INHIBITION OF GLYCOLYSIS AND

GLUTAMINOLYSIS: AN EMERGING DRUG

DISCOVERY APPROACH TO COMBAT CANCER
OLEH
Isra Hafira 20220302255
Khaerunnissa 20210302221
Yasmin Rizal A 20220302258
 PENDAHULUAN
◦ Menurut World Cancer Report 2014, kanker mencapai 14,6% dari seluruh kematian manusia
pada tahun 2012, setara dengan 8,2 juta nyawa. Jika dianggap sebagai satu kesatuan, kanker
telah menjadi penyebab kematian terbesar kedua di dunia.
◦ Baru-baru ini ditemukan oleh Christofk et al. bahwa peralihan metabolisme sel kanker ini
terjadi karena konversi fosfoenolpiruvat menjadi piruvat, yang dikatalisis oleh enzim piruvat
kinase, tidak dipercepat, melainkan dilemahkan pada sel kanker
 PENGHAMBATAN GLUCOSE
TRANSPORTER (GLUT)
◦ Transpor glukosa adalah langkah pertama dalam metabolisme glukosa, yang mengangkut
glukosa melintasi membran plasma. Ada 14 protein transpor glukosa (GLUT) yang ada pada
manusia, dan mereka sering diekspresikan secara berlebihan dalam sel ganas. Penghambat
molekul kecil GLUT1, GLUT2, dan GLUT4 telah dikembangkan dan dipelajari.
◦ Selain itu, studi terbaru menunjukkan multiple myeloma menunjukkan ketergantungan pada
GLUT4, GLUT8, dan GLUT11. Studi tentang penghambatan GLUT dimulai dengan antibodi
GLUT1, tetapi baru-baru ini, beberapa penghambat molekul kecil GLUT, termasuk fasentin,
phloretin, STF-31, dan WZB117 ditemukan dan telah menunjukkan hasil yang menjanjikan
dalam terapi antikanker
 PENGHAMBATAN HEKSOKINASE (HK)
◦ Hexokinase adalah isoenzim spesifik jaringan yang memforilasi glukosa menjadi glukosa-6-P
(G-6-P). Pembentukan G-6-P adalah reaksi pertama dalam glikolisis dan juga merupakan titik
awal dari jalur pentosa fosfat, jalur metabolisme yang sejajar dengan glikolisis, yang
menghasilkan NADPH, pentoses, dan ribosa 5-fosfat, prekursor untuk sintesis nukleotida.
Sampai saat ini, ada empat isozim heksokinase yang ditemukan pada mamalia. Di antara
keempatnya, telah diamati bahwa hexokinase II (HKII) memainkan peran utama dalam
mempertahankan laju katabolik glukosa yang tinggi, yang dibutuhkan sel tumor untuk
berkembang.
◦ Sejak penemuannya, 3-bromopyruvate telah menjadi subjek dalam banyak penelitian untuk
aktivitas antikankernya terhadap banyak jenis kanker. Senyawa tersebut ditemukan
menghambat HKII, mengaktifkan jalur mitokondria untuk kematian sel, dan menguras kadar
ATP.
 PENGHAMBATAN PIRUVAT KINASE M2
(PKM2)
◦ Piruvat kinase (PK) adalah enzim yang mengkatalisis langkah akhir glikolisis, transformasi
fosfoenolpiruvat menjadi piruvat. Ada empat isoform PK yang diekspresikan pada mamalia,
tetapi isoform M2 (PKM2) telah terbukti sebagian besar diekspresikan dalam sel tumor dan
memainkan peran penting dalam metabolisme kanker dan pertumbuhan tumor. Penelitian telah
menunjukkan bahwa penekanan PKM2 menyebabkan respon campuran untuk beberapa obat
kemoterapi dan bahwa resistensi terhadap oxaliplatin di banyak garis sel kolorektal dikaitkan
dengan hubungan terbalik antara kadar protein PKM2 dan p53.
 PENGHAMBATAN GLUTAMINASE (GLS)
◦ Glutaminase adalah amidohydrolase yang mengkatalisis langkah pertama dalam
glutaminolisis, konversi glutamin dalam sitosol menjadi glutamat di mitokondria. Ada 3
bentuk iso glutaminase: tipe ginjal (GLS1), varian sambungan dari GLS1 (Glutaminase C atau
GAC), dan tipe hati (GLS2)
◦ GLS1 didistribusikan secara luas ke seluruh jaringan ekstra-hepatik, sedangkan GLS2
ditemukan terutama di hati orang dewasa. Sementara peran gen GLS2, gen target p53 baru,
pada kanker kontroversial dengan laporan yang bertentangan mengenai fungsinya sebagai
penekan tumor.
 PENGHAMBATAN ISOCITRATE
DEHYDROGENASE (IDH)
◦ Isocitrate dehydrogenase mengkatalisis konversi iso citrate menjadi ÿ-ketoglutarat, reaksi
kunci dalam siklus asam sitrat, yang berkontribusi pada peningkatan produksi ÿ-ketoglutarat
secara keseluruhan dalam sel kanker.
◦ Ada tiga bentuk iso dari IDH: IDH1 yang bergantung pada NADP sitosolik, IDH2 yang
bergantung pada NADP mitokondria, dan IDH3 yang bergantung pada NAD mitokondria.
Dari tiga isoform, mutasi pada IDH1 dan IDH2 tidak terdapat pada tumor yang paling umum,
tetapi telah diidentifikasi dalam persentase yang signifikan dari beberapa jenis tumor langka,
termasuk leukemia limfoblastik akut dan glioma, dan telah diduga bertanggung jawab atas
inisiasi dan/atau pemeliharaan kanker ini
 KESIMPULAN
◦ Sel kanker memiliki metabolisme yang sangat berbeda dari sel normal asalnya. Mereka
bergantung pada glikolisis aerobik, sintesis asam lemak, dan glutaminolisis. Perbedaan dalam
metabolisme mereka meningkatkan proliferasi sel dan menurunkan apoptosis yang diinduksi
oleh obat, menyebabkan resistensi terapeutik. Enzim yang mengkatalisasi transformasi
deregulasi dalam metabolisme kanker menjadi target yang sangat menarik untuk terapi kanker
THANK YOU