Bahan Materi Mk Metabolisme

Inhibition of Glycolysis and Glutaminolysis: An Emerging Drug Discovery Approach to

Combat Cancer
Glikolisis, yaitu jalur utama metabolisme glukosa, terjadi di sitosol semua sel. Jalur ini unik
karena dapat berfungsi baik dalam keadaan aerob maupun anaerob, bergantung pada
ketersediaan oksigen dan rantai transport elektron.
Glikolisis merupakan rute utama metabolisme glukosa dan juga jalur utama untuk metabolisme
fruktosa, galaktosa, dan karbohidrat lain yang berasal dari makanan. Kemampuan glikolisis
untuk menghasilkan ATP tanpa oksigen merupakan hal yang sangat penting karena hal ini
memungkinkan otot rangka bekerja keras ketika pasokan oksigen terbatas, dan memungkinkan
jaringan bertahan hidup ketika mengalami anoksia
Glikogenolisis merupakan proses pemecahan glikogen menjadi glukosa. Glikogen atau gula otot
merupakan cadangan makanan hewan yang tersusun atas molekul glukosa yang disatukan
dengan ikatan α 1-4 glikosidik (untuk rantai lurus), dan ikatan α 1-6 glikosidik untuk titik
cabang. Glikogen merupakan polisakarida yang memiliki banyak sekali percabangan, hal
tersebut diperlukan agar glikogen dapat disimpan dengan maksimal di dalam sel. Glikogenolisis
terjadi jika asupan makanan tidak cukup memenuhi energi yang dibutuhkan tubuh sehingga
untuk mendapatkan energi, tubuh mengambil alternative lain yaitu dengan menggunakan
simpanan glikogen yang terdapat dalam hati atau otot.
A. Hubungan Kanker Dengan Metabolisme Dalam Tubuh
Perbedaan antara jaringan kanker dan jaringan normal yang pertama kali dicatat adalah pada
metabolismenya. Pada tahun 1920, Otto Warburg mengamati jaringan kanker ketika diberi
glukosa menghasilkan asam laktat dalam kondisi ada oksigen (aerob) atau tanpa oksigen
(anaerob).
Hal ini berbeda dengan jaringan normal, dimana akan terbentuk laktat hanya jika tanpa oksigen
(anaerob). Perbedaan metabolisme inilah yang kemudian disebut sebagai Warburg effect yaitu
sel kanker mengubah glukosa menjadi laktat dalam kondisi ada oksigen (disebut glikolisis
aerob).
Kita ketahui bahwa glukosa adalah sumber energi utama sel. Sel-sel responsif insulin pada tubuh
menggunakan GLUT4 untuk memasukkan glukosa ke dalam sel, berbeda dengan sel kanker
(yang tidak sensitif insulin), dia menggunakan GLUT1 (baca: lebih rakus glukosa). Setelah
glukosa masuk sel, glukosa akan mengalami glikolisis di sitosol, siklus Krebs di mitokondria,
dan fosforilasi oksidatif (butuh oksigen) menghasilkan ATP (energi). Proses ini disebut respirasi
oksidatif.
Pada sel kanker, yang terjadi adalah glikolisis aerob, yang menghasilkan lebih sedikit ATP.
Mengapa sel kanker melakukan ini? Tujuannya adalah sel kanker mempunyai tujuan lain
dibanding menghasilkan ATP. Apa itu?
Pada proses glikolisis dihasilkan banyak senyawa antara (intermediet), dan ini dimanfaatkan
untuk jalur metabolisme lain yang tujuan akhirnya adalah pemanfaatan atom karbon untuk
produksi biomassa (asam nukleat, asam amino, lipid, dan karbohidrat) yang penting untuk
proliferasi sel kanker. Di sini tampaklah sel kanker sangat “cerdas bin licik”.
Mengapa sel kanker mengeluarkan banyak laktat? Setiap laktat dikeluarkan menyisakan limbah
tiga karbon yang mungkin akan didaur ulang untuk memenuhi beberapa kebutuhan dalam
membangun sel kanker baru.
Telah dihipotesiskan bahwa ekskresi laktat, yang menyertai glikolisis aerobik, dapat
memungkinkan metabolism proliferatif lebih cepat. Pada tahap awal tumorigenesis, sel-sel
kanker tidak terbatas untuk nutrisi. Produksi laktat dapat memberikan keuntungan lain untuk
tumor juga yaitu pengasaman dari lingkungan mikro tumor telah ditunjukkan untuk
mempromosikan invasi dan metastasis. Laktat dapat juga bertindak sebagai nutrisi untuk
beberapa sel di tumor.
Dan hal lebih mencengangkan lagi, sel kanker tidak hanya memanfaatkan glukosa saja untuk
memperpanjang hidupnya. Anda pernah dengar kondisi “cachexia” yaitu pada beberapa
penederita kanker, badannya habis alias massa otot dan adiposa lenyap dan tidak bisa
dikembalikan oleh nutrisi. Ini terjadi karena selain glukosa, sel kanker juga menguras
makromolekul lain seperti lipid untuk melangsungkan kehidupannya.

B. Hubungan Sel Kanker Dengan Glukosa

Sel Kanker & Glukosa (Karbohidrat)
Sel Kanker adalah sel yang memiliki karakter berkembang dan membelah cepat, dimana sel
Kanker akan memproduksi kebutuhan untuk pembelahan sel nya melalui jalur Pentose Phosphate
Pathway yang menghasilkan nucleotide dan ribosome untuk menghasilkan DNA bagi sel
turunannya (daughter cells).
Selain itu sel Kanker juga menggunakan jalur “de Novo Lipogenesis” (Pembentukan Lemak
didalam Sel) untuk mensuplai kebutuhan lipid dan phospolipid sebagai bahan baku sintesis
membran sel bagi kebutuhan pembelahan sel turunannya.
GLUKOSA dan GLUTAMINE 2 substrate yang Non-Essensial ditubuh manusia dan dapat
diproduksi sendiri didalam tubuh.
Glukosa merupakan sumber karbon yang sangat penting bagi sel Kanker, dimana degradasi
rantai karbonnya dapat memberikan bahan baku untuk memproduksi sel-sel turunannya. Glukosa
adalah sumber karbon utama dalam jalur “Pentose Phosphate Pathway” (Jalur produksi
Nucleotide) yang sangat penting untuk sintesis DNA dan Nucleus (inti sel) bagi sel Kanker.
Selain itu glukosa merupakan sumber bahan baku pembentukan Lipid (Lemak) didalam sel,
dimana Citrate sebagai hasil turunan Acetyl CoA didalam rantai “Krebs Cycle” akan
ditransportasikan ke Cytosol untuk menjadi bahan baku pembentukan Lipid dan Phospolipid
dijalur “Fatty Acid Synthesis”.
Glutamine sebagai salah satu rantai amino acid, adalah precursor yang dapat digunakan untuk
membentuk turunan Glukosa di dalam sel. Glutaminolysis adalah jalur metabolisme Glutamine
untuk menghasilkan Oxaloacetate dan Citrate yang dapat digunakan sebagai substrate dijalur
anabolik sel Kanker. Glutamine akan dirubah menjadi Glutamate, lalu akan dilanjutkan menjadi
Alpha Keto-Glutarate yang akan memberikan precursor untuk rantai parsial dari “Krebs Cycle”
dalam menghasilkan Oxaloacetate maupun Citrate.
Oxaloacetate ini adalah substrate Gluconeogenesis (Pembentukan Gula Baru) dimana sel kanker
akan merubah Oxaloacetate menjadi Malate (melalui katalisasi Malic Enzyme), dan
mentransportasikannya ke Cytosol, dan dilanjutkan ke jalur Gluconeogenesis untuk
menghasilkan “Glukosa Baru” didalam sel.
Glukosa baru inilah sumber Precursor untuk jalur “Pentose Phosphate Pathway” yang Penting
untuk memproduksi inti sel baru sebagai turunan sel Kanker. Dan tidak hanya itu, sel Kanker
mengalami kegagalan kemampuan Oxidative di Mitochondria, dimana Citrate, yang dihasilkan
dari kondensasi antara Oxaloacetate dan Acetyl CoA, tidak bisa dilanjutkan untuk memenuhi
seluruh sirkulasi dari “Krebs Cycle”. Sehingga penumpukan Citrate di jalur ini, akan
ditransportasikan ke Cytosol dan masuk kedalam jalur Sintesis Lipid dan Phospholipid. Hal ini
sangat mendukung dalam pembelahan sel Kanker dimana, substrate untuk pembentukan
membran sel bagi sel turunannya, mutlak diperlukan.
Ini sebabnya sel Kanker adalah sel yang memiliki keunggulan biologis, saat substrate utamanya
yaitu GLUKOSA tersedia dalam jumlah banyak. Dan sudah jelas sekali dari cara kerja PET
SCAN, didunia medis, dimana menunjukkan betapa kuatnya kemampuan Sel Kanker untuk
menyedot Glukosa melalui GLUT-1 Reseptornya. Sehingga anomali dari karakter sel Kanker ini
dijadikan acuan untuk mekanisme pendeteksian sel Kanker atau Metastase nya diseluruh tubuh
manusia.
Keunggulan sel Kanker dibanding sel normal ini, didapat dari kemampuannya untuk melepas
ikatan Mitochondria dari proses metabolisme Sel Kanker tersebut (Mitochondria Uncouppling).
Hal ini sangat menguntungkan bagi sel Kanker, karena bila sel Kanker tidak bisa melepas
pengaruh Mitochondria sebagai generator energi didalam sel, yang bersifat Oxidative
(menggunakan Oksigen-O2) maka abnormalitas sel Kanker untuk membelah tanpa batas
(infinite) sudah tentu akan terhambat.
Mitochondria sebagai generator energi didalam sel normal, berfungsi untuk menghasilkan energi
(ATP) dengan efisien. Dimana dengan menggunakan jalur Mitochondria, maka degradasi karbon
dari makronutrisi (contohnya Glukosa) akan menghasilkan energi (ATP) dalam jumlah yang
besar dan efisien. Kontras dengan sel kanker, yang melepas fungsi Mitochondria didalam sel
nya. Sel Kanker memilih menggunakan jalur “Primitif” yaitu Fermentasi (Aerobic Glycolysis)
untuk menghasilkan energi (ATP) selnya.
Cara kerja Fermentasi ini sangatlah tidak efisien, karena hasil dari degradasi 1 molekul Glukosa,
hanya mampu menghasilkan net ATP sebanyak 2ATP. Kontras dengan sel normal yang mampu
menghasilkan net ATP sebanyak 36 ATP dari proses oksidasi sempurna 1 molekul Glukosa,
melalui Mitochondria (Oxidative Phosphorylation).

Mengapa sel Kanker memilih jalur Fermentasi yang sangat tidak Efisien ini ?
Ternyata jawabannya adalah untuk kepentingan “Pembelahan Sel” yang cepat.
Karena sel Kanker membutuhkan Glukosa tidak hanya untuk respirasi menghasilkan energi saja,
namun juga dibutuhkan untuk menghasilkan Biomass bagi kebutuhan pembelahan sel yang
abnormal. Ini sebabnya sel Kanker membutuhkan dan selalu menggunakan jalur “Fermentasi”
yang akan menghasilkan Substrate yang diperlukan bagi proses pembelahan sel yang CEPAT
dan EFEKTIF, seperti meningkatnya aktivitas di jalur “Pentose Phosphate Pathway” untuk
sintesis DNA/Inti Sel, dan meningkatnya aktivitas di jalur “de Novo Lipogenesis” untuk sintesis
Lipid/Phospholipid sebagai bahan baku membran sel baru.
GLUKOSA adalah KUNCI dari perbedaan sel Kanker dan sel Normal.
dan GLUTAMINE adalah substrate pendukung bagi metabolisme sel Kanker untuk
menghasilkan precursor yang mendukung jalur Anabolik nya (Oxaloacetate dan Citrate).
Sel Normal sebagai sel yang membelah dengan “ATURAN” selalu terkontrol oleh
“Mitochondria” sebagai “Generator Energi” didalam sel. Dimana Mitochondria akan memicu
Apoptosis (Sel Bunuh Diri) saat terjadi kegagalan secara menyeluruh dalam fungsi Mitochondria
ini.
Namun Keuntungan sel Normal dalam menggunakan jalur oksidasi sempurna dari metabolisme
sel melalui Mitochondria, adalah kemampuannya menggunakan berbagai substrate lain untuk
menghasilkan Energi (ATP). Substrate itu adalah Glukosa, Amino Acid (Protein) dan Fatty
Acid/Ketone (Lemak dan Turunannya).
Kontras dengan sel Kanker yang memiliki ketergantungan akan GLUKOSA secara mutlak.
Dimana saat sel Kanker memilih untuk menggunakan jalur Fermentasi (Aerobic Glycolysis)
secara dominan, maka berkurangnya substrate Glukosa akan sangat mempengaruhi
kemampuannya untuk membelah/berkembang dan menekan eksistensinya didalam tubuh
manusia.
Inilah kunci utama, pentingnya menghindari Glukosa (Karbo) dari sumber makanan, bagi
penderita Kanker. Karena dengan dominasi Karbohidrat dimakanannya, otomatis akan
memberikan keunggulan bagi sel Kanker untuk memperoleh bahan bakar Fermentasi. Sudah
jelas pula saat Glukosa hadir dari sumber makanan (Exegenous) maka sel Kanker akan lebih
unggul dalam menyedot ketersediaan Glukosa didarah dibandingkan sel-sel normal lain ditubuh.
Lihat cara kerja PET SCAN, bila sel normal memiliki kemampuan yang sama dengan sel
Kanker, dalam menyedot GLUKOSA, maka sudah pasti PET SCAN tidak akan optimal dalam
mendeteksi sel-sel Hipermetabolik seperti sel kanker ini.
Saat kita mengalihkan metabolisme kita menuju Ketosis (Metabolisme Lemak), maka kebutuhan
akan Glukosa ditubuh, akan jauh berkurang. Kebutuhan Glukosa yang wajib ditubuh hanya
sekitar 25% saat tubuh sudah masuk ke kondisi Ketosis yang optimal.
Dan kebutuhan Glukosa yang mutlak ini, akan sangat mudah dipenuhi oleh proses
Gluconeogenesis (Pembentukan Gula Baru) di liver. Dimana saat kadar Glukosa menurun akibat
hilangnya substrate Glukosa disirkulasi darah (Puasa dan Rendah Karbohidrat), maka tubuh akan
beralih menggunakan Lemak sebagai bahan bakar utama diseluruh tubuh. Dimana liver juga
akan mengubah Lemak bebas (Free Fatty Acid) menjadi Ketone (pengganti Glukosa di Otak)
yang diperoleh dari Lipolysis (Degradasi Triglyceride) terhadap jaringan lemak cadangan
ditubuh dan juga dari asupan makanan (Rasio Ketogenic).
Inilah keuntungan dari Adaptasi terhadap Puasa yang sebenarnya. Dimana manusia tidak lagi
ketergantungan dengan Glukosa, yang sumbernya mutlak dari makanan. Dan dengan beralih ke
metabolisme Lemak, maka Puasa menjadi hal yang sangat mudah dilakukan, dimana sumber
energi sebenarnya manusia, yang juga disimpan dalam jumlah besar ditubuh (Jaringan Lemak)
dapat dengan mudah diakses, dan menggantikan dominasi Glukosa yang hanya sedikit
simpanannya ditubuh, dan sangat tergantung dari sumber makanan untuk mengisinya kembali.
Gluconeogenesis di Liver akan mencukupi kebutuhan glukosa yang mutlak ditubuh, walau
dikondisi Ketosis sekalipun. Yaitu untuk sel-sel ditubuh yang tidak memiliki Mitochondria,
seperti halnya sel-sel darah merah, dan 20% sel otak yang primitif.
Jadi sudah jelas, bahwa sel Kanker dan sel Normal, adalah sel yang memiliki perbedaan mutlak
di cara respirasinya (Metabolisme) untuk menghasilkan Energi (ATP). Karena sel Kanker adalah
sel yang sangat ketergantungan akan melimpahnya (dominasi) sumber Glukosa ditubuh. Karena
cara menyimpangnya cara hidupnya, yang memilih jalur Fermentasi, demi memenuhi kebutuhan
pembelahan sel yang abnormal dan tidak terkontrol.
Namun sel Normal sebagai sel yang memiliki sifat pembelahan yang terkontrol, jelas harus
memiliki Mitochondria sebagai generator energi didalam sel yang efisien dalam menghasilkan
energi (ATP), dan juga fungsi Mitochondria sebagai pengontrol atas pembelahan sel abnormal,
menjadi ciri pembeda sel Normal dengan sel Kanker yang abnormal.
Protein dan Lemak, adalah substrate yang Essensial bagi kehidupan manusia. Dimana Protein
dan Lemak merupakan bahan baku untuk energi (ATP) dna juga untuk sintesis sel baru didalam
tubuh.
Jika cara melawan sel Kanker adalah dengan menghindari konsumsi Protein dan Lemak, maka
sudah jelas akan merugikan sel normal pula sebagai sel yang butuh bahan baku untuk perbaikan
dan regenerasi sel ditubuh.
Perbedaan utama dari utilisasi Protein dan Lemak ditubuh, antara sel Kanker dan sel Normal,
terletak pada inisiasi penggunaannya. Dimana sel Kanker akan mengambil substrate amino acid
(Protein) dan Lipid (Lemak) dari sirkulasi didarah, dan hanya sebagai tambahan bahan baku dari
proses pembelahan sel abnormalnya sendiri yang sudah cepat, dan lebih mengandalkan utilisasi
Glukosa di jalur fermentasi yang menyediakan sebagian besar kebutuhan produksi Nucleotide
(biomass / Protein) dan Lipid (Membran sel / Lemak) untuk sel-sel turunannya.
Sedangkan sel-sel normal mengandalkan ketersediaan substrate amino acid (Protein) dan Lipid
(Lemak) dari sirkulasi darah lebih banyak, untuk melakukan pembelahan sel yang normal dan
terkontrol.
Sudah jelas bukan Protein dan Lemak yang harus dihindari, melainkan Glukosa (Karbohidrat)
sebagai bahan baku Fermentasi yang paling utama di sel Kanker, dan bukan bahan baku
essensial bagi manusia (Karbohidrat = Non Essensial).
Dengan beradaptasi ke metabolisme lemak, maka manusia akan menemukan kembali bahan
bakar ideal yang sebenarnya. Bahan bakar yang memang diciptakan bagi manusia, saat Pola
Hidup manusia tidak berlimpah dengan surplus makanan seperti saat ini. Metabolisme Lemak
adalah metabolisme bertahan hidup manusia, dimana manusia itu makan untuk hidup (Sering
Berpuasa), dan bukanlah hidup untuk makan (Selalu Makan).
Ingat apa penyebab Kanker didiri anda.. apakah karena sering berpuasa, atau karena sering
makan ?
Ingat 3 fundamental penyakit dimanusia
Semua penyakit modern saat ini hanya berasal dari, Kepala, Mulut dan Aktivitas.
Kepala = Stress, dan Perilaku Negatif
Mulut = Selalu Makan dan Tidak membatasi diri
Aktivitas = Tidak aktif (Sedentary) atau bahkan bermalas-malasan.
Glukosa = Oxidative Stress diotak, dan mudah memicu Hypoglycemic, sehingga mewakili
ekspresi negatif dari psikologi manusia.
Glukosa = Selalu Makan (Ketergantungan Makanan untuk sumber energi)
Glukosa = Memicu hyperglycemic, dan hyperinsulinemia, lalu membuat tubuh menjadi anabolik
dan mengalami penurunan aktivitas.
Apakah sudah Ingat apa penyebab Penyakit yang dimiliki sekarang ? atau masih LUPA dan
mencari apa yang harus dimakan untuk mengatasi Sakit yang dirasakan saat ini.
Dimana jawabannya sudah tersedia sejak awal masa.. yaitu PUASA

Daftar Rujukan
DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of Oncology
https://www.ketofastosis.com/sel-kanker-glukosa-karbohidrat