Sel tumor menunjukkan metabolisme yang berubah, ditandai dengan peningkatan penyerapan

glukosa dan proses glikolisis tinggi, hal ini pertama diakui oleh Otto Warburg 70 tahun yang lalu.
Salah satu hal perbedaan pertama kali dicatat antara jaringan kanker dan jaringan normal adalah
pada metabolismenya. Dalam sel-sel normal adanya oksigen menghambat glikolisis, seperti
pertama kali diakui oleh Pasteur (Pasteur efek), namun Otto Warburg mengamati jaringan kanker
ketika diberi glukosa menghasilkan asam laktat dalam kondisi ada oksigen (aerob) atau tanpa
oksigen (anaerob). Hal ini berbeda dengan jaringan normal, dimana akan terbentuk laktat hanya
jika tanpa oksigen (anaerob). Perbedaan metabolisme inilah yang kemudian disebut sebagai
Warburg effect yaitu sel kanker mengubah glukosa menjadi laktat dalam kondisi ada oksigen
(disebut glikolisis aerob). Warburg memiliki hipotesis bahwa perubahan metabolik tercermin
karena kerusakan fosforilasi oksidatif mitokondria. Pengamatan itu menjelaskan bahwa sel-sel
kanker yang dihasilkan sebagian besar mereka yaitu ATP oleh glikolisis, bahkan ketika tumbuh
menggunakan oksigen, sehingga Warburg berpendapat bahwa metabolisme bergeser ke arah
glikolisis diamati pada sel-sel kanker tercermin adanya kerusakan respirasi mitokondria, yang
mengakibatkan glikolisis aerobik.

Glikolisis adalah topik yang dibahas dalam hampir setiap biokimia, karena peran sentral dalam
biologi sebagai sumber energi utama sel. Selama glikolisis, glukosa dimetabolisme untuk
membentuk dua molekul piruvat dengan keuntungan bersih dari dua molekul ATP dari satu
molekul glukosa. Dibawah kondisi normal, piruvat diubah menjadi acetylcoenzyme. Bahan
untuk memberikan awal untuk asam sitrat siklus dan fosforilasi oksidatif, yang menghasilkan
sekitar 34 lebih molekul ATP dari molekul glukosa. Meskipun tidak efisiennya penggunaan
glukosa, sel-sel tumor sering mengkonversi piruvat ke laktat yang disekresikan dari sel, tapi
perubahan dalam metabolisme menyebabkan munculnya tumor hipoksia. Kekurangan oksigen
juga akan menyebabkan pergeseran ke glikolitik metabolisme, karena respirasi tidak bisa terjadi
tanpa oksigen. Tumor hipoksia dan aktivasi hipoksia diinduksi oleh Faktor (HIF) yang
merupakan jalur penting yang berkontribusi untuk tumorigenesis, angiogenesis, peningkatan
glikolisis dan kelangsungan hidup sel tumor. Selain itu, HIF dapat diaktifkan di bawah normoxia
oleh hilangnya tumor von Hippel-Lindau penekan (yang biasanya bertindak untuk menjaga
tingkat aktivitas HIF rendah di bawah kondisi normoxic) atau aktivasi reseptor tyrosine kinase

signaling. HIF-1 menghambat biogenesis mitokondria dan respirasi seluler di von Hippel-Lindau
kekurangan sel karsinoma ginjal oleh represi aktivitas c-Myc [4]. HIF aktivasi tidak hanya
merangsang glikolisis tetapi juga secara aktif melemahkan respirasi mitokondria, membuat HIF
tombol pengatur metabolisme sel kanker.

PERAN AKT DALAM MENGAKTIFKAN GLIKOLISIS

Aktivasi kinase serin / treonin Akt menginduksi aerobik glikolisis dengan mempengaruhi
beberapa molekul yang secara langsung terlibat dalam glikolisis supaya tetap menjaga
kelangsungan hidup sel. Ekspresi dari mutan diaktifkan dari Akt1, yaitu myr-Akt1, di sel
hematopoietik merangsang akumulasi nicotinamide dinukleotida adenin, dikurangi (NADH) dan
laktat (produk sampingan glikolisis) dan mempercepat konsumsi glukosa, dan melakukannya
tanpa meningkatkan konsumsi oksigen seluler, menunjukkan bahwa Akt diaktifkan menginduksi
glikolisis

aerobik

tanpa mempengaruhi respirasi mitokondria. Selain itu jalur sel glioblastoma dengan dan tanpa
tingkat tinggi diaktifkan Akt berkembang biak pada tingkat yang sama, tetapi sel-sel dengan
diaktifkan Akt mengkonsumsi lebih banyak glukosa dan mengeluarkan lebih laktat, yang dapat
dihambat oleh penghambatan farmakologis Akt.

Analisis melumpuhkan tikus yang kekurangan isoform Akt tertentu memiliki menunjukkan
bahwa anggota keluarga Akt yang berbeda penting untuk penyerapan glukosa dan memulai
glikolisis. Insulin diinduksi penyerapan glukosa oleh insulin jaringan responsif seperti otot
rangka dan jaringan adiposa membutuhkan Akt2 untuk translokasi glukosa transporter (GLUT) 4
ke

sel

permukaan dan glukosa berikutnya impor. Faktor pertumbuhan Penarikan menyebabkan

interleukin-3 tergantung hematopoietik sel untuk downregulate ekspresi GLUT1, heksokinase
(HK) II, dan fosfofruktokinase 1, sehingga menurunkan glikolisis dengan mengurangi impor
glukosa dan mengurangi aktivitas dua enzim glikolitik. Kemampuan interleukin-3 sel tergantung
untuk merangsang membran plasma lokalisasi GLUT1 dan glukosa impor membutuhkan
phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), tapi ekspresi dari myr-Akt1 dapat menginduksi GLUT1

membran plasma lokalisasi dan aktivitas HKI dalam ketiadaan interleukin-3. Pada tikus perawan,
sel-sel epitel susu kurang basolateral ekspresi GLUT1. Namun, ekspresi bersyarat myr-Akt1 di
kelenjar susu in vivo menginduksi basolateral lokalisasi GLUT1 di sel epitel susu perawan,
sedangkan tikus yang tidak Akt1 gagal untuk benar menginduksi GLUT1 lokalisasi basolateral
selama kehamilan [24]. Karena jalur Akt diaktifkan di sebagian besar kanker (via berlebih kinase
reseptor tirosin, fosfatase dan tensin homolog [PTEN] inaktivasi, mutasi PI3K, atau mutasi dari
Akt sendiri dan sebagian besar tumor GLUT1 lebih-express di membran plasma dan
menunjukkan transport glukosa, ini akan menyarankan peran kausal untuk PI3K / Akt dalam
merangsang berlebih dan lokalisasi membran GLUT1 di ini sel tumor. Penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk mengkonfirmasi peran yang dimainkan oleh Akt dalam mengatur transportasi
glukosa dan glikolisis, terutama mengingat bahwa transporter glukosa dapat lebih-disajikan
dalam tumor payudara yang tidak mengungkapkan diaktifkan Akt.

Selain merangsang impor gula, Akt merangsang Kegiatan terkait mitokondria HK, yang memulai
glikolisisdan jalur fosfat pentosa oleh fosforilasi glukosa untuk membentuk glukosa-6-fosfat.
Fosforilasi glukosa juga memungkinkan untuk transportasi lanjut glukosa ke dalam sel bersama
gradien konsentrasinya. faktor pertumbuhan mempromosikan asosiasi HKI dan HKII dengan
mitokondria, yang juga dapat dirangsang oleh ekspresi diaktifkan myr-Akt1, menunjukkan
bahwa pertumbuhan faktor memanfaatkan PI3K yang / Akt Target mamalia dari rapamycin
(mTOR) jalur untuk mengatur lokalisasi HKI dan HKII. Lokalisasi HKI dan HKII ke membran
mitokondria bagian luar berhubungan dengan peningkatan fosforilasi glukosa, penindasan
apoptosis dan pemeliharaan membran mitokondria potensial, dan mungkin menghubungkan
metabolisme glukosa glikolitik untuk fosforilasi oksidatif melalui penggunaan ATP
intramitochondrial untuk memfosforilasi glukosa. Glukosa dan aktivitas HK adalah diperlukan
untuk penindasan Akt-dimediasi apoptosis, menunjukkan bahwa aktivasi Akt dapat memediasi
keunggulan dua kanker: glikolisis dan penghindaran dari apoptosis.

Piruvat dapat dikonversi menjadi baik laktat sitosol, yang disekresi, atau ke mitokondria asetilkoenzim A, yang diubah menjadi sitrat dalam mitokondria. Sitrat dapat diproses oleh siklus asam
sitrat atau diekspor ke sitoplasma, di mana ia dibelah oleh ATP lyase sitrat, menghasilkan sitosol

asetil-koenzim A, yang merupakan blok bangunan untuk kolesterol dan biosintesis asam lemak.
Selain itu, tinggi konsentrasi sitrat sitosol menghambat glikolisis dan shunt glukosa-6-fosfat ke
dalam jalur fosfat pentosa; ini menghasilkan nikotinamida adenin dinukleotida fosfat
(NADPH), yang merupakan setara mengurangi diperlukan untuk kolesterol dan biosintesis asam
lemak. ATP sitrat liase adalah substrat untuk Akt, dan ekspresi Akt diaktifkan meningkatkan
sintesis de novo dari asam lemak baik dari glukosa atau prekursor piruvat, sedangkan
penghambatan Akt menurun sintesis asam lemak. Penghambatan PI3K / Akt signaling
meningkatkan -oksidasi (katabolisme) dari asam lemak, sedangkan ekspresi myr-Akt1
menghambat -oksidasi asam lemak mengurangi ekspresi karnitin palmitoyltransferase (CPT)
1A, enzim kunci yang terlibat dalam pengangkutan asam lemak ke mitokondria untuk -oksidasi.
Sebuah model disederhanakan bahwa menggabungkan pengamatan di atas akan menyarankan
bahwa

aktivasi

Akt

dinamis

memprogram

ulang

sel

kanker

dengan

memasok sel kanker dengan energi melalui glukosa ditingkatkan serapan, merangsang aktivitas
heksokinase dan glikolitik pengolahan glukosa; dengan menekan apoptosis; dan oleh menekan oksidasi asam lemak sedangkan merangsang biosintesis asam lemak yang diperlukan untuk
membentuk membran dengan cepat membagi sel. Perubahan metabolisme mendukung
kebutuhan energi sel dan pergeseran prekursor metabolik untuk di mana mereka dibutuhkan
untuk mendukung proliferasi sel.

MODULASI GLIKOLISIS DAN OKSIDATIF

Fosforilasi

oleh

p53

Penekan

tumor

p53

adalah

salah

satu

gen

yang

sering bermutasi pada tumor, dan itu dianggap sebagai wali dari genom karena perannya dalam
menanggapi kerusakan DNA. Sel yang mengalami stres gizi pameran sebuah peningkatan rasio
ADP / ATP, dan kondisi ini adenilat kinase diaktifkan dan mengkonversi dua molekul ADP
menjadi satu ATP dan satu AMP. Meskipun ini membantu untuk mempertahankan rasio ADP /
ATP konsisten, itu juga menghasilkan peningkatan rasio AMP / ATP, yang merangsang aktivasi
protein kinase AMP-activated (AMPK). AMPK bertindak sebagai sensor nutrisi yang diaktifkan
untuk mengaktifkan acara katabolik seperti -oksidasi asam lemak dan autophagy, dan
menghambat peristiwa anabolik seperti sebagai transkripsi, terjemahan, dan sintesis nukleotida
dan asam lemak. Studi terbaru menunjukkan bahwa kultur sel glukosa rendah menyebabkan

penangkapan

siklus

sel,

yang

dimediasi

oleh

AMPK

secara

p53-dependent

dan

melibatkan AMPK fosforilasi p53 . Ekspresi dari konstitutif mutan diaktifkan AMPK
menginduksi penangkapan siklus sel bahkan dalam kehadiran konsentrasi tinggi glukosa dan
nutrisi,
sedangkan hilangnya p53 mencegah siklus sel tahanan yang disebabkan oleh rendah glukosa.
Jalur ini juga memerlukan mTOR inaktivasi dan kedua tuberous sclerosis 1 dan 2, menunjukkan
bahwa gangguan beberapa titik di sepanjang jalur ini mungkin mengakibatkan hilangnya pos
pemeriksaan metabolik ini.

Matoba

menunjukkan bahwa sintesis sitokrom oksidase (SCO) 2 dinyatakan dalam p53-

dependent. SCO2 diperlukan untuk perakitan sitokrom c kompleks oksidase dalam mitokondria.
Oleh karena itu hasil SCO2 yang berkurang karena respirasi mitokondria yang terganggu.
Sebagai target p53, tingkat protein SCO2 dan tingkat respirasi mitokondria berkorelasi dengan
dosis gen p53; p53 + / + sel memiliki tinggi tingkat SCO2 dan respirasi daripada p53 +/-, dan
p53 - / - memiliki terendah dari semua. Ekspresi SCO2 di p53 - / - sel menggunakan promotor
heterolog dipulihkan respirasi, sedangkan gangguan ditargetkan dari SCO2 di p53 sel terganggu
pada respirasi mitokondria. Penghambatan respirasi mitokondria oleh ekspresi terganggu dari
SCO2 di p53 menghasilkan sel yang tergantung pada glikolisis, dan yang terganggu respirasi
juga akan diharapkan untuk mengaktifkan Akt.
Bensaad, dkk. Mengidentifikasi glikolisis TP53-diinduksi dan regulator apoptosis (Tigar) sebagai
gen p53 yang mungkin mengatur produksi spesies oksigen reaktif (ROS). peningkatan
ekspresi Tigar menurunkan tingkat fruktosa-2,6- bifosfat dalam sel, yang menekan glikolisis oleh
mengalihkan aliran glukosa-6-fosfat untuk pentosa pada jalur fosfat. Pengalihan gula untuk
pentosa dengan jalur fosfat dalam generasi NADPH, yang meningkatkan konsentrasi glutation
tereduksi - antioksidan yang dapat mengais ROS. Dengan demikian, p53-dependent ekspresi
Tigar menurun tingkat glikolitik dan menurunkan tingkat ROS, sedangkan hilangnya fungsi p53
di sel tumor akan diharapkan untuk mengurangi ekspresi Tigar dan dengan demikian merangsang
glikolisis dan meningkatkan konsentrasi ROS. Peningkatan ROS di produksi NADPH dapat
menyebabkan oksidasi PTEN dan aktivasi Akt dalam cara yang mirip dengan yang dibahas oleh

Pelicano dan rekan kerja. Peningkatan aktivasi Akt merangsang produksi energi glikolitik dan
sintesis asam lemak.

Kehilangan p53 memang umum terjadi dalam sel tumor dan bisa mempengaruhi pada DNA,
memperbaiki kerusakan, sel siklus penangkapan, dan apoptosis. Namun, hilangnya p53 juga
menghasilkan peningkatan glikolisis melalui hilangnya SCO2 ekspresi, yang merusak mesin
respirasi, meninggalkan glikolisis sebagai sumber utama produksi ATP; melalui hilangnya Tigar
ekspresi, yang menghasilkan penurunan shuttling glukosa untuk lintasan pentosa fosfat dan lebih
glikolisis; dan melalui peningkatan ekspresi PGM, yang juga mengaktifkan glikolisis.

DEHIDROGENASE LAKTAT SEBAGAI PENGATUR GLIKOLISIS DAN FISIOLOGI

MITOKONDRIA
Konversi piruvat ke laktat yang dimediasi oleh laktat dehidrogenase (LDH), biasanya hanya
terjadi pada kondisi di mana oksigen terbatas karena ini mencegah ekstraksi jumlah maksimum
energi dari glukosa. Fantin meneliti efek mengurangi ekspresi LDH-A di Neu-berubah sel tumor
mammae berasal dari MMTV-Neu transgenik tikus. Proliferasi sel tumor kurang ekspresi
LDH-A dan tumor kontrol sel identik bawah kondisi normoxic, tetapi sel-sel tumor lacking
LDH-A menjamur pada tingkat sangat berkurang dalam kondisi hipoksia yang berkorelasi
dengan konsentrasi seluler berkurang dari ATP dan peningkatan respirasi mitokondria.
Menggunakan sel tumor susu Model transplantasi kelenjar, penurunan yang sangat signifikan
laju pertumbuhan tumor dan peningkatan kelangsungan hidup hewan yang diamati menggunakan
sel LDH-A tumor dibandingkan dengan tumorigenesis yang diinduksi oleh tumor kontrol yang
tidak dimodifikasi sel . Peningkatan ekspresi LDH di tumor sel dapat menjadi bagian penting
dari pemrograman ulang metabolisme yang terjadi selama tumorigenesis, dan telah menunjukkan
bahwa ekspresi LDH dapat langsung disebabkan oleh onkogen seperti c-Myc atau secara tidak
langsung melalui aktivasi HIF-1 [49]. Menargetkan ekspresi LDH atau menghambat LDH bisa
membantu mengembalikan keseimbangan metabolisme, tetapi lebih penting lagi mungkin
mengurangi kemampuan sel tumor untuk bertahan hidup di bawah kondisi hipoksia.

Enzim kunci lain yang terlibat dalam glikolisis yang dapat mempercepat metabolisme glukosa
pada sel kanker piruvat Jenis kinase M2 (M2-PK). M2-PK adalah khas dinyatakan dalam sel-sel
paru-paru, sel-sel dengan tingginya tingkat sintesis asam nukleat, dan sel tumor [50]. Ekspresi
M2-PK dapat dirangsang oleh hipoksia dan onkogen seperti Ras, Src, dan manusia serta gen
virus papilloma E7. Ini sebagai tema mengingatkan LDH dijelaskan di atas, di mana ekspresi
onkogen diinduksi LDH atau M2-PK dapat lebih ditingkatkan dengan hipoksia yang dihasilkan
dari peningkatan volume tumor didorong oleh pro-pertumbuhan onkogen.

SEL TUMOR TELAH MENGUBAH METABOLISME LIPID

Meskipun efek Warburg telah diakui sejak 1920, namun ada beberapa hal yang berbeda yaitu
perubahan dalam metabolisme lipid dan tingginya tingkat de novo biosintesis asam lemak
ditunjukan oleh banyak tumor. Studi menunjukkan bahwa pelabelan mayoritas asam lemak
dalam sel-sel kanker yang berasal dari de novo sintesis terlepas dari konsentrasi ekstraseluler
lipid, yang terutama mencerminkan lemak makanan merupakan aktivitas enzimatik dari ATP
sitrat liase dan asam lemak synthase (FASN) meningkat untuk mendukung sintesis asam lemak.
FASN diidentifikasi sebagai tumor payudara terkait OA-519 protein, dan berbagai penelitian
memiliki menunjukkan bahwa itu lebih-dinyatakan dalam tumor, termasuk payudara karsinoma.
Meskipun diperkirakan bahwa peningkatan biosintesis asam lemak diperlukan untuk mendukung
sintesis membran baru. Tumor payudara lipogenik didefinisikan oleh ekspresi tingkat tinggi
FASN, membawa sedikit gejala klinis, tetapi tidak jelas apakah ekspresi FASN memainkan peran
kausal dalam penyakit atau apakah itu mencerminkan perubahan metabolik lainnya yang
mendasari pada tumor tersebut. Dibahas di atas adalah peran PI3K / Akt dalam merangsang
lemak sintesis asam melalui aktivasi ATP lyase sitrat dan penghambatan dari asam lemak oksidasi melalui berkurang ekspresi CPT1A. Sepanjang garis yang sama seperti CPT1A, model
tumor tikus susu dan kanker payudara primer manusia sering menunjukkan berkurang ekspresi
DecR1 (2,4-dienoyl-koenzim A reduktase), enzim lain yang terlibat dalam asam lemak oksidasi. Ektopik ekspresi DecR1 di mouse model yang karsinoma mammae mengurangi
pertumbuhan tumor dan mengurangi de novo asam lemak sintesis, meskipun tidak mengurangi
penyerapan glukosa oleh sel tumor, memperkuat potensi terapeutik menargetkan sintesis asam
lemak sel tumor.

SPOT 14 ADALAH TOMBOL PENGATUR DE NOVO LIPID PERPADUAN

Spot 14 awalnya diidentifikasi sebagai protein yang disebabkan oleh hormon tiroid yang sangat
disajikan dalam jaringan yang secara aktif mensintesis asam lemak seperti adiposa, hati, dan
menyusui kelenjar susu. Spot 14 menjatuhkan tikus menunjukkan tingkat yang lebih rendah dari
asam lemak rantai menengah di susu, yang diduga disebabkan oleh penekanan de novo sintesis
asam lemak dalam sel epitel susu. Titik 14 ekspresi meningkat pada kelenjar susu dari
MMTVmyrtikus transgenik Akt1, yang menunjukkan lipid dewasa sebelum waktunya biosintesis selama
kehamilan dan yang memiliki kandungan lemak susu dua tiga kali bahwa dari jenis tikus liar. Itu
menunjukan mekanisme Akt mengaktifkan sintesis lipid tidak jelas tapi mungkin memerlukan
Spot 14 atau elemen respon sterol binding protein, yang merupakan faktor transkripsi yang
menginduksi kolesterol dan asam lemak biosintesis hilir Akt aktivasi. Analisis tumor payudara
manusia telah mengungkapkan bahwa ekspresi Spot 14 berkorelasi dengan metastasis yang lebih
tinggi potensial dan menunjukan sedikit gejala klinis. Seperti ekspresi FASN pada tumor, tidak
ada mekanistik penjelasan mengapa ekspresi Spot 14 akan berkorelasi dengan potensi metastasis
meningkat dan hasil klinis yang buruk, meskipun pengaruh mereka pada biosintesis asam lemak
mungkin menjadi bagian dari alasan. Ini masih harus ditentukan apakah Spot 14 berfungsi untuk
memodulasi aktivitas FASN, atau apakah itu dapat mengatur transkripsi asam lemak.

PERTANYAAN
1. Robi Khoerul Akbar
Mengapa pada sel kanker mengeluarkan banyak laktat dan terjadi glikolisis aerob yang
menghasilkan lebih sedikit ATP?
2. Saadilah Farid
Bagaimanakah kelangsungan hidup kanker jika induk (yang di hinggapinya) mati?