1-4

WARFARIN DAN INTERAKSINYA DENGAN MAKANAN, JAMU, DAN

MAKANAN LAINNYA SUPLEMEN

Edith A Nutescu, Nancy L Shapiro, Sonia Ibrahim & Patricia Wes University of Illinois di
Chicago, College of Pharmacy, Department of Pharmacy Practice, Chicago, IL 60612, AS

Meskipun profil farmakokinetik dan farmakodinamiknya kompleks, warfarin masih

merupakan salah satu agen antikoagulan oral yang paling banyak digunakan. Mencapai
antikoagulasi optimal dengan agen ini secara klinis menantang mengingat banyak interaksi
makanan dan obat. Kontrol antikoagulan yang tidak tepat dapat mengekspos pasien dengan
peningkatan risiko perdarahan atau komplikasi tromboemboli, karena over dan
underantikoagulasi, masing-masing. Fluktuasi dalam pola makan asupan vitamin K dapat
memiliki efek yang signifikan pada tingkat antikoagulasi pada pasien yang diobati dengan
warfarin. Selain itu, ledakan penggunaan berbagai suplemen makanan dan produk herbal
dapat menyebabkan hasil yang tidak diinginkan pada tingkat antikoagulan. Tujuan dari
tinjauan ini adalah untuk membahas ruang lingkup dan dampak klinis potensial dari
makanan, suplemen makanan, dan interaksi herbal yang paling sering dilaporkan dengan
terapi warfarin. Langkah-langkah praktis untuk pasien dan penyedia untuk meminimalkan
interaksi ini disorot.

Kata kunci: antikoagulan, suplemen makanan, interaksi obat, interaksi makanan, herbal,
vitamin, warfarin

Pendapat Ahli. Obat Saf. (2006) 5(3):433-451

1. Perkenalan

Antikoagulasi adalah terapi andalan untuk pencegahan tromboemboli komplikasi pada pasien
dengan fibrilasi atrium, katup jantung prostetik, tromboemboli dan penyakit arteri koroner.
Untuk manajemen kronis jangka panjang, antikoagulan oral lebih disukai daripada rute
intravena atau subkutan karena kenyamanan pasien dan biaya [1]. Warfarin telah digunakan
secara klinis selama lebih dari enam dekade dan masih merupakan salah satu agen
antikoagulan oral yang paling banyak digunakan. Obatnya adalah campuran rasemat dari S-
dan R-enansiomer, dengan S-enansiomer menjadi 2 – 5 kali lebih aktif daripada R-
enansiomer. Warfarin memberikan efeknya dengan mengganggu interkonversi siklik vitamin
K dan 2,3 epoksidanya (vitamin K1 epoksida). Vitamin K adalah kofaktor penting untuk
sintesis postribosomal vitamin K . faktor pembekuan dependen II, VII, IX dan X, yang
membutuhkan -karboksilasi untuk aktivitas prokoagulan, seperti halnya protein antikoagulan
C dan S, serta protein Z. Pengobatan dengan warfarin menghasilkan produksi hati sebagian
karboksilasi dan protein dekarboksilasi dengan aktivitas antikoagulan berkurang.
Antikoagulan efek warfarin dapat dibalik dengan asupan vitamin K1 (phytonadione) [1-3].

Warfarin dimetabolisme di hati oleh sistem sitokrom P450 (CYP) untuk metabolit
hidroksilasi tidak aktif (jalur utama) dan oleh reduktase menjadi metabolit (alkohol warfarin)
dengan sedikit aktivitas antikoagulan. Isozim CYP terlibat dalam metabolisme warfarin
termasuk 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 dan 3A4. Isozim 2C8/9 terutama bertanggung jawab
untuk metabolisme S-enansiomer menjadi 7-hidroksiwarfarin dan 6-hidroksiwarfarin (jalur
utama), sedangkan Isozim 3A4 terutama bertanggung jawab untuk metabolisme R-
enansiomer untuk 10-hidroksiwarfarin dan 4′-hidroksiwarfarin (jalur minor). Warfarin
memiliki indeks terapeutik yang sempit. Rasio normalisasi internasional (INR) pasien harus
sering dipantau untuk mempertahankan nilai dalam INR therapeutic terapeutik yang
diinginkan jangkauan [1-3]. Dosis warfarin sangat bervariasi di antara pasien dan harus
individual. Dosis rata-rata ada di sekitar 5 mg/hari, tetapi mungkin serendah 0,5 mg/hari pada
beberapa pasien, atau hingga 50 mg/hari pada orang lain. Faktor-faktor seperti usia, jenis
kelamin, etnis, indikasi antikoagulan, asupan vitamin K, tubuh berat badan, kadar albumin,
dan obat-obatan yang berinteraksi dapat semuanya berkontribusi terhadap variabilitas ini
[1,3]. Baru-baru ini, polimorfisme nukleotida tunggal di CYP 2C9 [4-5] dan vitamin K
epoksida reduktase (VKOR) [6] telah terbukti berkorelasi dengan dosis warfarin yang
diperlukan untuk antikoagulasi yang efektif.

Ada banyak mekanisme di mana warfarin berinteraksi dengan obat lain. Penyerapan
warfarin mungkin dihambat oleh obat yang mempengaruhi bioavailabilitas warfarin, seperti
colestyramine atau sukralfat. Karena proteinnya yang tinggi mengikat, warfarin juga
berinteraksi dengan obat-obatan yang sangat terikat protein (misalnya, salsalat, sulfasalazine).
Perpindahan salah satu obat dapat terjadi dan, meskipun biasanya bersifat sementara, dapat
menyebabkan peningkatan sementara yang signifikan dalam INR membutuhkan pengurangan
dosis dan pemantauan ketat. Warfarin dihambat oleh obat yang menginduksi sitokrom Enzim
hati P450 (misalnya, sebagai rifampisin, karbamazepin) dan ditingkatkan oleh obat-obatan
yang menghambat enzim hati CYP (misalnya, metronidazol, simetidin). Karena CYP 2C9
adalah isoenzim yang paling penting dalam metabolisme S-warfarin, inhibitor kuat atau
penginduksi enzim ini menghasilkan efek yang signifikan pada warfarin. Interaksi
farmakodinamik mungkin terjadi dengan obat-obatan yang mempengaruhi fungsi trombosit
dan agregasi, menyebabkan peningkatan risiko perdarahan (misalnya, aspirin, clopidogrel,
NSAID). Warfarin juga berinteraksi dengan banyak makanan, vitamin, dan suplemen herbal
melalui beberapa di antaranya mekanisme yang sama [7].

Pengobatan komplementer dan alternatif (CAM) adalah didefinisikan oleh Pusat

Nasional untuk Pengobatan Pelengkap dan Alternatif sebagai praktik dan produk yang saat
ini tidak dianggap sebagai bagian dari pengobatan konvensional. Contohnya termasuk teknik
relaksasi, obat-obatan herbal, energi penyembuhan, hipnosis dan akupunktur. Diet 1994
Undang-Undang Kesehatan dan Pendidikan Tambahan (DSHEA) memungkinkan produk
herbal untuk dipasarkan sebagai suplemen makanan di AS [8]. Produsen produk herbal dapat
memasarkan ini produk tanpa mengirimkan data keamanan atau kemanjuran ke FDA.
Meskipun produk ini tidak dapat mengklaim untuk mendiagnosa, menyembuhkan, mengobati
atau mencegah penyakit tertentu, produsen diperbolehkan untuk menyertakan pernyataan
tentang efek suplemen pada struktur atau fungsi tubuh atau pada: peningkatan kesejahteraan
yang akan dihasilkan produk. Pernyataan tentang interaksi dengan resep dan obat bebas atau
efek samping tidak harus dicantumkan pada label produk. Ini meninggalkan pasien dan
profesional kesehatan dengan informasi terbatas untuk memutuskan produk mana yang aman
dan efektif.

Penggunaan CAM pada pasien yang memakai antikoagulan lebih umum daripada
yang mungkin diketahui oleh penyedia layanan kesehatan. Satu studi menemukan bahwa
17% pasien melaporkan menggunakan produk herbal, dan bahwa 70% melaporkan bahwa
tidak ada praktisi di klinik yang mendiskusikan penggunaan produk herbal dengan mereka
[9]. Lain penelitian menemukan bahwa 26,9% pasien menggunakan beberapa bentuk KAM
[10]. Stys dkk. melakukan studi untuk mengevaluasi penggunaan suplemen herbal dan nutrisi
dalam kardiovaskular pasien [11]. Dari 187 pasien yang terdaftar, 106 (57%) menggunakan
suplemen. Vitamin digunakan oleh 94%, herbal digunakan oleh 37%, dan naturoceuticals
(minyak ikan, glukosamin, melatonin) digunakan oleh 51%. Suplemen herbal yang paling
umum digunakan termasuk bawang putih, gingko, psyllium dan saw palmetto. Pasien yang
menggunakan suplemen umumnya percaya bahwa mereka dapat membantu dengan berbagai
macam penyakit dan bahwa mereka relative aman [12]. Memperparah masalah ini, penelitian
lain menemukan bahwa 92,2% pasien yang mengaku mengonsumsi obat herbal saat
menerima warfarin tidak menyebutkan penggunaan ini untuk a penyedia layanan kesehatan
konvensional [13].

Interaksi obat yang signifikan secara klinis dapat terjadi ketika obat, makanan, atau
suplemen herbal yang berinteraksi ditambahkan selama terapi warfarin, dihentikan selama
pengobatan warfarin, atau digunakan secara intermiten selama pengobatan warfarin. Situasi
ini mewakili risiko yang signifikan untuk pengembangan interaksi dan memerlukan perhatian
yang cermat untuk menghindari hasil yang merugikan. Pendidikan profesional kesehatan dan
konsumen mengenai potensi risiko yang terkait dengan penggunaan suplemen herbal dan
nutrisi pada pasien yang memakai terapi warfarin harus menjadi prioritas. Tujuan dari
tinjauan ini adalah untuk mendiskusikan ruang lingkup dan potensi dampak klinis dari
makanan yang paling sering dilaporkan, suplemen makanan dan interaksi herbal dengan
terapi warfarin.

2. Interaksi warfarin dan vitamin K

Vitamin K, vitamin yang larut dalam lemak, berfungsi sebagai kofaktor untuk
produksi faktor pembekuan II, VII, IX, X, protein C, S dan Z. Ini juga telah dilaporkan
membantu tulang dan tulang rawan metabolisme [14,15]. Sumber utama makanan yang
mengandung vitamin K adalah sayuran hijau tua dan minyak. Sumber lain dari vitamin K,
yang sering diabaikan, termasuk makanan olahan dan makanan cepat saji makanan karena
minyak yang digunakan dalam produksi barang-barang ini [16]. Ada tiga bentuk vitamin K
yang meliputi phylloquinone (vitamin K1), menaquinone (vitamin K2) dan
dihydrophylloquinone. Vitamin K1 adalah sumber makanan utama vitamin K, sedangkan
vitamin K2 dan dihydrophylloquinone tidak tidak berkontribusi pada penyimpanan vitamin K
dalam tubuh [14,17]. Asupan vitamin K yang cukup seperti yang direkomendasikan oleh
Akademi Sains Nasional untuk wanita dan pria adalah 90 dan 120 g/hari, masing-masing.
Orang dewasa yang lebih tua lebih mungkin untuk makan sayuran daripada orang dewasa
yang lebih muda dan, oleh karena itu, memiliki asupan vitamin K. Diperkirakan asupan
vitamin K di antara orang dewasa <45 tahun adalah antara 60 dan 110 g/hari. Orang dewasa >
55 tahun memiliki konsumsi vitamin K berkisar antara 80 hingga 210 g/hari [18]. Makanan
kaya vitamin K,

Tabel 1. Kebutuhan sayur mingguan berdasarkan umur dan jenis kelamin.

Hijautua sayuran Kacang Sayuran Sayuran

Sayuran jeruk kering dan
 kacang bertepung lainnya
polong
Wanita 3 gelas 2 gelas 3 gelas 3 gelas 6,5 gelas
19 – 50 tahun
Wanita 2 gelas 1,5 gelas 2,5 gelas 2,5 gelas 2,5 gelas
51 tahun
laki-laki 3 gelas 2 gelas 3 gelas 6 gelas 7 gelas
19 – 50 tahun
Pria 51 tahun 3 gelas 2 gelas 3 gelas 3 gelas 6,5 gelas

Diadaptasi dari piramida makanan USDA, Pusat Kebijakan dan Promosi Gizi [204]. serta
sumber vitamin K yang tidak biasa, akan dibahas di detail di bawah ini sebagai sumber
potensial interaksi warfarin.

Pada tahun 2005, Departemen Pertanian Amerika Serikat (USDA) merevisi piramida
makanan untuk membuat rekomendasi spesifik tentang setiap kelompok makanan yang
akibatnya menghasilkan peningkatan vitamin K makanan. Sumber utama vitamin K
ditemukan pada kelompok sayuran, khususnya sayuran hijau tua, yang diketahui berinteraksi
dengan warfarin. Penurunan INR diamati ketika konsumsi makanan vitamin K menjadi lebih
dari asupan biasa pasien. Piramida makanan yang direvisi membuat rekomendasi khusus
tentang jumlah sayuran hijau tua per individu membutuhkan berdasarkan usia (Tabel 1).
Yang juga penting adalah kategori 'sayuran lainnya'. Kelompok ini termasuk makanan
seperti: kubis brussel dan kubis, yang kaya akan vitamin K dan dapat diabaikan oleh dokter
karena mereka tidak termasuk dalam kategori sayuran hijau tua. Asupan yang
direkomendasikan berada di kisaran 5 – 7 cangkir/minggu berdasarkan usia dan jenis kelamin
di kelompok ini.

Saat rekomendasi diet ini diterapkan, pasien yang memakai warfarin mungkin mulai
mengkonsumsi lebih banyak vitamin K dari biasanya. Dalam sebuah studi oleh Franco et al.,
perubahan dalam asupan vitamin K memainkan peran utama dan independen dalam INR
fluktuasi dicatat pada pasien yang memakai antagonis vitamin K [19]. Dua studi tambahan
menemukan bahwa pasien dengan kondisi tidak stabil kontrol INR memiliki asupan vitamin
K yang buruk dan bervariasi, dan INR berkurang 0,2 untuk setiap 100 g vitamin K
dikonsumsi. Penulis kedua studi merekomendasikan setiap hari suplementasi vitamin K untuk
memungkinkan kontrol INR yang lebih baik [20,21]. Untuk memastikan rejimen warfarin
yang stabil, penting untuk melacak jumlah makanan kaya vitamin K dimakan setiap minggu,
jadi, jika pasien meningkatkan vitamin K

asupan, dosis warfarin dapat disesuaikan. Pendidikan harus fokus pada menjaga jumlah yang
konsisten vitamin K dari minggu ke minggu. Tabel 2 memberikan daftar berbagai sayuran
dan kandungan vitamin K-nya.

Mempengaruhi jumlah vitamin K dalam sayuran. Ferland dan Sadowski melakukan

analisis kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) pada lima sayuran kaya vitamin K berbeda
yang ditanam di dua wilayah berbeda, Montreal, Kanada dan Boston, MA. Kandungan
vitamin K dari sayuran Montreal secara signifikan lebih tinggi daripada sayuran yang
ditanam di Boston. Itu jumlah vitamin K juga meningkat dengan pematangan tanaman [22].
Informasi ini menempatkan ke dalam perspektif bahwa jumlah vitamin K dapat bervariasi di
antara sayuran serupa diberitakan di berbagai sumber. Penting untuk menunjukkan bahwa
signifikansi klinis dari temuan ini belum dipelajari.

Minyak tidak hanya merupakan sumber vitamin K yang signifikan, tetapi juga dapat
juga meningkatkan penyerapan vitamin K dalam makanan. Minyak yang kandungan vitamin
K tertinggi termasuk lobak (canola), kedelai, dan minyak zaitun. Minyak zaitun dapat
memiliki sebanyak 60 g vitamin K per 100 g [17]. Tidak mungkin 100 g minyak zaitun,
setara dengan sekitar 7 sendok makan, dimakan dalam sekali makan tapi bukan asupan dapat
terjadi sepanjang hari atau pekan. Karena vitamin K adalah vitamin yang larut dalam lemak,
bioavailabilitas dimaksimalkan dalam makanan yang mengandung > 35 g lemak [23]. Untuk
alasan ini, konsumsi besar minyak ini harus diakui sebagai interaksi makanan potensial
dengan warfarin. Tabel 3 daftar jumlah vitamin K yang ditemukan dalam minyak yang biasa
digunakan.

Seperti sayuran hijau tua, banyak faktor juga bias mempengaruhi kandungan vitamin
K yang ditemukan dalam minyak seperti pemanasan dan paparan cahaya. Memanaskan
minyak selama 20 menit dapat menghasilkan kehilangan 7% kandungan vitamin K. Lampu
neon dan paparan sinar matahari juga telah dilaporkan menurun vitamin K dalam minyak
canola masing-masing sebesar 46 dan 87%, selama 2 hari [22]. Menyimpan minyak dalam
botol amber mengakibatkan hilangnya vitamin K minimal.

Minyak dalam makanan olahan dan makanan cepat saji seringkali merupakan sumber
yang tidak diketahui vitamin K dan menjadi perhatian ketika makanan ini dikonsumsi dalam
jumlah besar. Jumlah vitamin K ditentukan dalam 109 makanan cepat saji dan 23 makanan
ringan. Satu sandwich ayam dilaporkan mengandung hampir 24 g vitamin K per 100 g.
Hamburger juga mengandung sekitar 23 g vitamin K . per 100 gram. Meskipun kentang tidak
tinggi vitamin K, perancis kentang goreng dapat memiliki sebanyak 17 g dalam 100 g,
tergantung pada jenis minyak yang digunakan dalam memasak. Makanan olahan seperti jenis
cheeto keripik dan keripik kentang dapat memiliki sebanyak 41 g dan 24 g vitamin K dalam
100 g, masing-masing [16]. Sekali lagi, jumlah ini adalah tidak besar, namun bila dikonsumsi
dalam jumlah banyak, berpotensi menurunkan INR. Tabel 4 memberikan daftar berbagai
olahan dan makanan cepat saji dan kandungan vitamin K-nya.

Tabel 2. Kandungan vitamin K sayuran pilihan.

Keterangan Ukuran umum Vitamin K (µg)

per measure
Asparagus, beku, matang 1 gelas 144
Kacang, hijau, matang 1 gelas 20
Sayuran bit, dimasak 1 gelas 697
Brokoli, dimasak 1 gelas 220
Kubis brussel, dimasak 1 gelas 219
Kubis, dimasak 1 gelas 73
Collard, dimasak 1 gelas 836
Collard, beku, dimasak 1 gelas 1060
Mentimun dengan kulitnya 1 besar 49
Dandelion hijau, matang 1 gelas 203
Endive, mentah 1 gelas 116
Kale, diamsak 1 gelas 1062
Kale beku, mantang 1 gelas 1147
Slada, kepala mentega 2 daun sedang 15
Slada, gunung es 1 gelas 13.3
Sawi hijau, matang 1 gelas 419
Okra, beku, dimasak 1 gelas 88
Bawang, musim semi atau 1 gelas 207
daun bawang
Pertesel, mentah 10 tangkai 164
 Kacang polong, hijau, beku, 1 gelas 38
matang
Kelembak, beku 1 gelas 71
Kedelai, dimasak 1 gelas 33
Bayam, kalengan 1 gelas 988
Bayam, mentah 1 gelas 145
Lobak hijau, matang 1 gelas 529
Lobak hijau, beku, dimasak 1 gelas 851
Diadaptasi dari Departemen Pertanian AS, Layanan Penelitian Pertanian, 2004. Basis Data
Gizi Nasional untuk Referensi Standar, Rilis 17. Vitamin K konten (µg) makanan yang
dipilih per ukuran umum [205]. Catatan: Isi dari vitamin K mewakili studi sampel, variasi
dapat terjadi di antara sayuran yang sama tergantung pada tanah, iklim dan pematangan
tanaman.

Olestra, pengganti lemak yang tersedia di banyak makanan ringan di AS, dapat
menurunkan penyerapan vitamin yang larut dalam lemak, termasuk vitamin K. Untuk
mencegah penipisan vitamin K dalam tubuh

Tabel 3. Kandungan vitamin K dalam minyak yang biasa digunakan.

Jenis minyak Vitamin K (µg/100g)

kacang 0,65
jagung 2.91
Bunga saffower 9.13
kenari 15
wijen 15.5
zaitun 55.5
kanola 141
kedelai 193
Diadaptasi dari referensi [14]. *100 g minyak setara dengan 7 sendok makan.

Tabel 4. Rata-rata kandungan vitamin K yang ditemukan pada makanan cepat saji dan
berbagai minyak makanan olahan.

Makanan Vitamin K (µg/100g)

Hamburger dengan keju (2-4oz) 6.0
 Hamburger dengan saus (> 4 oz) 19.3
Sandwich ayam 15.1
Sandwich ikan 13.7
Kentang goreng 11.2
Taco dengan daging sapi 16.0
Keripik jenis cheeto 36.1
Keripik kentang 22.0
Keripik kentang olestra 347
Keripik tortilla 20.9
Keripik tortilla olestra 180
Diadaptasi dari referensi [16].

produsen telah melengkapi olestra dengan 3,3 g vitamin K per 1 g olestra [201]. Sebuah studi
dari 40 pasien mengevaluasi efek olestra pada INR dibandingkan dengan plasebo selama a
Periode 2 minggu tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam fluktuasi INR [24].
Ukuran sampel serta lamanya percobaan keterbatasan yang cukup besar dalam kasus ini,
tetapi hasilnya membawa ke menyoroti kebutuhan untuk studi tambahan untuk melaporkan
jumlah sebenarnya dari vitamin K diserap dari produk yang mengandung olestra.

Buah-buahan bukanlah sumber vitamin K yang signifikan, tetapi dua kasus laporan
konsumsi alpukat (8 g vitamin K/100 g) mengubah INR ada. Penurunan INR diamati ketika
100 g alpukat dikonsumsi setiap hari dan ketika 400 g dikonsumsi selama 2 hari pada dua
pasien yang sebelumnya stabil Rp25. Salah satu mekanisme yang diusulkan adalah bahwa
alpukat menginduksi enzim hati dan, oleh karena itu, individu memerlukan dosis yang lebih
besar dari warfarin [26]. Penulis juga berhipotesis bahwa alpukat mungkin menurunkan
penyerapan warfarin dari usus seperti halnya colestyramine. Penting untuk dicatat bahwa satu
buah alpukat memiliki