Konjugasi Senyawa Aktif Ocimum sanctum dan GLP-1R dalam Carrier

Albumin Termodifikasi Sebagai Strategi Terapi Terbarukan Prediabetes dan

Diabetes Mellitus Tipe 2

Disusun oleh : Hasna Aulia Jibriela, Istikomah, Maniatunufus, Sarfina Nadilah Putri

ABSTRAK

Ringkasan : Diabetes Mellitus (DM) merupakan gangguan metabolik kronis yang

dicirikan dengan meningkatnya gula darah akibat abnormalitas metabolisme insulin, baik
produksi, sekresi, ataupun keduanya. Menurut data statistik pada tahun 2014, WHO melaporkan
sebanyak 9% dari total jumlah penduduk di dunia pada usia 18 tahun keatas menderita DM,
dimana Indonesia menjadi salah satu dari 10 negara dengan pengidap DM. Data WHO
memperkirakan jumlah penderita DM di Indonesia akan meningkat signifikan hingga 21,3 juta
jiwa pada 2030 mendatang. Seiring dengan peningkatan gradual tersebut, tidak mengherankan
apabila WHO mengestimasi DM akan menjadi penyebab kematian ketujuh pada tahun 2030.
Saat ini, setiap tahunnya sekitar 1,5 juta kematian di dunia secara langsung berkaitan dengan
DM.

Kemangi atau O. sanctum memiliki potensi sebagai terapi terbarukan untuk pengobatan
DM yang dibuktikan dengan adanya inhibisi dari aktivitas enzim DPP4. Efek samping dari
pengobatan DM dengan menargetkan inhibisi dari enzim DPP4 juga hingga saat ini belum
ditemukan.Selain mengandung senyawa DPP4 Inhibitor, ekstrak dari kemangi juga memiliki
sifat cytoprotective dengan dibuktikan adanya inhibisi terhadap hydrogen peroksida yang bersifat
toksik bagi sel.

Kata Kunci : Kemangi, O. sanctum, Enzim Dpp4, Prediabetes, Diabetes Mellitus Tipe 2
 BAB II

GAGASAN

2.1 Peran Hormon Incretin dalam Penyakit DMT2

Incretin adalah hormon usus yang dikeluarkan dari sel enteroendokrin ke dalam darah
dalam hitungan menit setelah makan. Salah satu peran fisiologisnya adalah mengatur jumlah
insulin yang disekresikan setelah makan. Ada dua incretin, yang dikenal sebagai glucose-
dependent insulinotropic peptide (GIP) dan glucagon-like peptide-1 (GLP-1), yang memiliki
kesamaan fungsi di dalam pankreas namun memiliki perbedaan fungsi di luar pankreas.
Kurangnya sekresi atau peningkatan ekskresi incretin bukanlah faktor patogenik pada diabetes.
Namun, pada diabetes tipe 2 (DMT2), dimana konsentrasi glukosa tinggi dalam darah, GIP tidak
lagi memodulasi sekresi glucose-dependent insulin [6]. Lain halnya dengan GIP, aktivitas
insulinotropik GLP-1 sangat tergantung pada glukosa melalui reseptornya pada membran sel β
pankreas. Dalam kondisi glukosa konsentrasi tinggi, GLP-1 memicu kerja saluran kalsium dan
kalium penghasil depolarisasi membran, sehingga terjadi pelepasan Ca2+ dari simpanan intrasel
dan ekstrasel. Peningkatan Ca2+ bersamaan dengan cAMP kemudian akan memicu eksositosis
vesikel yang mengandung insulin [7]

2.2 Glucagon-like peptide (GLP)-1, Glucagon-like peptide receptor (GLP-1R), dan Agonis
(GLP-1R)

Glucagon-like peptide (GLP)-1 adalah hormon peptida gastrointestinal yang disekresikan

dari tiga jaringan utama pada manusia, yaitu sel L enteroendokrin pada daerah distal usus halus,
sel pada pankreas, dan sistem saraf pusat, yang memiliki beragam efek terapeutik dalam
pengobatan DMT 2. Efek tersebut mencakup regulasi aktivitas insulin dan pengaturan
homeostasis glukosa lainnya [6] Glucagon-like peptide receptor (GLP-1R) banyak diekspresikan
pada pankreas, paruparu, otak, lambung dan ginjal, namun tidak terdapat pada jaringan yang
terlibat dengan metabolisme glukosa, seperti hati, otot rangka, dan lemak [7] Agonis GLP-1R
memfasilitasi biosintesis insulin, serta proliferasi, diferensiasi dan kelangsungan hidup sel β
pankreas [8-10]. Pada percobaan in vivo terhadap tikus bergenotip db / db [11] dan tikus dalam
keadaan rawan diabetes [12], agonis GLP-1R mendukung proliferasi dan perluasan massa sel β
fungsional dalam pankreas, yang mencegah atau menunda terjadinya diabetes pada tikus-tikus
percobaan tersebut. Induksi proliferasi islet langerhans setelah aktivasi GLP-1R telah terbukti
dengan administrasi berbagai agonis GLP-1R, Termasuk GLP-1 asli [13], maupun buatan seperti
exendin-4, NN2211 [14], Dan CJC-1131 [15]. Agonis GLP-1R juga mengaktifkan antiapoptosis
sehingga terjadi pengurangan apoptosis sel β.

2.3 Sinergi Reseptor Agonis (GLP)-1 dengan DPP4 Inhibitor

Administrasi GLP-1 intravena secara kontinu dapat menormalkan konsentrasi glukosa

darah pada pasien diabetes [7]. Namun GLP-1 intravena memiliki waktu paruh yang sangat
pendek (kurang dari 2 menit) dalam sirkulasi. Inaktivasi GLP-1 intravena yang cepat terutama
disebabkan oleh pembelahan dua asam amino dari ujung N oleh enzim proteolitik dipeptidil
peptidase-4 (DPP-4). [16,17]. Hal ini menyebabkan hambatan dalam penggunaannya sebagai
agen terapeutik dalam dunia klinis. Maka dari itu, penghambatan DPP-4 berpotensi menjadi
pengobatan diabetes tipe 2 yang inovatif dan efisien [18,19]. Dalam suatu percobaan in vivo,
inhibitor DPP4 aktif yang diadministrasikan secara oral dapat meningkatkan kadar insulin
endogen aktif, yang menyebabkan fungsi fisiologis hormon incretin mampu bekerja dalam waktu
lama. [16]

2.4 Ocimum Sanctum

Berdasarkan penelitian terbaru, O. sanctum, atau yang biasa dikenal dengan kemangi di
Indonesia memiliki kandungan DPP4 inhibitor. Metode analisis digunakan dengan cara
mengukur dikeluarkannya 4- nitroalanine dari assay, dengan Diproprotein A sebagai kontrol.
[20]
Gambar 1 : Inhibisi aktivitas enzim DPP4 (%) oleh ekstrak O.sanctum dan M.charantia
dibandingkan dengan kontrol; Diproprotein A. [20]

Hasil dari studi ini jelas membuktikan bahwa O. sanctum memiliki potensi sebagai novel therapy
untuk pengobatan DMT2 yang dibuktikan dengan adanya inhibisi dari aktivtias enzim DPP4.
Efek samping dari pengobatan DMT2 dengan menargetkan inhibisi dari enzim DPP4 juga hingga
saat ini belum ditemukan.

Selain mengandung senyawa DPP4 Inhibitor, ekstrak dari O.Sanctum juga memiliki sifat
cytoprotective dengan dibuktikan adanya inhibisi terhadap H2O2 yang bersifat toksik bagi sel.
[20]
Gambar 2 : Efikasi inhibisi hemolisis dari eritrosit oleh ekstrak O. sanctum dan M. charantia
dibandingkan dengan kontrol;Asam Askorbat. [20]

2.5 Modifikasi Albumin sebagai Novel Carrier Senyawa Aktif O. Sanctum

O. sanctum diekstrak dalam bentuk senyawa phenol.[21,22,23] Senyawa phenol

dikategorikan sebagai lipofilik, yang menyebabkan mereka mudah terdegradasi di dalam tubuh.
[24] Sehingga, dibutuhkan carrier stabil yang mampu membawa senyawa ini hingga ke sel
pankreas. Albumin, sebagai carrier alami dalam tubuh merupakan senyawa dengan banyak
komponen organik. [25] Sehingga, apabila senyawa lipofilik dibawa oleh albumin, maka
senyawa lipofilik ini akan terdegradasi nantinya. [26] Penelitian terbaru telah menemukan cara
agar albumin bisa membawa senyawa lipofilik dengan stabil. Hal ini dilakukan dengan cara
merusak ikatan disulfid dari albumin sehingga membuka bagian hidrofobik dari albumin. Ikatan
disulfid ini bisa dirusak dengan menambahkan β-ME sebagai reduktor dari disulfid. Senyawa
dari O.sanctum nantinya akan berikatan pada bagian dalam albumin yang bersifat hidrofobik,
sehingga tidak mudah terdegradasi. Bagian luar albumin yang bersifat hidrofilik akan berperan
sebagai protektor dari cairan-cairan tubuh.[27,28,29]