tabel 5 memberikan daftar berbagai suplemen gizi dan kandungan vitamin K
mereka. Energi bar dan getar juga dapat ditambahkan sumber vitamin K dalam
diet. Banyak bar energi ini atau getar sering mengganti makanan atau
dikonsumsi sebagai makanan ringan di antara waktu makan. Mereka bisa
menjadi penyebab potensi fluktuasi INR pada pasien dinyatakan stabil. Sekali
lagi, konsistensi dalam asupan produk ini harus fokus ketika mendidik pasien
pada warfarin. tabel 6 daftar diet dan energi populer bar dan isi vitamin K
masing-masing.
Sebuah diabaikan sumber vitamin K yang mengunyah tembakau. Satu
gram tembakau dapat memiliki hingga 50 ug vitamin K. satu laporan kasus
menggambarkan peningkatan INR pada pasien stabil saat tembakau tanpa
asap dihentikan [ 29]. Mekanisme kerja dianggap karena sifat larut lipid vitamin
K dan potensi akumulasi dalam tubuh selama beberapa tahun penggunaan
tembakau mengarah ke warfarin perlawanan. Sebuah kaleng tembakau
mengandung 34 g produk, sehingga sumber besar vitamin K jika pasien
menggunakan sejumlah besar tembakau tanpa asap.

diet protein tinggi seperti Atkins atau South Beach diet telah dilaporkan untuk
menurunkan INR. Dua laporan kasus pasien dengan INR stabil diperlukan dosis
warfarin yang lebih tinggi ketika memulai diet ini [ 27]. Mekanisme ini dianggap
bahwa protein tinggi diet berkontribusi terhadap peningkatan albumin toko
mengakibatkan menambahkan warfarin mengikat dan akhirnya meningkatkan
persyaratan dosis warfarin. Lebih besar jumlah lemak juga dikonsumsi pada diet
Atkins, yang dapat meningkatkan penyerapan vitamin K. Karena diet protein
tinggi membatasi karbohidrat, lebih banyak sayuran yang dikonsumsi, sehingga
peningkatan asupan vitamin K dan persyaratan dosis warfarin akhirnya alter.
makanan etnis juga dapat menjadi sumber besar vitamin K. Sushi telah
Hati telah lama menjadi sumber diperdebatkan vitamin K. Karena sebagian
produksi faktor pembekuan terjadi di hati, diasumsikan bahwa hati hewan akan
mengandung jumlah yang cukup besar dari vitamin K dan di masa lalu telah
dilaporkan memiliki jumlah yang tinggi. Ini adalah karena penggunaan bioassay
cewek yang didasarkan pada pembekuan kali dan menawarkan analisis yang
lebih baik kualitatif daripada kuantitatif [ 18]. Saat ini, penggunaan HPLC
memberikan analisis yang lebih akurat vitamin konten K
dalam makanan daripada di masa lalu. Dengan
analisis HPLC baru, hati telah dilaporkan mengandung
~ 5 ug vitamin K per 100 g, membuatnya menjadi sumber kurang mungkin untuk berinteraksi

dilaporkan dalam literatur untuk menurunkan INR dengan warfarin.

Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3) 437

Warfarin dan interaksi dengan makanan, herbal dan suplemen diet lainnya

Tabel 7. Etnis dan lainnya makanan dan kandungan vitamin K.

suplemen kotak 1. diet yang dapat menurunkan penyerapan

Makanan ukuran umum Vitamin K (mg) warfarin.

Alga - bejana ungu 3,5 oz 1385 • Agar

Alga - Konbu 100 gram 66 • Algin

• Aloe
Alga - Hijiki 100 gram 327
• Barley
Asatsuki, daun 100 gram 190 • Blond psyllium
Ashitaba, daun 100 gram 590 • Butternut
• Carrageenan
Bok - Choy 1 gelas 58
• Cascara
Komatsuna 100 gram 280 • Castor
Mie, bayam diperkaya 1 gelas 162 • Kopi Arang
• buckthorn Eropa
• Islandia Moss
badam hijau 3,5 oz 70
• Glukomanan
Diadaptasi dari referensi 14 dan dari Departemen Pertanian AS, Agricultural Research Service. 2004. National
• Jalap
Nutrient Database untuk Standar Referensi, Rilis 17. Vitamin K konten (mg) dari makanan yang dipilih per
• Karaya Gum
ukuran umum [205].
• Larch arabinogalactan
• Marshmallow

Ketika seorang pasien dimulai warfarin terapi, pendidikan dasar harus • Meksiko Scammony Akar

mencakup informasi tentang vitamin sumber yang kaya K. Sebuah grafik atau • Quince
• Rhubarb
buku mengidentifikasi makanan tinggi vitamin K dapat menjadi acuan
• Rice Bran
membantu bagi pasien. Meminta pasien untuk mengingat apa jenis makanan
• Slippery Elm
atau suplemen gizi mereka makan dapat membantu makanan mengungkap
• Tragacanth
tinggi vitamin K. Pedoman tentang konsumsi makanan vitamin K harus
ditawarkan, mendidik pasien pada pentingnya asupan konsisten makanan
Diadaptasi dari [75].
vitamin K. Konseling pasien pada menghindari makanan vitamin K tidak
dianjurkan karena hal ini dapat mencegah asupan vitamin esensial dan
mineral lainnya yang ditemukan dalam sayuran hijau gelap, agak, jika pasien mekanisme yang suplemen makanan dan herbal dapat berinteraksi dengan
memiliki waktu yang sulit mengingat berapa banyak porsi makanan vitamin K warfarin.
yang dimakan, menjaga makanan diary mungkin berguna. Untuk Secara teoritis, efek antikoagulan dari warfarin dapat dikurangi dengan
meningkatkan kepatuhan dengan menjaga jumlah yang konsisten konsumsi penurunan penyerapan. Suplemen dan obat-obatan herbal yang dapat
vitamin K sepanjang minggu, pilih 2 atau 3 hari yang memungkinkan pasien menurunkan penyerapan warfarin tercantum dalam Kotak 1. Namun, tidak ada
untuk makan 1-2 porsi vitamin makanan K-mengandung. Memperkuat laporan kasus mekanisme ini telah dilaporkan sampai saat ini dalam literatur [ 7].
pendidikan dasar, serta menawarkan informasi tentang risiko yang terlibat
dengan fluktuasi INR di kunjungan berikutnya, meningkat kepatuhan untuk diet Enzim penghambatan atau induksi adalah mekanisme potensial lain yang
vitamin K yang konsisten dan stabil memungkinkan untuk meningkatkan mengarah ke banyak interaksi obat warfarin ini ( Tabel 8).
pemeliharaan antikoagulasi terapi pada pasien yang memakai warfarin [ 15,19]. Penghambatan enzim yang memetabolisme warfarin menjadi metabolit tidak
aktif dapat menyebabkan izin penurunan warfarin dan potensiasi efek
antikoagulan nya. Sebaliknya, induksi enzim yang memetabolisme warfarin
dapat menyebabkan clearance peningkatan dan penurunan efek
antikoagulan [ 1,7].

3. Interaksi warfarin dan suplemen diet lainnya, 3.1.1 Alkohol

tumbuh-tumbuhan dan vitamin
3.1 Interaksi yang memiliki efek pada INR
informasi terbatas tentang farmakokinetik, farmakodinamik dan
bahan-bahan yang benar dalam berbagai suplemen herbal dan diet
menyebabkan kadang-kadang teoritis 'spekulasi' sebagai dasar untuk
banyak interaksi dengan warfarin. laporan kasus dan studi kohort kecil,
membuat sebagian besar data mengenai sifat dari interaksi antara warfarin
dan berbagai
suplemen.
vitamin mekanisme berbasis K, ada banyak lain yang mungkin
Alkohol menghambat metabolisme warfarin ketika dikonsumsi berlebihan
dan akut sehingga potensiasi efek antikoagulan nya [ 30]. Namun, hasil
konsumsi kronis pada CYP induksi enzim dan penurunan INR. Alkohol
dimetabolisme melalui CYP 2E1, dan kurang begitu oleh 3A4 dan 1A2.
Dengan konsumsi kecil, CYP 2E1 bukan rute dominan, tetapi meningkat
hampir 10 kali lipat dengan konsumsi berat [ 31].
Alkohol juga telah ditunjukkan untuk mengubah tingkat protein yang mengikat
sehingga meningkatkan konsentrasi bebas dari warfarin. Satu studi
Sebagai tambahannya memperkirakan bahwa peningkatan konsentrasi bebas dari warfarin bisa
berkisar 3-34% [ 32]. Apa saja

438 Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)

 Nutescu, Shapiro, Ibrahim & Barat

Tabel 8. suplemen interaksi Warfarin-makanan yang melibatkan
metabolisme sitokrom P450.
Suplemen makanan
Bergamottin (komponen jus jeruk)
gulma uskup (Bergapten)
Jeruk pahit
<2 minuman beralkohol per hari, jika sama sekali, untuk meminimalkan potensi
untuk peningkatan INR. Kebiasaan, peminum kronis harus didorong sampai
sedang minum mereka dan juga untuk mempertahankan pola yang teratur
Mekanisme minum untuk memungkinkan menghindari fluktuasi INR. Idealnya, tujuan harus
menghindari alkohol dalam jumlah besar secara kronis untuk menghindari
2C9 inhibitor
masalah yang terkait, seperti warfarin lebih tinggi dosis persyaratan,
ketidakpatuhan dengan obat, asupan makanan yang buruk, jatuh, kehilangan
3A4 inhibitor
kesadaran dan risiko tinggi perdarahan .
3A4 inhibitor

Kucing Claw 3A4 inhibitor

chrysin 1A2 inhibitor 3.1.2 Uskup Weed

Cranberi 2C9 inhibitor Uskup Weed, juga dikenal sebagai Ammi Majus, digunakan secara oral untuk
gangguan pencernaan, asma, angina, batu ginjal dan sebagai diuretik.
Iblis Claw 2C9 inhibitor
Produk ini diketahui mengandung beberapa turunan kumarin, termasuk
dehydroepiandrosterone 3A4 inhibitor
psoralen, bergapten, xanthotoxin, isopimpinellin, imperatorin dan
diindolymethane 1A2 inducer umbelliferone prekursor mereka [ 34]. Salah satu konstituen, bergapten, juga
Echinacea 3A4 inhibitor memiliki efek antiplatelet. Secara teoritis, Uskup Weed mungkin

Eucalyptus 3A4, 2C9, 2C19, 1A2 inhibitor

menghambat eliminasi dan meningkatkan darah kadar obat dimetabolisme
oleh CYP 3A4 isoenzim [ 35]. Konstituen bergapten dari Uskup Weed adalah
feverfew 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 inhibitor
konstituen yang sama seperti dalam jeruk pahit, yang menghambat CYP
Fo-Ti 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 inhibitor
3A4. Tidak ada menerbitkan laporan kasus manusia interaksi dengan
Bawang putih 2C9, 2C19, 3A4 inhibitor warfarin, dan hati-hati dengan menggunakan produk ini dalam kombinasi
ginseng CYP P450 inducer dengan warfarin dibenarkan.

goldenseal 3A4 inhibitor

guggul 3A4 inducer

Anggur 1A2 inducer 3.1.3 Jus anggur

Jus anggur 1A2, 2A6, 3A4 inhibitor Jus jeruk adalah inhibitor terkenal enzim hati CYP, terutama 3A4, 1A2 dan
Indole-3-carbinol 1A2 inducer 2A6 [ 36]. Ada dua teori yang diusulkan untuk interaksi dengan jus jeruk dan
warfarin. Yang pertama adalah bahwa akumulasi dari R enansiomer dari
ipriflavon 2C9, inhibitor 1A2
warfarin melalui penghambatan metabolisme (3A4) bisa menghasilkan
Kava 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, inhibitor 3A4
peningkatan yang signifikan secara klinis di INR [ 37]. Teori ini melibatkan
komponen flavanoid jus jeruk, naringenin, yang diberikannya efek
licorice 3A4 inhibitor
penghambatan pada CYP 3A4. Teori kedua melibatkan bahan lain,
jeruk nipis 3A4 inhibitor bergamottin (furocoumarine) yang menghambat CYP 2C9 (isozim utama
limonene 2C9, 2C19 substrat dan yang bertanggung jawab untuk metabolisme yang S- enansiomer) [ 36].
2C9 inducer

Lycium (wolfberry Cina) 2C9 inhibitor

susu Thistle 2C9, inhibitor 3A4

Namun, ada bukti bahwa hanya enzim CYP di dinding gastrointestinal
dihambat oleh jus jeruk [ 38,39].
Permen 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 inhibitor
Dalam hal ini, hanya obat dengan tinggi metabolisme lulus pertama akan
Red Clover 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 inhibitor
terpengaruh. Warfarin tidak mengalami metabolisme lulus pertama, sehingga
resveratrol 1A, 2E1 3A4 inhibitor metabolisme tidak mungkin dihambat oleh mekanisme ini. Selain itu, sebuah
St John Wort 1A2, 2C9, 3A4 inducer studi dari 10 orang menemukan tidak ada perubahan yang signifikan dalam
waktu protrombin (PT) atau INR dengan menelan 1,5 liter (50 ons) jus jeruk
sulforaphane 1A2 inhibitor
beku dari konsentrat per hari selama 8 hari [ 36]. penulis komentar yang tidak
valerian 3A4 inhibitor
diketahui apakah atau tidak jus jeruk yang diolah dari buah segar akan
Cherry liar 3A4 inhibitor memiliki efek yang berbeda dari siap jus jeruk beku mereka, karena tidak jelas
jika flavonoid dalam jus jeruk yang stabil saat beku. Salah satu kasus seorang
jumlah alkohol meningkatkan risiko stroke hemoragik dan jatuh yang dapat pria yang mulai minum 50 ons jus jeruk per hari atribut yang lebih besar dari
mengakibatkan peristiwa pendarahan besar. Bahkan jumlah rendah alkohol, peningkatan dua kali lipat INR untuk jus jeruk [ 37],
setengah kaleng bir setiap hari dilaporkan untuk meningkatkan INR untuk 8,0
pada seorang pria 58-tahun-tua di antikoagulasi jangka panjang dengan warfarin [ 33].
Pasien harus menasihati untuk membatasi konsumsi alkohol mereka untuk tapi jumlah yang lebih kecil tidak muncul untuk membuat masalah.
Meskipun ada sedikit bukti dari interaksi antara

Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3) 439

Warfarin dan interaksi dengan makanan, herbal dan suplemen diet lainnya
jus jeruk dan warfarin, besarnya kemungkinan waran interaksi hati-hati
pada pasien yang memakai warfarin.
3.1.4 Jus cranberry
Ada tiga diterbitkan laporan kasus yang menggambarkan interaksi obat yang
potensial jus cranberry / warfarin [ 40-42]. Kasus pertama melibatkan seorang
pasien laki-laki berumur tujuh puluhan yang menderita gastrointestinal fatal dan
perdarahan perikardial setelah menyajikan ke rumah sakit dengan INR> 50 [ 40]. Pasienmenunjukkan penurunan yang signifikan dalam izin flurbiprofen atau paruh
sudah minum jus cranberry selama enam minggu sebelum insiden itu,
mengembangkan infeksi dada di mana dia menerima sefaleksin, dan memiliki
nafsu makan yang sangat berkurang jus cranberry terutama. Sebuah laporan
kedua terdiri dari laki-laki mengambil pasien warfarin 69 tahun untuk atrial
fibrilasi dan prostetik mitral valve replacement [ 41]. Dia mengaku sebelum operasi
untuk warfarin penghentian sebelum sebuah operasi kandung kemih elektif,
dengan INR tiba-tiba meningkat mengakui dari 12 yang dibutuhkan diadakan
warfarin dosis dan administrasi vitamin K. Warfarin reinitiated pasca operasi
beberapa hari kemudian dan mengakibatkan INR dari 11 diikuti oleh episode
hematuria terang ke dalam kateter dan perdarahan dari situs anastomosis. Hal
ini ditemukan bahwa pasien telah minum 2 l / hari jus cranberry selama 2
minggu sebelum operasi untuk mencegah infeksi saluran kemih berulang. Tiga
hari setelah menghentikan asupan jus cranberry, INR nya stabil di 3, dan pasien
pulih sepenuhnya. Sebuah laporan kasus ketiga menggambarkan seorang pria
tua dengan hipertensi dan atrial fibrilasi yang memiliki fluktuasi INR (antara 1
dan 10) diduga menjadi hasil dari asupan jus cranberry [ 42].
Termasuk kasus-kasus tersebut, sedikitnya 12 kejadian interaksi antara jus
cranberry dan warfarin telah dilaporkan [ 202]. Komite Inggris pada Keselamatan
Obat (CSM) menyatakan bahwa mereka telah menerima total 12 laporan per
Oktober 2004. CSM secara ringkas menjelaskan bahwa delapan kasus
melibatkan peningkatan INR dengan atau tanpa pendarahan, tiga kasus yang
ditandai dengan INR tidak stabil , dan INR menurun dalam satu kasus.
Berdasarkan hasil penelaahan kasus, CSM telah menyarankan bahwa pasien
yang memakai warfarin harus menghindari konsumsi jus cranberry dan
cranberry kapsul / konsentrat jika memungkinkan. Jika pasien memiliki
kebutuhan medis untuk jus cranberry, mereka harus dimonitor selama
penggunaan bersamaan.
Beberapa mekanisme interaksi antara jus cranberry dan warfarin telah
didalilkan. Salah satu mekanisme potensial melibatkan asam salisilat,
konstituen umum dari cranberry, dan efek antiplatelet yang dapat
meningkatkan risiko pendarahan [ 43]. Sebuah penjelasan yang mungkin untuk
peningkatan INR mungkin berasal dari peningkatan konsentrasi asam salisilat,
yang sangat terikat protein, menyebabkan perpindahan dari warfarin dari
albumin situs mengikat. Asam salisilat adalah 50 - 80% terikat pada protein
plasma, dan pameran salisilat protein tinggi mengikat (90%) di rendah /
konsentrasi serum terapi, sedangkan tingkat beracun berhubungan dengan
persentase yang lebih rendah dari protein yang mengikat (76%) dan tingkat
bebas lebih tinggi [ 44]. Oleh karena itu, kandungan asam salisilat dalam lead jus
cranberry ke tingkat serum rendah asam salisilat dan
440 Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)
persentase yang tinggi dari protein yang mengikat. Penjelasan lain yang
mungkin untuk peningkatan INR terlihat pada pasien warfarin yang minum
jus cranberry melibatkan kehadiran flavonoid dalam ekstrak cranberry,
menyebabkan efek pada sistem CYP, mirip dengan yang disebutkan dengan
jus jeruk. Namun, baru-baru ini secara acak lima arah studi crossover
sukarelawan sehat diberi dosis tunggal flurbiprofen (sebagai indeks
pengganti aktivitas CYP 2C9) setelah menerima 8 ons jus cranberry gagal
eliminasi, menunjukkan bahwa interaksi farmakokinetik dengan warfarin
tidak mungkin [ 45]. Meskipun mekanisme yang tepat untuk interaksi
cranberry-warfarin belum dipahami dengan baik, laporan kasus ini
memperkuat kemungkinan bahwa interaksi klinis yang signifikan dapat
terjadi ketika pasien yang menggunakan warfarin minum dalam jumlah besar
jus cranberry untuk jangka waktu yang lama. Oleh karena itu, pasien yang
menerima terapi antikoagulasi dengan warfarin harus diberitahu untuk
mengurangi atau menghilangkan konsumsi bersamaan jus cranberry sampai
lebih banyak data tersedia.
3.1.5 wolfberry Cina
Lycium barbarum L., (keluarga Solanaceae) juga dikenal sebagai wolfberry
Cina, adalah ramuan Cina yang umum. Ada satu laporan kasus INR
meningkat pada pasien stabil pada warfarin yang INR meningkat menjadi 4,1
setelah minum teh herbal Cina terkonsentrasi yang mengandung Lycium
barbarum L. buah (3 - 4 gelas sehari) [ 46]. Satu dosis warfarin diadakan dan teh
dihentikan dengan pengembalian berikutnya kontrol INR. Lycium ditemukan
memiliki penghambatan hanya lemah S- warfarin metabolisme oleh CYP 2C9,
menunjukkan bahwa faktor-faktor lain di luar sistem CYP mungkin
bertanggung jawab untuk interaksi, seperti efek antikoagulan dari ramuan itu
sendiri.
3.1.6 Curbicin (mengandung saw palmetto, labu dan vitamin E)
Ada laporan dari dua kasus dari INR meningkat terkait dengan penggunaan
curbicin [ 47]. Yang pertama melibatkan seorang pasien tua mengambil curbicin
tiga tablet setiap hari selama setahun yang dirawat di rumah sakit setelah
merasa buruk dari dingin dengan INR 2,1 meskipun albumin normal dan tidak
ada terapi antikoagulasi. INR membaik menjadi 1,3 sementara ia dirawat
dengan vitamin K, tapi tidak menormalkan sampai curbicin dihentikan 1 minggu
kemudian. Yang kedua melibatkan pasien pada warfarin dan simvastatin
dengan INR stabil sekitar 2,4. Dia mulai mengambil curbicin lima tablet setiap
hari untuk berkemih kesulitan. Setelah 6 hari pengobatan, INR nya meningkat
menjadi 3,4. Curbicin dihentikan dan INR kembali ke tingkat sebelumnya 1
minggu kemudian. Para penulis percaya efek pada INR yang terkait dengan
komponen vitamin E, yang 30 - 50 mg / hari, dosis yang digunakan untuk
mengobati kekurangan vitamin E.
3.1.7 vitamin E
Vitamin E dapat menghambat oksidasi berkurang vitamin K. Ada informasi
yang saling bertentangan tentang efek

vitamin E pada INR. Sebuah laporan kasus dari warfarin pria mengambil 55
tahun dan 1200 unit / hari vitamin E menyatakan ia mengembangkan memar
dan hematuria dan memiliki INR meningkat. Setelah status klinis dan
hematologis yang stabil dan tidak ada vitamin E, ia rechallenged dua bulan
kemudian dengan 800 unit / hari, dengan lebih memar terjadi. PT nya mulai
meningkat pada empat minggu dan terus meningkat selama dua minggu ke
depan. PT Nya kembali ke nilai sebelumnya dalam waktu seminggu setelah
pasien berhenti vitamin E [ 48].
Satu studi kecil pada 12 pasien menunjukkan bahwa dosis 400 unit
internasional / hari tidak cukup untuk meningkatkan INR [ 49]. kecil, acak,
terkontrol plasebo, protokol lain double-blind tidak menemukan bahwa dosis
tinggi 800 IU atau 1200 IU / hari selama 1 bulan disebabkan efek signifikan
pada INR [ 50]. The MENGAKUI trial (Penyakit Arteri Beberapa Percobaan
Intervensi) menunjukkan bahwa terapi antioksidan (yang terdiri dari 800 unit
vitamin E ditambah 1000 mg vitamin C dan 25 mg β- karoten) mengalami
penurunan yang signifikan dari faktor von Willebrand (202 ± 52% pada
kelompok plasebo dibandingkan 194 ± 69% pada kelompok antioksidan,
mean ± SD, p = 0,04), tetapi tidak pada fibrinogen, protrombin fragmen
1.2, plasminogen activator inhibitor-1, atau Factor VII pembekuan aktivitas [ 51]. Sampai
lebih banyak data tersedia, pasien harus dianjurkan untuk menghindari dosis
tinggi vitamin K, lebih besar dari 400-800 unit / hari, untuk meminimalkan efek
potensial pada INR.
3.1.8 Bawang putih
Secara lisan, bawang putih ( Allium sativum) digunakan untuk berbagai alasan,
beberapa di antaranya termasuk hipertensi, hiperlipidemia, mencegah penyakit
jantung koroner, mencegah perubahan vaskular yang berkaitan dengan usia dan
aterosklerosis. Bagian yang berlaku bawang putih adalah bohlam. In vitro bukti
menunjukkan bahwa bawang putih dapat menghambat beberapa enzim CYP
termasuk CYP 2C9, CYP 2C19 dan CYP 3A4 [ 52]. Namun, para peneliti menduga
bahwa suplemen bawang putih mengandung allicin menginduksi isoenzim CYP 3A4
dan dapat menghasilkan penurunan yang signifikan secara klinis di tingkat obat
dimetabolisme oleh enzim ini [ 53]. efek bawang putih pada fungsi trombosit terkenal,
dan mungkin dapat meningkatkan risiko pendarahan. Konsumsi bawang putih
makanan telah menyebabkan disfungsi trombosit, berkepanjangan waktu, perdarahan
pasca operasi pendarahan, dan hematoma epidural spinal pada pasien tidak
mengambil antikoagulan [ 54,55]. Dua kasus anekdotal yang dijelaskan secara singkat di
mana INR sekitar dua kali lipat pada pasien stabil pada warfarin ketika mereka
mengambil produk bawang putih. Kekuatan, durasi paparan, nilai INR dan hasil yang
tidak dilaporkan [ 56]. Sebaliknya, baru-baru ini secara acak, double-blind trial pada 48
pasien membandingkan berusia ekstrak bawang putih 5 ml diberikan dua kali sehari
selama 12 minggu dengan plasebo, menunjukkan tidak ada bukti peningkatan
perdarahan pada kedua kelompok dan menyimpulkan bahwa ekstrak bawang putih
berusia dapat dengan aman digunakan pada pasien pada terapi warfarin [ 57]. Meskipun
bukti yang mendukung sebuah INR meningkat pada pasien warfarin mengambil
bawang putih lemah, perhatian yang lebih besar tampaknya efeknya pada fungsi
trombosit.
Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)
Nutescu, Shapiro, Ibrahim & Barat
3.1.9 Jahe
Jahe ( Zingiber officinale) dilaporkan memiliki efek antiplatelet. Ada laporan
kasus tunggal dari seorang wanita 76 tahun pada warfarin untuk fibrilasi
atrium yang disajikan dengan hematuria dan perdarahan gingiva dan INR
7,0 [ 58]. Dia ditemukan makan buah jahe dan minum teh yang terbuat dari
bubuk jahe sebagai obat alami untuk sakit perut. Dia diperlukan iv vitamin
K untuk pembalikan INR nya. Para penulis menyarankan bahwa
mekanisme di balik peningkatan INR adalah karena interaksi antara jahe
dan warfarin melibatkan sistem CYP baik usus atau hati. Mekanisme ini
belum dijelaskan di tempat lain.
3.1.10 Ginkgo
Ginkgo biloba (ginkgo) adalah salah satu suplemen herbal yang paling umum
disebut-sebut untuk memori-meningkatkan dan efek kognisi-membaik. Ada
beberapa laporan kasus menunjukkan bahwa perdarahan spontan dapat terjadi
selama penggunaan ginkgo yang mungkin berhubungan dengan efek samping
pada trombosit. Dua kasus hematoma subdural dan satu kasus perdarahan
subarachnoid dilaporkan dalam tiga pasien yang memakai ginkgo tanpa
warfarin bersamaan atau terapi antiplatelet [ 59-61].
Laporan lain membahas perkembangan hyphema pada seorang pria
mengambil ginkgo 70 tahun plus aspirin 325 mg / hari [ 62].
Salah satu laporan kasus tambahan yang seorang wanita 78 tahun stabil pada
warfarin dikembangkan perdarahan intraserebral 2 bulan setelah memulai
ginkgo [ 63].
Selain efek antiplatelet, ia telah mengemukakan bahwa ginkgo memiliki
efek pada sistem CYP pada hewan [ 64,65].
Namun, acak double-blind trial Crossover klinis plasebo-terkontrol dalam 24
keluar-pasien yang stabil, pengobatan warfarin jangka panjang tidak
menunjukkan peningkatan INR dari ginkgo atau koenzim Q10 [ 66]. Selain itu,
publikasi terbaru dari dua label terbuka, Crossover studi farmakokinetik orang
dewasa yang sehat menggunakan tolbutamid dan diklofenak sebagai probe
untuk CYP 2C9 substrat menunjukkan in vitro penghambatan CYP 2C9, tetapi
tidak ada interaksi antara ekstrak gingkgo biloba dan CYP 2C9 substrat
penyelidikan in vivo [ 67]. Selain itu, secara acak, double-blind, dua arah silang
percobaan relawan sehat diberi persiapan standar gingkgo biloba daun atau
plasebo pada pasien yang juga menerima dosis tunggal flurbiprofen, substrat
penyelidikan untuk CYP 2C9, tidak menunjukkan efek ginkgo pada kinetika
atau dinamika warfarin [ 68]. Meskipun tidak muncul bahwa ada interaksi
farmakokinetik yang melibatkan sistem enzim sitokrom P450, kemungkinan
peningkatan risiko perdarahan karena efek antiplatelet masih menjadi
perhatian dan harus diperhatikan bahwa pasien pada warfarin menghindari
penggunaan seiring ginkgo.
3.1.11 Mangga
Mangga ( Mangifera indica) telah dikaitkan dengan INR meningkat pada 13
pasien, dengan rechallenge di 2 pasien menunjukkan hasil yang sama
[69]. Pasien mengkonsumsi
1 - 6 mangga per hari selama 2 hari untuk 1 bulan sebelum INR diuji.
nilai-nilai INR menurun di semua 13 pasien setelah
441
Warfarin dan interaksi dengan makanan, herbal dan suplemen diet lainnya
menghentikan konsumsi mangga. Mekanisme interaksi ini telah berteori
berkaitan dengan jumlah tinggi vitamin A dalam mangga. penelitian pada
manusia telah menunjukkan bahwa vitamin A (retinol) menghambat CYP
2C19 enzim [ 70].
Sampai uji klinis lebih lanjut selesai, adalah bijaksana untuk pasien nasihat
warfarin untuk membatasi asupan mangga, atau alternatif, menjaga asupan
mingguan yang konsisten, untuk meminimalkan fluktuasi INR.
3.1.12 Asam tetraccetic ethylenediamine
terapi khelasi telah digunakan untuk mengobati pasien setelah keracunan
logam berat. Konstituen aktif etilendiamin asam tetraccetic (EDTA) dan
dimercaptopropane sulfonat mengikat dan menghapus mineral dan logam
dari tubuh, seperti arsenik, tembaga, timah, nikel dan merkuri. Ada satu
laporan kasus terapi khelasi menyebabkan penurunan dalam INR pasien
2,6-1,6 satu hari setelah menerima pengobatan [ 71]. Mekanisme interaksi ini
tidak jelas. Orang akan berharap INR untuk meningkatkan karena EDTA
menghambat koagulasi dengan cara mengikat ion kalsium yang diperlukan
untuk pembekuan darah normal, dan ada laporan dari PTS berkepanjangan [ 72]. penggunaan seiring wort dan warfarin St John dapat menurunkan efek terapi
Satu penjelasan yang mungkin disarankan oleh penulis, adalah bahwa dosis
tinggi (7 g) vitamin C dalam terapi khelasi mungkin telah berkontribusi
terhadap penurunan INR. Masalah apakah atau tidak C berinteraksi vitamin
dengan warfarin adalah kontroversial. oral vitamin C diperkirakan akan
menurunkan penyerapan warfarin. Dalam hal ini, bagaimanapun, vitamin C
diberikan secara intravena dan, karena itu, tidak akan mungkin menjadi
penjelasan. Pengurangan penyerapan warfarin oleh kandungan vitamin C
tinggi adalah mekanisme teoritis yang acerola dan Cherokee Rosehip
diperkirakan mengurangi INR, meskipun tidak ada laporan kasus manusia
untuk salah satu dari produk ini [ 203].
3.1.13 ginseng
Ginseng adalah istilah generik untuk tiga spesies ginseng yang terpisah: ginseng
Amerika ( Panax quinquefolius), ginseng Oriental ( Panax ginseng) dan ginseng
Siberia ( Eleutherococcus senticosus). Ginseng dapat mempromosikan perdarahan
pada pasien bedah [ 73].
Ginsenosides memperpanjang baik waktu trombin dan diaktifkan parsial PT
pada tikus [ 74] dan menghambat platelet agregasi in vitro trombosit manusia [ 75,76]. benar bahwa daun kering
Ginsenosides dianggap konstituen aktif secara farmakologi utama, dan ~ 12
telah diidentifikasi. Salah satu jenis, ginsenosida Rd diproduksi aktivitas
penghambatan lemah terhadap substrat pengganti untuk CYP 3A4 dan CYP
2D6 dan aktivitas penghambatan bahkan melemah terhadap substrat
pengganti untuk CYP 2C19 dan CYP 2C9, sedangkan ginsenosida Re dan Rf
meningkatkan aktivitas CYP 2C9 dan CYP 3A4 [ 77].
Satu kasus telah dilaporkan dari efek penurunan warfarin pada pasien yang
menerima ginseng Oriental (Ginsana). Pasien pada warfarin untuk katup
jantung mekanik dengan INR stabil pada 3,0-4,0. INR jatuh ke 1,5 dalam waktu
2 minggu setelah memulai ginseng. INR kembali ke 3,3 dua minggu setelah
menghentikan ginseng [ 78]. Satu studi tidak menemukan efek apapun
442 Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)
ginseng pada farmakokinetik atau farmakodinamik dari warfarin [ 79]. Baru-baru
ini, bagaimanapun, secara acak, double-blind, kontrol plasebo dalam 20
sukarelawan sehat menunjukkan puncak INR menurun secara signifikan
setelah 2 minggu pemberian ginseng dibandingkan dengan plasebo (-0,19
[95% CI:
- 0,36 untuk -0,07]; p = 0,0012). Daerah INR bawah kurva (AUC), tingkat warfarin
plasma puncak, dan warfarin AUC juga statistik berkurang secara signifikan pada
kelompok ginseng dibandingkan dengan kelompok plasebo. Puncak INR dan
tingkat warfarin puncak plasma berkorelasi positif [ 80]. penulis ini menunjukkan
bahwa lebih dari satu minggu diperlukan untuk menginduksi aktivitas enzim hati.
Pengaruh ginseng pada isoenzim CYP pada manusia memerlukan penelitian
lebih lanjut. Telah direkomendasikan oleh beberapa baik menahan diri dari
mengambil ginseng dengan warfarin atau secara teratur memonitor INR pada
pasien yang memakai warfarin bersamaan [ 81].
3.1.14 St John Wort
warfarin dengan menurunkan INR. St John Wort menginduksi CYP 2C9 dan 1A2,
tetapi pada tingkat lebih rendah daripada CYP 3A4 [ 82]. Pada sukarelawan sehat,
St John Wort meningkatkan clearance kedua S- dan R warfarin. Hal ini
menunjukkan mungkin menginduksi CYP 1A2 dan 3A4 CYP, yang
memetabolisme
R warfarin dan CYP 2C9, yang memetabolisasikan S- warfarin [ 79]. Selain itu,
warfarin berinteraksi dengan hypericin dan pseudohypericin, konstituen aktif
dari St John Wort secara fisik. Ketika ekstrak kering dicampur dengan
warfarin dalam media air, hingga 30% dari warfarin terikat untuk partikel,
mengurangi penyerapan [ 83]. Mengambil warfarin pada saat yang sama seperti
St John Wort dapat mengurangi bioavailabilitas nya. Ada banyak laporan
kasus interaksi ini, semua yang mengakibatkan INR tidak stabil, dengan
penurunan INR menjadi efek paling umum diamati [ 82]. Menghentikan wort St
John akan lebih disukai, atau jika itu tidak mungkin karena keinginan pasien,
monitoring maka hati-hati INR yang disarankan.
3.1.15 Teh hijau
laporan yang saling bertentangan ada tentang jumlah vitamin K dalam teh hijau.
Telah dilaporkan bahwa teh hijau mengandung jumlah tinggi vitamin K [ 84]. Memang
Camellia sinansis, tanaman dari mana teh hijau berasal, kaya akan vitamin
K, dilaporkan mengandung sebanyak 1428 mg / 100 g daun. Namun, teh
diseduh hanya mengandung sekitar 0,03 mg vitamin K per 100 g teh
diseduh, atau 7 mg / cup [ 85].
Meskipun antagonisme warfarin oleh teh hijau telah dikaitkan dengan
kandungan vitamin K, teh hijau juga telah dilaporkan memiliki efek antiplatelet
yang akan meningkatkan efek warfarin [ 203]. Senyawa-senyawa katekin dan
kafein, yang ditemukan dalam teh hijau, dapat menghambat pelepasan asam
arakidonat dari trombosit, sehingga menghambat produksi dan bekuan
pembentukan tromboksan.
Satu laporan kasus penurunan yang signifikan dalam INR terjadi pada seorang pria
44-tahun pada warfarin untuk pencegahan stroke dari

St Jude katup jantung mekanik di posisi aorta [ 86]. INR pertamanya setelah
mentransfer perawatan ke klinik lain 14 bulan setelah memulai warfarin
adalah 3,7. INR tujuannya adalah
2,5 - 3,5. Saat itu ia menasihati untuk menjaga vitamin K konsisten dalam diet,
dan tidak ada perubahan dosis dibuat, terus di 7,5 mg setiap hari. INR
berikutnya 22 hari kemudian adalah 1,37. Dia tidak bisa dihubungi untuk tindak
lanjut, dan disajikan bulan berikutnya dengan INR 1,14. Setelah
mempertanyakan ditemukan bahwa ia mulai minum 0,5-1 galon teh hijau
setiap hari sekitar 1 minggu sebelum INR rendah pertama. Tidak ada
penyebab lainnya untuk penurunan INR dapat ditemukan dan ia diperintahkan
untuk melanjutkan dosis biasa warfarin, menghentikan teh hijau dan kembali
untuk pemeriksaan INR dalam 1 minggu. Hasil ini adalah 2,55 dan tetap terapi
tanpa gejala sisa yang merugikan.
Sebagai pengganti kelangkaan laporan dan kuantitas besar teh hijau yang
muncul untuk menjadi yang diperlukan untuk menimbulkan efek pada antikoagulasi,
pasien yang minum jumlah moderat teh hijau tidak pada peningkatan risiko untuk
trombosis dan tidak perlu dinasihati untuk menghindarinya .
Selain interaksi dibahas di atas, beberapa zat makanan lainnya, seperti
glucosamine-chondroitin, pepaya, koenzim Q10 dan kedelai, telah
dilaporkan mengganggu warfarin dan mempengaruhi INR dengan
mekanisme yang belum sepenuhnya dijelaskan.
3.1.16 Glucosamine dan chondroitin
Ada kekhawatiran bahwa dosis tinggi kondroitin sulfat (2400 mg / hari)
dikombinasikan dengan glukosamin dosis tinggi (3000 mg / hari) dapat
meningkatkan efek warfarin. Ada satu laporan kasus seorang pasien
mengambil warfarin enam kapsul sehari-hari Cosamin DS, masing-masing
mengandung 500 mg glukosamin hidroklorida dan 400 mg natrium
kondroitin sulfat, dan mangan askorbat [ 87]. INR pasien sebelum memulai
Cosamin DS adalah 2,58, sedangkan INR empat minggu setelah awal
produk itu 4,52. Pasien diperlukan pengurangan dosis warfarin nya dari 47,5
mg / minggu sampai 40 untuk mendapatkan INR terapi 2 minggu kemudian.
Tidak ada alasan yang diketahui untuk mengharapkan interaksi
farmakokinetik dalam kasus ini. Namun, karena glucosamine merupakan
komponen kimia heparin [ 88], dan chondroitin merupakan komponen minor
dari danaparoid [ 89], telah mendalilkan bahwa glucosamine dosis tinggi dan
chondroitin mungkin memiliki efek farmakodinamik aditif pada koagulasi [ 90]. Sampai Mekanisme untuk interaksi dengan kedelai dan warfarin tidak pasti.
mendukung bukti lebih lanjut atau membantah interaksi obat yang potensial
ini, adalah bijaksana untuk memonitor INR pada pasien kombinasi ini.
3.1.17 Pepaya
Papain adalah campuran enzim yang ditemukan dalam ekstrak pepaya, buah dari
pohon pepaya ( Carica papaya). Ada satu laporan kasus dari interaksi antara
warfarin dan pepaya pada pasien menggunakan ekstrak pepaya mengandung
papain sebagai bantuan berat badan. Pasien dirawat untuk operasi jantung
dengan INR 7,4, yang menurun menjadi 2,0 setelah penarikan kedua warfarin
Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)
Nutescu, Shapiro, Ibrahim & Barat
dan ekstrak pepaya [ 91]. Meskipun data pendukung interaksi antara warfarin dan
pepaya lemah, telah menyarankan bahwa penggunaan pepaya merupakan
kontraindikasi pada pasien yang memakai warfarin karena dapat menyebabkan
kerusakan selaput lendir saluran cerna dan perdarahan [ 92]. Hal ini juga dapat
meningkatkan INR, tapi efek ini hanya dilaporkan dalam kasus tunggal dengan
ekstrak pepaya, bukan dengan buah [ 91-93].
3.1.18 koenzim Q10
Koenzim Q10 digunakan untuk berbagai gangguan. Juga dikenal sebagai
ubiquinone, atau Ubidecarenone, koenzim Q10 secara kimiawi mirip dengan
menaquinone dan mungkin memiliki vitamin K-seperti efek prokoagulan.
Penggunaan bersamaan koenzim Q10 mungkin mengurangi efek antikoagulan
dari warfarin. Empat kasus khasiat warfarin menurun dianggap karena koenzim
Q10 telah dilaporkan [ 94,95]. Dalam setiap kasus, INR jatuh di bawah jangkauan
dan kemudian kembali ke kisaran terapeutik setelah koenzim Q10 dihentikan.
Namun, ada beberapa penelitian klinis awal yang menunjukkan koenzim Q10
mungkin tidak secara signifikan mengurangi efek warfarin pada pasien yang
memiliki INR stabil [ 66,96]. Tutup pemantauan pasien yang memakai warfarin dan
koenzim Q10 diindikasikan sebagai penyesuaian dosis warfarin mungkin
diperlukan.
3.1.19 Kedelai
protein kedelai berasal dari kedelai mengandung isoflavon genistein dan
daidzein, yang diduga memiliki farmakologis
aktivitas untuk mencegah kardiovaskular
penyakit [ 97]. Laporan satu kasus seorang pria kulit putih 70 tahun pada warfarin untuk
atrium fibrilasi selama 7 bulan mencatat
menurun INR setelah minum 480 ml (dua 8 gelas oz) per hari dari susu
kedelai [ 98]. INR nya 10 hari sebelum memulai kedelai adalah 2,5 dan 5 hari
setelah memulai susu kedelai, INR nya adalah 2,3. Dia terus mengambil
biasa warfarin dosis nya dari 3 mg / hari. Setelah 4 minggu minum susu
kedelai, INR nya turun menjadi 1,6 dan tidak dapat dijelaskan oleh variasi
lain. Dia berhenti minum susu kedelai, lanjut yang biasa warfarin 3 mg /
hari, dan kembali 1 minggu kemudian dengan INR 1,9, dan INR nya dalam
2 bulan ke depan tetap dalam kisaran terapeutik pada warfarin 3 mg / hari.
Meskipun kedelai yang ditemukan memiliki jumlah tinggi vitamin K, protein
kedelai dalam bentuk susu kedelai hanya melacak jumlah vitamin K dan
tidak akan diharapkan untuk metabolisme warfarin alter [ 99].
mekanisme teoritis termasuk perubahan dalam penyerapan warfarin atau
metabolisme yang dihasilkan dari perubahan dalam sistem P-glikoprotein
penghabisan atau organik polipeptida anion-mengangkut
[98]. Kedelai juga dapat menghambat platelet
agregasi [ 100]. Meskipun bukti tidak menunjukkan bahwa susu kedelai harus
dihindari pada pasien yang memakai warfarin, mungkin bijaksana untuk
memantau INR erat setiap kali inisiasi atau penghentian protein kedelai
terjadi. Selain itu, pasien warfarin harus dididik untuk menjaga konsistensi
dari asupan makanan kedelai.
443
Warfarin dan interaksi dengan makanan, herbal dan suplemen diet lainnya

efek antiplatelet [ 102]. Danshen diambil melalui mulut, sering dalam teh, tetapi
suplemen kotak 2. Diet yang mengandung turunan kumarin. juga telah dimasukkan ke dalam beberapa rokok Cina [ 103]. Ada beberapa
laporan kasus dari elevasi di INR dengan penggunaan seiring Danshen dan
warfarin, terjadi sedini 3 - 5 hari setelah memulai Danshen [ 104-107].
• alfalfa
• akar angelica
Dalam satu kasus, seorang pria 62-tahun dengan penggantian katup mitral
• Adas manis

• arnica mengembangkan hak pleura dan perikardial efusi, penurunan Hb 7,6 g / dl, dan

• Artemesia INR> 8,4 pada dosis yang benar dan sebelumnya terapi nya warfarin 2 minggu
• Asa foetica (asafoetida) setelah mulai teh herbal yang mengandung Danshen. Pasien diperlukan 6 unit
• gulma uskup segar frozen plasma dengan 7 unit dikemas sel darah merah untuk membawa
• Bogbean INR kembali ke 2.0, serta menguras pleura untuk menghapus darah
• Buchu dikumpulkan dalam efusi. Setelah dua minggu, warfarin secara bertahap
• Capsicum diperkenalkan kembali dan pasien diperlukan dosis warfarin yang sama untuk
• Cassia
menstabilkan INR nya [ 105].
• Benih seledri
• Kamomil
Kasus lain melibatkan seorang pria 66-tahun stabil dengan INR sekitar 2.0 pada
• Danshen ( salvia miltiorrhiza)
warfarin 2 - 2.5 mg / hari selama lebih dari setahun yang mulai mengkonsumsi
• Dandelion
• Dong quai (Danggui, Angelica sinensis) Danshen 3 dan 5 hari sebelum masuk dan menggunakan Cina obat minyak topikal

• fenugreek yang mengandung metil salisilat. Dia dirawat di rumah sakit untuk perdarahan dari
• pohon berangan kuda karsinoma lambung dengan INR terkait 5,5 [ 106]. Sebuah taking ibu rumah tangga
• lobak pedas 48 tahun warfarin 4 mg / hari untuk fibrilasi atrium memiliki INR yang meningkat
• Akar licorice menjadi 5,6 setelah mengkonsumsi Danshen setiap hari selama sekitar satu
• akar lovage bulan. Nya sesuai Hb adalah 5,3. Warfarin dihentikan dan plasma beku segar
• Meadowsweet diberikan, dengan koreksi akhirnya INR. Secara klinis tidak ada sumber yang jelas
• Melilot
dari perdarahan dan anemia nya dikaitkan dengan hilangnya gastrointestinal
• Jelatang
okultisme [ 107]. Berdasarkan laporan kasus ini, hati-hati dibenarkan dan
• Peterseli
menghindari penggunaan seiring warfarin dan Danshen harus direkomendasikan.
• bunga gairah
• abu berduri
• quassia
• semanggi merah

• Menyesali

• manis semanggi 3.2.2 dong quai

• manis Woodruff Dong quai ( Angelica sinensis) juga dikenal sebagai tang-kuei, gui dang, dan
• kacang Tonka angelica Cina, adalah suplemen herbal Cina untuk digunakan dalam
• wortel liar menopause dan gangguan menstruasi. Bagian yang berlaku dong quai
• selada liar
adalah akar. Dong quai root memiliki beberapa konstituen coumarin
termasuk osthole, psoralen, dan bergapten [ 203,93]. Sebuah studi pada kelinci
Diadaptasi dari referensi [93.116].
menunjukkan peningkatan PT, tetapi tidak ada perubahan dalam parameter
farmakokinetik warfarin [ 108], menunjukkan komponen antikoagulan aktif
selain warfarin hadir. Selain itu, asam ferulat dari minyak akar dan osthole
3.2 Interaksi dengan suplemen yang mengandung turunan
telah terbukti menghambat platelet agregasi [ 109].
kumarin
Banyak suplemen dan produk herbal telah ditemukan mengandung turunan
kumarin, sehingga meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin. Di bawah ini
Dalam satu kasus, seorang wanita 46 tahun pada warfarin untuk riwayat
adalah deskripsi dari interaksi ini yang telah dibuktikan dengan laporan kasus
stroke dan atrial fibrilasi memiliki peningkatan INR dia
yang dipublikasikan. Beberapa produk herbal lainnya telah terbukti mengandung
4.9 setelah mengambil 4 minggu dong quai 565 mg sekali atau dua kali sehari.
coumarin derivatif, meskipun ada laporan kasus aktual telah dilaporkan sampai
INR normal 4 minggu setelah penghentian dong quai tanpa hasil perdarahan
saat ini. Produk-produk ini tercantum dalam Kotak 2.
yang merugikan [ 110]. Lain halnya dengan rincian terbatas melaporkan bahwa
pasien mengambil warfarin selama 10 tahun untuk penggantian katup mitral
mulai dong Guai untuk gejala menopause, dan kemudian mengembangkan INR
3.2.1 Danshen
10 dan memiliki memar luas [ 111]. Kasus-kasus ini menunjukkan bahwa dong
Danshen (akar Salvia miltiorrhiza), juga dikenal sebagai seng tan, digunakan untuk
Guai harus dihindari pada pasien yang memakai warfarin, baik karena
berbagai penyakit kardiovaskular. Danshen dapat meningkatkan tingkat
meningkatnya INR yang mungkin terjadi, serta efek pada fungsi trombosit.
penyerapan dan menurunkan laju penghapusan warfarin pada tikus [ 101], dan telah
terbukti untuk menampilkan

444 Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)


3.2.3 fenugreek
Secara lisan, fenugreek digunakan untuk pengobatan diabetes, kehilangan
nafsu makan, nyeri ulu hati, sembelit, aterosklerosis, hiperlipidemia, dan untuk
mempromosikan menyusui. Ada kasus INR meningkat dalam Boldo mengambil
pasien dan fenugreek yang terulang pada rechallenge [ 112]. Fenugreek
mengandung coumarin derivatif yang mungkin memiliki efek aditif dengan
warfarin menyebabkan peningkatan INR. Beberapa konstituen fenugreek
memiliki efek antiplatelet, meskipun ini mungkin tidak hadir dalam konsentrasi
yang signifikan secara klinis.
3.2.4 Devil’s Claw
Devil’s Claw ( Harpagophytum procumbens) has been promoted for the use
as an analgesic in the treatment of gout, arthritis and myalgias. There is
limited evidence about the pharmacological or pharmacokinetic effects of
Devil’s Claw; however, there is one case report of purpura reported. The
patient’s medical history, other medications, doses and duration of
warfarin, and doses and duration of Devil’s Claw were not reported [ 91]. There
is preliminary evidence that Devil’s Claw may inhibit CYP 2C9, 2C19 and
3A4 [ 113]. Until better evidence about this product’s metabolism and drug
interaction capabilities are known, combination of this product with warfarin
should be used with caution, if at all.
3.2.5 PC-SPES
PC-SPES is a mixture of eight herbal drugs, namely Dendrathema
morofolium ( chrysanthemum), Isatis indigotica
(dyer’s woad), Glycyrrhiza glabra ( licorice), Gonoderma lucidum ( reishi), Panax
pseuodginseng ( san-qui ginseng), Rabdosia rubescens ( rubescens), Serenoa
repens ( saw palmetto), Scutellaria bacicalensis ( Baikal skullcap) [ 92]. PC-SPES
was found to be adulterated with indometacin, warfarin and diethylstilbestrol [ 114].
This product was suspended from sale by the FDA in 2003 [ 115].
3.3 Interactions that have an effect on platelet function and
bleeding profile
Many dietary and herbal supplements have the potential to affect platelet
function either through inhibition of aggregation or by having an antiplatelet
activity. Table 9 summarises the supplements that are reported to affect
platelet function and describes the proposed mechanism for the interaction.
The anticipated effect of these interactions is an increased risk for bleeding
or bruising. Combination products that contain more than one of the herbs on
this list can further potentiate these effects. Because it is impossible to
exactly quantify the effects of these herbal products on platelet function,
concomitant use with warfarin should be avoided.
4. Clinical and patient care considerations
Although most of the evidence of the various interactions discussed in this
review come from case reports or small cohort
Ahli Opin. Obat Saf. ( 2006) 5 ( 3)
Nutescu, Shapiro, Ibrahim & Barat
studies, as healthcare providers it must be remembered that just because
the evidence is not currently there, it does not mean that the interaction will
not occur in certain patients. In addition, despite some negative studies in
healthy volunteers, actual interactions may still be possible in individual
patients. As very often there is no ‘typical response’ to certain interactions,
providers need to be aware that there will be variability in how susceptible
patients are to various interactions, the magnitude of the interaction, and in
the time of onset and duration of the interaction [ 116,117].
As many patients have the tendency not to report the use of
supplements or herbal products to their traditional healthcare providers,
providers need to make an effort to work closely with the patient and gather
this type of information in order to allow for safe and stable anticoagulation.
It is crucial that in the dialogue with the patient, the healthcare provider
remains non-judgmental with regards to the patient’s habits relating the use
of CAM. The use of supplements in patients taking warfarin therapy needs
to be routinely assessed and documented. Patients need to be educated
about the risks versus the benefits of such supplements. The safest
approach would be to avoid potentially interacting supplements, especially
the ones that contain multiple active ingredients. However, some patients
may feel strongly about taking certain products. In these cases, or
whenever potential interactions are suspected or expected (i.e., when a new
product is initiated or discontinued) the frequency of INR monitoring needs
to be increased and warfarin doses adjusted accordingly. Concurrent use of
products with an anticoagulant or antiplatelet effect should be discouraged
as these agents can have an additive effect with warfarin and lead to
bleeding complications. Special care needs to be undertaken in patients
undergoing various surgical interventions as use of some supplements can
increase the risk of bleeding. It is best that all dietary supplements and CAM
are avoided and discontinued at least 1 – 2 weeks prior to surgery [ 118].
5. Conclusion
Clinically significant drug interactions can occur when an interacting drug,
food or herbal supplement is added during warfarin therapy, discontinued
during warfarin treatment, or used intermittently during warfarin treatment.
These situations represent significant risk for the development of
interactions and need careful attention in order to avoid any adverse
outcomes. Many healthcare providers are unaware of the extent of use and
the specific dietary supplements that patients on warfarin take. Education
of healthcare professionals and consumers as to the potential risks
associated with the use of specific herbal and nutritional supplements in
patients taking warfarin therapy is crucial. Appropriate steps to avoid and to
minimise these interactions need to be followed in order to allow for more
stable and safer anticoagulation of patients treated with warfarin.
445
Warfarin and its interactions with foods, herbs and other dietary supplements

Table 9. Dietary supplements that can affect platelet function and anticoagulant effect.

Agent Mechanism Comments

Bladderwrack Has anticoagulant effects Increased risk of bleeding or bruising

Boldo Constituents may have antiplatelet effects Increased risk of bleeding or bruising

Bromelain Decreased platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Burdock Decreased platelet aggregation by inhibiting platelet activation Increased risk of bleeding or bruising
factor

Caffeine May have antiplatelet activity; not reported in humans Increased risk of bleeding or bruising; found in black tea, green tea,
guarana, mate, oolong tea

Clove Eugenol has antiplatelet activity Increased risk of bleeding or bruising

Cod liver oil May inhibit platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising; avoid concomitant use

Coltsfoot May inhibit platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising; avoid concomitant use

Danshen Decreased platelet aggregation; may also have Increased risk of bleeding or bruising; avoid concomitant use
antithrombotic effects

Dong quai May inhibit platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Fenugreek Constituents may have antiplatelet effects; concentration may not be Increased risk of bleeding or bruising
clinically significant

Fish Oil Has antiplatelet effects Increased risk of bleeding or bruising

Flax seed Decreased platelet aggregation and increased bleeding time Increased risk of bleeding or bruising

Gamma linolenic acid Has anticoagulant effects Found in borage and evening primrose oil, Increased
risk of bleeding or bruising

Garlic Has anticoagulant effects and may inhibit platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Ginger Inhibit thromboxane synthetase and decrease platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Ginkgo Decreased platelet aggregation; ginkgolide B, a component of Increased risk of bleeding or bruising
ginkgo, is a potent inhibitor of PAF

Ginseng, panax Components may decrease platelet aggregation through Increased risk of bleeding or bruising; use with
PAF antagonism; not shown in humans caution until more is known.

Ginseng, Siberian A component, dihydroxybenzoic acid, may inhibit Increased risk of bleeding or bruising
platelet aggregation

Melatonin Unknown; might increase the anticoagulant or antiplatelet effect; Increased risk of bleeding or bruising
decreased prothrombin activity observed

Nattokinase Has thrombolytic activity Increased risk of bleeding or bruising

Onion Decreased platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Pantethine Decreased platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Policosanol Inhibits platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Poplar Contains salicylates and may cause decreased platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Resveratrol Has antiplatelet effects Increased risk of bleeding or bruising

Sea buckthorn Inhibits platelet aggregation Increased risk of bleeding or bruising

Turmeric Decreased platelet aggregation; has antiplatelet effects Increased risk of bleeding or bruising

Vinpocetine Has antiplatelet effects Increased risk of bleeding or bruising

Vitamin E Inhibits platelet aggregation and antagonises the effects of vitamin Dose-dependent and significant with doses
K-dependent clotting factors > 800 units/day. Advise patients to avoid high doses of vitamin E;
increased risk of bleeding or bruising.

Willow bark Decreased platelet aggregation; has antiplatelet effects, but less than Increased risk of bleeding or bruising
aspirin

Adapted from [7,116,117-119,203]. PAF: Platelet-activating factor.

446 Expert Opin. Drug Saf. ( 2006) 5( 3)

 Nutescu, Shapiro, Ibrahim & West

6. Expert opinion
After > 60 years following its release into clinical use, warfarin is still one of
the most widely used oral anticoagulant agents. Although an effective
anticoagulant if appropriately used, its efficacy to safety window is narrow.
Attaining and maintaining appropriate warfarin anticoagulant levels are a
clinical challenge. Among many factors that interfere with warfarin, its
interactions with dietary vitamin K and other dietary and herbal supplements
are some of the most commonly reported variables leading to fluctuations in
anticoagulant control. The amount of dietary vitamin K intake needs to be
kept constant and patients must be educated on the appropriate vitamin K
content and serving sizes of various foods and supplements. In addition, the
use of dietary supplements and herbal products in patients taking warfarin
must be frequently evaluated and documented. Patients must be educated
on the risks versus
the benefits of various supplements. Just because something is natural or a
herb, does not mean that it is also safe.
New oral anticoagulant agents such as direct thrombin inhibitors and
Factor-Xa inhibitors are in development and may be less likely to exhibit
the large number of drug and food interactions that warfarin does.
However, dietary supplements and CAM with an anticoagulant or
antiplatelet effect will still contribute to the overall bleeding risk an individual
patient manifests. Therefore, patient dialogue and education about these
concerns will remain very important even in the light of new drugs
becoming available in the near future.
Acknowledgements
The authors would like to thank Christine Dunn, PharmD Candidate, and
Linda Leav, PharmD Candidate, for their assistance with the literature
review and retrieval.

Bibliography
Papers of special note have been highlighted as either of
interest (•) or of considerable interest (••) to readers.
1. ANSELL J, HIRSH J, POLLER L, BUSSEY H,
6. RIEDER MJ, REINER AP, GAGE BF 13. SMITH L, ERNST E, EWINGS P, MYERS P,
et al.: Effect of VKORC1 haplotypes on SMITH C: Co-ingestion of herbal medicines
transcriptional regulation and warfarin dose. N. and warfarin.
Engl. J. Med. ( 2005) Br. J. Gen. Pract. ( 2004) 54: 439-441.
352: 2285-2293.
14. DAILEY JH: Dietary considerations. In: Managing Oral

JACOBSON A, HYLEK E: The Pharmacology and 7. HOLBROOK AM, PEREIRA JA, LABIRIS R et al.: Systematic Anticoagulation Therapy. Clinical and Operational

management of the vitamin K antagonists: The overview of warfarin and its drug and food interactions. Guidelines,

seventh ACCP conference on antithrombotic and Ansell JE, Oertel LB, Wittkowsky AK, (Eds.),

thrombolytic therapy. Arch. Intern. Med. ( 2005) Aspen Publishers, Gaithersburg,

165( 10):1095-1106. MD. (2003):36.1-36.9.

Chest ( 2004) 126: 204S-233S. •• Excellent systematic review of the reporting quality •• Summary of dietary considerations with

and clinical importance of identified warfarin drug warfarin; useful tables.

2. PRODUCT INFORMATION: Coumadin
and food interactions.
(warfarin). Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb 15. BOVILL EG, FUNG M, CUSHMAN M: Vitamin K and oral

Co. (2002). anticoagulation: thought for food. Am. J. Med. ( 2004)

8. DIETARY SUPPLEMENT HEALTH AND
3. NUTESCU EA, SHAPIRO NL, CHEVALIER A, AMIN
EDUCATION ACT: 21 USC §343-2 (1994). 116: 711-713.
AN: A pharmacologic overview of current and
emerging anticoagulants. Cleve. Clin. 16. WEIZMANN N, PETESON JW, HAYTOWITZ D et al.: Vitamin
9. ZUCKERMAN IH, STEINBERGER EK, RYDER PT, K content of fast foods and snack foods in the US diet.

J. Med. ( 2005) 72( Suppl. 1):S2-S6.
4. HIGASHI MK, VEENSTRA DL, KONDO LM et al.: Association
between CYP2C9 genetic variants and
anticoagulation-related outcomes during warfarin
HAINES S: Herbal product use among anticoagulation
clinic patients. J. Food Compos. Anal. ( 2004) 17: 379-384.
Am. J. Health Syst. Pharm. ( 2002)
17. PETERSON JW, MUZZEY KL, HAYTOWITZ
59: 379-380.
D et al.:

therapy. JAMA ( 2002) 10. RAMSAY NA, KENNY MW, DAVIES G, PATEL JP: Phylloquinone (Vitamin K 1) and
Complimentary and alternative medicine use among dihydrophylloquinone content of fats and oils. J.

287( 13):1690-1698. patients starting warfarin. Br. J. Haemat. ( 2005) Am. Oil Chem. Soc. ( 2002)
79: 641-646.
5. YASAR U, ELIASSON E, DAHL ML,
130: 777-780.
JOHANSSON I, 18. BOOTH SL, SUTTIE JW: Dietary intake and adequacy of

INGELMAN-SUNDBERG M, SJOQVIST F: 11. STYS T, STYS A, KELLY P, LAWSON W: Trends in use vitamin K. J. Nutr. ( 1998)

Validation of methods for CYP2C9 genotyping: of herbal and nutritional supplements in cardiovascular 128: 785-788.

frequencies of mutant alleles in a Swedish patients.

19. FRANCO V, POLANCZYK CA, CLAUSELL N, ROHDE
population. Clin. Cardiol. ( 2004) 27( 2):87-90.
LE: Role of dietary vitamin K intake in chronic oral
Biochem. Biophys. Res. Commun. ( 1999) 12. BLENDON RJ, DESROCHES CM, BENSON JM, anticoagulation: prospective evidence from
254( 3):628-631. BRODIE M, ALTMAN DE: American’s views on the observational and randomized protocols.
use and regulation of dietary supplements.
Am. J. Med. ( 2004) 116: 651-656.
Arch. Intern. Med. ( 2001) 161( 6):805-810.

Expert Opin. Drug Saf. ( 2006) 5( 3) 447

Warfarin and its interactions with foods, herbs and other dietary supplements
20. SCONCE E, KHAN T, MASON J et al.:
Patients with unstable control have a poorer dietary
intake of vitamin K compared to patients with stable
control of anticoagulation. Thromb. Haemost.
(2005) 93: 872-875.
21. KHAN T, WYNNE HA, WOOD P et al.:
Dietary vitamin K influences intra-individual
variability in anticoagulant response to
warfarin.
Br. J. Haematol. ( 2004) 124: 348-354.
22. FERLAND G, SADOWSKI JA: Vitamin K 1 ( phylloquinone)
content of edible oils: effects of heating and light
exposure. J. Agric. Food Chem. ( 1992)
40: 1869-1873.
23. UEMATSU T, NAGASHIMA S, NIWA M
et al.: The effect of dietary fat content on oral
bioavailability of vitamin K.
J. Pharm. Sci. ( 1996) 85: 1012-1016.
24. BECKEY NP, KORMAN LB, PARRA D: Effect of the
moderate consumption of olestra in patients receiving
long-term warfarin therapy. Pharmacotherapy ( 1999)
19: 1075-1079.
25. BLICKSTEIN D, SHAKLAI M, INBAL A: Warfarin
antagonism by avocado.
Lancet ( 1991) 337: 914-915.
26. WERMAN MJ, MOKADY S, NEEMAN I
et al.: The effect of avocado oil on some liver
characteristics in growing rats.
Food Chem. Toxicol. ( 1989) 27: 279-282.
27. BEATTY SJ, MEHTA BH, RODIS JL: Decreased
warfarin effect after initiation of high-protein,
low-carbohydrate diets.
Ann. Pharmacother. ( 2005) 39: 744-747.
28. BARTLE WR, MADORIN P, FERLAND G: Seaweed,
vitamin K, and warfarin. Am. J. Healt. Syst.
Pharm.
(2001) 58: 2300.
29. KUYKENDALL JR, HOULE MD, RHODES RS: Possible
warfarin failure due to interaction with smokeless
tobacco.
Ann. Pharmacother. ( 2004) 38: 595-597.
30. FRASER AG: Pharmacokinetic interactions between
alcohol and other drugs.
Clin. Pharmacokinet. ( 1997) 33: 79-90.
31. WEATHERMON R, CRABB DW: Alcohol and
medication interactions.
Alcohol Res. Health. ( 1999) 23: 40-54.
32. HA CE, PETERSON CE, PARK DS et al.:
Investigation of the effects of ethanol on warfarin
binding to human serum albumin.
J. Biomed. Sci. ( 2000) 7: 114-121.
448
33. HAVRDA DE, MAI T, CHONLAHAN J: Enhanced
antithrobmotic effect of warfarin associated with
low-dose alcohol consumption. Pharmacotherapy ( 2005)
25( 2):303-307.
34. ELKIERT H, GOMOLKA E: Coumarin compounds in
Ammi majus
L. callus cultures. Pharmazie ( 2000)
55( 9):684-687.
35. MALHOTRA S, BAILEY DG, PAINE MF, WATKINS PB:
Seville orange juice-felodipine interaction: comparison
with dilute grapefruit juice and involvement of
furocoumarins. Clin. Pharmacol. Ther.
(2001) 69: 14-23.
36. SULLIVAN DM, FORD MA, BOYDEN TW:
Grapefruit juice and the response to warfarin. Am.
J. Health Syst. Pharm. ( 1998) 55: 1581-1583.
37. BARTLE WR: Grapefruit juice might still be a factor
in warfarin response.
Am. J. Health Syst. Pharm. ( 1999) 56: 676.
38. BAILEY DG, DRESSER GK, BEND JR: Bergamottin,
lime juice, and red wine as inhibitors of cytochrome
P450 3A4 activity: comparison with grapefruit juice.
Clin. Pharmacol. Ther. ( 2003) 73: 529-537.
39. BAILEY DG, MALCOLM J, ARNOLD O
et al.: Grapefruit juice-drug interactions.
Br. J. Clin. Pharmacol. ( 1998) 46: 101-110.
40. SUVARNA R, PIRMOHAMED M, HENDERSON L:
Possible interaction between warfarin and
cranberry juice.
Br. Med. J. ( 2003) 327: 1454.
41. GRANT P: Wafarin and cranberry juice: an interaction? J.
Heart Valve Dis. ( 2004)
13: 25-26.
42. WALSH KM: Getting to yes.
J. Am. Geriatr. Soc. ( 2005) 53: 1072.
43. DUTHIE GC, KYLE JA, JENKINSON AM et al.: Increased
salicylate concentrations in urine of human volunteers
after consumption of cranberry juice. J. Agric. Food
Chem. ( 2005)
53: 2897-2900.
44. WOSILAIT WD: Theoretical analysis of the binding of
salicylate by human serum albumin: the relationship
between the free and bound drug and therapeutic
levels.
Eur. J. Clin. Pharmacol. ( 1976) 9: 285-290.
45. GREENBLATT DJ, VON MOLTKE LL, PERLOFF ES et
al.: Interaction of flurbiprofen with cranberry juice,
grape juice, tea, and fluconazole: in vitro and clinical
studies. Clin. Pharmacol. Ther.
(2006) 79: 125-133.
Expert Opin. Drug Saf. ( 2006) 5( 3)
46. LAM AY, ELMER GW, MOHUTSKY MA: Possible
interaction between warfarin and Lycium barbarum L. Ann.
Pharmacother.
(2001) 35: 1199-1201.
47. YUE QY: Herbal drug curbicin and anticoagulant effect
with and without warfarin: Possibly related to the
vitamin E component. JAGS ( 2001) 49: 838.
48. CORRIGAN JJ JR, MARCUS JI: Coagualopathy
associated with vitamin E ingestion. JAMA ( 1974) 230:
1300-1301.
49. CORRIGAN JJ JR, ULFERS L: Effect of vitamin E on
prothrombin levels in warfarin-induced vitamin K
deficiency.
Am. J. Clinc. Nutr. ( 1981) 34: 1701-1705.
50. KIM JM, WHITE RH: Effect of vitamin E on the
anticoagulant response to warfarin.
Am. J. Cardiol. ( 1996) 77: 545-546.
51. CHESNEY CM, ELAM MB HERD JA
et al.: Effect of niacin, warfarin, and antioxidant
therapy on coagulation parameters in patients
with peripheral arterial disease in the Arterial
Disease Multiple Intervention Trial (ADMIT).
Am. Heart J. ( 2000) 140: 631-636.
52. FOSTER BC, FOSTER MS, VANDENHOEK S et
al.: An in vitro
evaluation of human cytochrome P450 3A4 and
P-glycoprotein inhibition by garlic.
J. Pharm. Pharmaceut. Sci. ( 2001) 4: 176-184.
53. PISCITELLI SC, BURSTEIN AH, WELDEN N,
GALLICANO KD, FALLOON J: The effect of
garlic supplements on the pharmacokinetics of
saquinavir. Clin. Infect. Dis. ( 2002)
34( 2):234-238.
54. ROSE KD, CROISSANT PD, PARLIAMENT CF, LEVIN
MP: Spontaneous spinal epidural hematoma with
associated platelet dysfunction from excessive
garlic ingestion: a case report.
Neurosurgery ( 1990) 26: 880-882.
55. GERMAN K, KUMAR U, BLACKFORD HN: Garlic and the
risk of TURP bleeding. Br. J. Urol. ( 1995) 76: 518.
56. SUNTER WH: Warfarin and garlic.
Pharmaceut. J. ( 1991) 246: 722.
57. MACAN H, UYKIMPANG R, ALCONCEL M et al.: Aged
garlic extract may be safe for patients on warfarin
therapy. J. Nutr. ( 2006) 136: 793S-795S.
58. LESHO EP, SAULLO L, UDVARI-NAGY S: A
76-year-old woman with erratic
anticoagulation.
Cleve. Clin. J. Med. ( 2004) 71( 8):651-656.

59. ROWIN J, LEWIS SL: Spontaneous bilateral subdural
hematomas associated with chronic Ginkgo biloba
ingestion.
Neurology ( 1996) 46: 1775-1776.
60. GILBERT GJ: Ginkgo biloba (letter).
Neurology ( 1997) 48: 1137.
61. VALE S: Subarachnoid haemorrhage associated
with Ginkgo biloba.
Lancet ( 1998) 352: 36.
62. ROSENBLATT M, MINDEL J: Spontaneous hyphema
associated with ingestion of Ginkgo biloba extract
(letter).
N. Engl. J. Med. ( 1997) 336: 1108.
63. MATTHEWS MK: Association of Ginkgo biloba with
intracerebral hemorrhage (letter). Neurology ( 1998) 50:
1933.
64. SHINOZUKA K, UMEGAKI K, KUBOTA Y et al.: Feeding of
Ginkgo biloba extract (GBE) enhances gene
expression of hepatic P450 and attenuates the
hypotensive effect of nicardipine in rats.
Life Sci. ( 2002) 70( 23):2783-2792.
65. UMEGAKI K, SAITO K, KUBOTA Y, SANADA H,
YAMADA K, SHINOZUKA K: Ginkgo biloba extract
markedly induces pentoxyresorufin O-dealkylase
activity in rats.
Jpn. J. Pharmacol. ( 2002) 90( 4):345-351.
66. ENGELSEN J, NIELSEN JD, HANSEN KF: Effect of
coenzyme Q10 and ginkgo biloba on warfarin dosage
in patients on long-term warfarin treatment. A
randomized, double-blind, placebo-controlled
cross-over trial.
Ugeskr. Laeger. ( 2003) 165( 18):1868-1871.
67. MOHUTSKY MA, ANDERSON GD, MILLER JW et al.: Ginkgo
biloba: evaluation of CYP2C9 drug interactions
in vitro and in vivo. Am. J. Ther. ( 2006)
13: 24-31.
68. GREENBLATT DJ, VON MOLTKE LL, LUO Y et al.: Ginkgo
biloba does not alter clearance of flurbiprofen, a
cytochrome P450-2C9 substrate. J. Clinc. Pharm.
(2006) 46: 214-221.
69. MONTERREY-RODRIGUEZ J, FELIU JF,
MIVERA-MIRANDA GC: Interaction between
warfarin and mango fruit. Ann. Pharmacother. ( 2002)
36: 940-941.
70. YAMAZAKI H, SHIMADA T: Effects of arachidonic acid,
prostaglandins, retinol, retinoic acid and
cholecalciferol on xenobiotic oxidations catalysed by
human cytochrome P450 enzymes.
Xenobiotica ( 1999) 29: 231-241.
71. GREBE HB, GREGORY PJ: Inhibition of warfarin
anticoagulation associated with chelation therapy. Pharmacotherapy ARLETT P: St John’s wort (Hypericum perforatum):
( 2002)
22( 8):1067-1069.
72. GRIER MT, MEYERS DG: So much writing, so little
science: a review of 37 years of literature on edetate
sodium chelation therapy. Ann. Pharmacother. ( 1993)
27: 1504-1509.
73. ANG-LEE MK, MOSS J, YUAN CS: Herbal medicines
and perioperative care.
JAMA ( 2001) 286: 208-216.
74. PARK HJ, LEE JH, SONG YB, PARK KH: Effects of
dietary supplementation of lipophilic fraction from
Panax ginseng on cGMP and cAMP in rat platelets and
on blood coagulation. Biol. Pharm. Bull.
(1996) 19: 1434-1439.
75. KIMURA Y, OKUDA H, ARICHI S: Effects of various
ginseng saponins on 5 hydroxytryptamine
release and aggregation in human platelets.
J. Pharm. Pharmacol. ( 1988) 40: 838-843.
76. PARK HJ, RHEE MH, PARK KM, NAM KY, PARK KH:
Effect of nonsaponin fraction from Panax ginseng on
cGMP and thromboxane A2 in human platelet
aggregation. J. Ethnopharmacol. ( 1995)
49: 157-162.
77. HENDERSON GL, HARKEY MR, GERSHWIN ME,
HACKMAN RM, STERN JS, STRESSER DM: Effects
of ginseng components on c-DNA-expressed
cytochrome P450 enzyme catalytic activity.
Life Sci. ( 1999) 65( 15):PL209-PL214.
78. JANETSKY K, MORREALE AP: Probable interactions
between warfarin and ginseng.
Am J Healt Syst Pharm. ( 1997) 54: 692-693.
79. JIANG X, WILLIAMS KM, LIAUW WS
et al.: Effect of St John’s wort and ginseng on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin
in healthy subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. ( 2004)
57: 592-599.
80. YUAN CS, WEI G, DEY L et al.:
Brief communication: American ginseng reduces
warfarin’s effect in healthy patients: a randomized,
controlled trial.
Ann. Intern. Med. ( 2004) 141( 1):23-7.
81. AWANG DVC, FUGH-BERGMAN A: Herbal
interactions with cardiovascular drugs. J.
Cardiovasc. Nurs. ( 2002)
16( 4):64-70.
• Concise review of warfarin–herbal
interactions.
Expert Opin. Drug Saf. ( 2006) 5( 3)
Nutescu, Shapiro, Ibrahim & West
82. HENDERSON L, YUE QY, BERGQUIST C, GERDEN B,
drug interactions and clinical outcomes. Br. J. Clin.
Pharmacol. ( 2002)
54: 349-356.
83. GRONING R, BREITKREUTZ J, MULLER RS:
Physico-chemical interactions between extracts of
Hypericum perforatum L. and drugs. Eur. J. Pharm.
Biopharm. ( 2003) 56: 231-236.
84. BOOTH SL, SADOWSKI JA, PENNINGTON JAT:
Vitamin K1 (phylloquinone) content of foods: a
provisional table. J. Food Comp. Anal.
(1993) 6: 109-120.
85. BOOTH SL, MADABUSHI HT, DAVIDSON KW: Tea and
coffee brews are not significant dietary sources of
vitamin K1 (phylloquinone). J. Am. Diet. Assoc. ( 1995)
95: 82-83.
86. TAYLOR JR, WILT VM: Probable antagonism of
warfarin by green tea.
Ann. Pharmacother. ( 1999) 33: 426-428.
87. ROZENFELD V, CRAIN JL: Possible augmentation of
warfarin effect by glucosamine-chondroitin. Am. J.
Health Syst. Pharm. ( 2004) 61: 306-307.
88. WEIMANN G, LUBENOW N, SELLENG K et al.: Glucosamine
sulfate does not crossreact with the antibodies of
patients with heparin-induced thrombocytopenia.
Eur. J. Haematol. ( 2001) 66: 195-199.
89. WILDE MI, MARKHAM A: Danaparoid. A review of its
pharmacology and clinical use in the management of
heparin-induced thrombocytopenia.
Drugs ( 1997) 54: 903-924.
90. SCOTT GN: Interaction of warfarin with
glucosamine-chondroitin. Am. J. Health Syst. Pharm.
( 2004) 61: 1186.
91. SHAW D, LEON C, KOLEV S, MURRAY V: Traditional
remedies and food supplements. A 5-year toxicological
study (1991-1995). Drug Saf. ( 1997)
17( 5):342-356.
92. IZZO AA, DI CARLO G, BORRELLI F, ERNST E:
Cardiovascular pharmacotherapy and herbal
medicines: the risk of drug interaction.
Intern. J. Cardio. ( 2005) 98: 1-14.
•• Useful tables describing reported cases of
herbal–cardiovascular drug interactions, proposed
mechanisms, reliability of reporting.
449
Warfarin and its interactions with foods, herbs and other dietary supplements
93. HECK AM, DEWITT BA, LUKES AL: Potential
interactions between alternative therapies and
warfarin. Am. J. Health Syst. Pharm. ( 2000) 57: 1221-1230.
• Summary of herbal case reports, as well as herbs
containing coumarin derivatives.
94. LANDBO C, ALMDAL TP:
Interaction between warfarin and coenzyme q10. Ugeskr.
Laeger. ( 1998) 160: 3226-3227.
95. SPIGSET O: Reduced effect of warfarin caused by
ubidecarenone. Lancet ( 1994)
334: 1372-1373.
96. ENGELSEN J, NIELSEN JD, WINTHER K: Effect of
coenzyme Q10 and Ginkgo biloba on warfarin dosage
in stable, long-term warfarin treated outpatients. A
randomised, double blind, placebo-crossover trial. Thromb.
Haemost.
(2002) 87: 1075-1076.
97. SETCHELL KD, CASSIDY A: Dietary isoflavones:
biological effects and relevance to human health. J.
Nutr. ( 1999)
129: 758S-767S.
98. CAMBRIA-KIELY JA: Effect of soy milk on warfarin
efficacy. Ann. Pharmacother.
(2002) 36: 1893-1896.
99. BOOTH SL, SADOWSKI JA, PENNINGTON JAT:
Phylloquinone (vitamin K1) content of foods in the
US Food and Drug Administration’s total diet study. J.
Agric. Food Chem. ( 1995)
43: 1574-1579.
100. ANTHONY MS: Soy and cardiovascular disease:
Cholesterol lowering and beyond.
J. Nutr. ( 2000) 130: 662S-663S.
101. CHAN K, LO AC, YEUNG JH, WOO KS: The effects of
danshen (Salvia miltiorrhiza) on warfarin
pharmacodynamics and pharmacokinetics of warfarin
enantiomers in rats.
J. Pharm. Pharmacol. ( 1995) 47: 402-406.
102. WANG Z, ROBERTS JM, GRANT PG, COLMAN RW,
SCHREIBER AD: The effect of a medicinal Chinese
herb on platelet function. Thromb. Haemost. ( 1982)
48: 301-306.
103. CHENG TO: Warfarin danshen interaction. Ann.
Thorac. Surg. ( 1999)
67: 892-896.
450
104. CHAN TY: Interaction between warfarin and danshen 116. WITTKOWSKY AK: A systematic review and inventory
(Salvia miltiorrhiza). of supplement effects on warfarin and other
Ann. Pharmacother. ( 2001) 35: 501-504. anticoagulants.
Thromb. Res. ( 2005) 117: 81-86.
105. IZZAT MB, YIM APC, EL-ZUFARI MH: A taste of
• Review of dietary supplement and warfarin
Chinese medicine.
interactions; addresses practical patient management
Ann. Thorac. Surg. ( 1998) 66: 941-942.
issues.
106. TAM LS, CHAN TYK, LEUNG WK, CRITCHLEY JAJH:
117. HU Z, YANG X, HO PC et al.:
Warfarin interactions with Chinese traditional
Herb-drug interactions: a literature review.
medicines; danshen and methyl salicylate medicated
Drugs ( 2005) 65( 9):1239-1282.
oil. Aust. NZ J. Med. ( 1995) 25: 257.
•• An excellent and comprehensive review of
herbal–drug interactions; well referenced.
107. YU CM, CHAN JCN, SANDERSON JE: Chinese herbs
118. SAMUELS N: Herbal remedies and anticoagulant
and warfarin potentiation by ‘danshen’. J. Intern. Med.
therapy. Thromb. Haemost.
( 1997)
(2005) 93( 1):3-7.
241: 337-339.
119. BUCKLEY MS, GOFF AD, KNAPP WE: Fish oil
108. LO ACT, CHAN K, YEUNG JHK et al.:
interaction with warfarin.
Danggui (Angelica sinensis) affects the
Ann. Pharmacother. ( 2004) 38( 1):50-52.
pharmacodynamics but not the pharmacokinetics
of warfarin in rabbits.
Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. ( 1995) Websites
201( 1):55-60.
Websites of special note have been highlighted as either of
109. HOULT JR, PAYA M: Pharmacological and biochemical
interest (•) or of considerable interest (••) to readers.
actions of simple coumarins: natural products with
therapeutic potential. Gen. Pharmacol.
201. http://www.olean.com/cgi-bin/newsware/arti
(1996) 27: 713-722. cles/index.cgi?Detail=119&Cat=category&
Subcat=Support&Ref=%2Findepth Procter & Gamble:
110. PAGE RL II, LAWRENCE JD: Potentiation of
Food additives permitted for direct addition to food for
warfarin by dong quai.
human consumption: olestra; final rule; olestra (2006).
Pharmacotherapy ( 1999) 19: 870-876.
111. ELLIS GR, STEPHENS MR: Untitled (photograph and
brief case report).
202. http://medicines.mhra.gov/uk/ourwork/mo
Br. Med. J. ( 1999) 319: 650.
nitorsafequalmed/currentproblems/current
112. LAMBERT JP, CORMIER A: Potential interaction
problems.html Medicines and Healthcare Products
between warfarin and boldo-fenugreek. Pharmacotherapy
Regulatory Agency: committee on safety of
( 2001)
medications. Current problems in pharmacovigilance:
21: 509-512.
interaction between warfarin and cranberry juice: new
113. UNGER M, FRANK A: Simultaneous determination of advice (2004).
the inhibitory potency of herbal extracts on the activity
of six major cytochrome P450 enzymes using liquid
203. http://www.naturaldatabase.com Natural
chromatography/mass spectrometry and automated
Medicines Comprehensive Database:
online extraction.
Natural Product/Drug Interaction Checker
(2006).
Rapid Commun. Mass Spectrom. ( 2004)
•• Very comprehensive database, well-referenced,
18: 2273-2281.
includes drug–herbal and drug–food interaction
114. SOVAK M, SELIGSON AL, KONAS M checker.
et al.: Herbal composition PC-SPES for
204. http://www.mypyramid.gov United States Department
management of prostate cancer: identification
of Agriculture (2006).
of active principles.
J. Natl. Cancer Inst. ( 2002) 94: 1275-1281.
205. www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/SR1
115. WILLIAMSON EM: Drug interactions between herbal and
7/wtrank/sr17a430.pdf National Nutrient Database for
prescription medicines.
Standard Reference, Release 17 (2006).
Drug Saf. ( 2003) 26: 1075-1092.
Expert Opin. Drug Saf. ( 2006) 5( 3)
 Nutescu, Shapiro, Ibrahim & West

Affiliation
Edith A Nutescu†1 PharmD, Nancy L
Shapiro2 PharmD, Sonia Ibrahim2
PharmD & Patricia West2 PharmD
†Author for correspondence 1Clinical
Associate Professor,

University of Illinois at Chicago, College of Pharmacy,

Department of Pharmacy Practice, 833 S. Wood Street;
M/C 886; Room 164, Chicago, IL 60612, USA

Tel: +1 312 996 0880; Fax: +1 312 413 4805; E-mail:

enutescu@uic.edu
2Clinical Assistant Professor, Clinical Assistant Professor,

Clinical Assistant Professor, University of Illinois at

Chicago, College of Pharmacy, Department of Pharmacy

Practice, 833 S. Wood Street; M/C 886; Room 164,

Chicago, IL 60612, USA

Expert Opin. Drug Saf. ( 2006) 5( 3) 451