FARMAKOLOGI MOLEKULER

BIGUANID

OLEH :

JETTI NASRA (O1A1 14 194)

SULWAN (O1A1 14 194)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HALU OLEO

KENDARI

2016
1. Pendahuluan

Diabetes mellitus tipe 2 adalah masalah medis yang berkelanjutan

yang dokter menemukan setiap hari. Kondisi ini menimbulkan masalah

kesehatan yang serius dan masalah ekonomi, seperti tingkat insiden dan

prevalensi terus meningkat pada tingkat waspada di seluruh dunia. Selain

itu, kebutuhan untuk mengobati diabetes cukup memadai sangat penting

karena berbagai penyakit penyerta dan komplikasi yang terkait dengan

diabetes yang tidak terkontrol.

Sebanyak empat belas kelas obat yang berbeda yang tersedia saat

ini untuk pengobatan diabetes mellitus tipe 2. Obat-obat yang lebih dulu

untuk diabetes yaitu insulin dan sulfonilurea berhubungan dengan efek

samping yang umum dari berat badan dan hipoglikemia. Oleh karena itu

semua risiko dan manfaat harus ditimbang tepat ketika rejimen obat dipilih

untuk individu tertentu dengan diabetes.

Metmorfin merupakan turunan biguanida yang meningkatkan

toleransi glukosa pada pasien dengan diabetes tipe 2 dengan menurunkan

produksi glukosa hepatic, penurunan penyerapan usus glukosa dan

meningkatkan sensitivitas insulin. Selama metformin sekresi insulin terapi

tetap tidak berubah. Selanjutnya, kadar insulin saat puasa dan respon

insulin pada plasma dapat benar-benar menurun.

 Hari ini diyakini bahwa metformin dalam obat anti-diabetes yang

paling banyak diresepkan di dunia. Ini adalah obat yang menunjukkan

khasiat yang sangat baik dengan berat badan dan profil lipid

menguntungkan, mendukung penggunaannya sebagai terapi lini pertama

untuk diabetes tipe 2 (kecuali tidak ditoleransi atau kontraindikasi). Selain

itu, efek metabolik yang menguntungkan lainnya dicatat, yang mencakup

pengurangan penyakit kardiovaskular dan kematian bila dibandingkan

dengan pengobatan non-intensif.

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa metformin memiliki

efektivitas yang sebanding dan keamanan terhadap insulin untuk

pengobatan diabetes gestasional, dan ibu-ibu yang telah menggunakan

metformin bukan insulin yang sehat pada masa neonatus. Metformin telah

ditunjukkan untuk mengurangi adipositas viseral dan resistensi insulin

setelah penggunaan obat antiretroviral untuk infeksi HIV.

Sebagai sindrom ovarium polisiklik (PCOS) sering dikaitkan

dengan resistensi terhadap insulin, metformin telah diusulkan sebagai

pengobatan untuk kondisi ini sejak tahun 1994. American National

Institute for Health dan Clinical merekomendasikan bahwa wanita dengan

PCOS dan indeks massa tubuh di atas 25 menggunakan obat ini untuk

pengobatan anovulasi dan infertilitas ketika terapi lain gagal untuk

mengahasilkan hasil yang dapat diterima.

 Ada bukri bahwa metformin menunjukan efek langsung pada sel

kanker baik melalui pengurangan insulin atau independen insulin dengan

menghambat mTOR (protein kinase yang langsung atau tidak langsung

mengatur fosforilasi ratusan protein).Itu menyarankan bahwa aktivitas

ganda ini membuat metformin pilihan yang sangat menarik untuk

manajemen kanker payudara, tetapi juga untuk beberapa jenis kanker lain

(seperti usus besar atau kanker pankreas).

2. Siklus (DM tipe 2)

3. Sejarah

Metformin, merupkan agen antihiperglikemik dengan prinsip

biguanid digunakan sebagai agen, yang merupakan terapi utama saat ini

dalam pengobatan diabetes mellitus non-insulin-dependent dan

menunjukkan efektivitas yang signifikan dalam menurunkan risiko

pengembangan penyakit. Penemuan obat ini dapat ditelusuri kembali dari

tanaman perintisnya yaitu ekstrak dari officinalis ramuan Galega, yang

karakterisasinya menyebabkan efek turunya gula darah dengan bahan aktif

yang bernama galegine.

Tanaman asal

Galega officinalis (juga dikenal dengan banyak nama lainnya

termasuk sebagai rue kambing, indigo palsu, profesor-gulma, ungu

Perancis, sanfoin Spanyol dan kuskus Italia) adalah ramuan abadi musim

panas berbunga dengan bunga putih, biru atau ungu ditemukan di daerah

yang paling beriklim. Ini berasal di Eropa selatan dan Asia Barat, tetapi

dalam dua abad terakhir ini telah menyebar ke berbagai negara di seluruh

dunia.

Pada abad pertengahan, resep Galega officinalis digunakan dalam

pengobatan cerita rakyat untuk meringankan sering buang air kecil disertai

penyakit yang saat ini dikenal sebagai diabetes mellitus. Tanaman ini juga

telah banyak digunakan untuk merangsang laktasi pada sapi. Namun,

tanaman ini terlalu toksik untuk penggunaan pertanian yang luas.

Obat tradisional yang kurang dipahami pada awal abad ke-

20. Meskipun Galega officinalis berhasil menurunkan konsentrasi glukosa

darah pada pasien diabetes, perkembangan pencarian bahan aktif sangat

lambat pada awal abad terakhir. 

Bahan aktif dalam ungu Perancis yang menghasilkan penurun

glukosa darah adalah galegine atau isoamylene guanidin. Studi pada 1800-

an menunjukkan bahwa rue kambing kaya guanidin, tapi itu terbukti

terlalu beracun untuk penggunaan klinis. Sehingga perhatian beralih ke

galegine, ekstrak kurang beracun, dan struktur yang tepat dikonfirmasi

pada tahun 1923 oleh sebuah kelompok riset di Edinburgh, UK.

Sejarah aplikasi klinis

Pengalaman klinis awal dengan galegine sulfat digambarkan

Muller dan Reinwein pada tahun 1927. Mereka bereksperimen dengan 109

mg galegine sulfat, setelah kadar glukosa darah diikuti selama 25

jam. Mereka kemudian memperluas studi pada individu sehat lainnya, dan

akhirnya pada pasien dengan diabetes menghasilkan hasil yang signifikan

pada pasien diabetes.

Studi dilanjutkan oleh Leclerc dan kelompok penelitiannya, serta

bekerja dengan Parturier dan Hugonot selama sepuluh tahun ke depan,

menghasilkan pengamatan tambahan pada tindakan antidiabetes

ekstrak Galega officinalis. Ini berhasil meningkatkan keselamatan dan

pengiriman terapi berbasis galegine, meskipun utilitas dibatasi oleh

variabilitas respon dan durasi tindakan pendek.

Pada tahun 1957, metformin (Glucophage dijuluki "pemakan

glukosa") dipelajari dalam beberapa uji coba di Paris dan telah terbukti

menurunkan glukosa darah pada pasien dengan diabetes tipe 2.Tidak

seperti sulfonilurea (kelas lain dari obat antidiabetes oral), metformin tidak

merangsang pelepasan insulin, tetapi terutama mengurangi pelepasan

glukosa dari hati. Pada penelitian metformin menunjukkan efek samping

saluran cerna.

Pada tahun yang sama, sebuah kelompok Amerika yang diterbitkan

hasil yang sama untuk phenformin (Phenylethyl biguanida). Pemasaran

obat yang energik oleh Ciba Geigy, tapi hubungannya dengan asidosis

laktat efektif membatasi penggunaan phenformin karena segudang kasus

yang dilaporkan asidosis laktat. Sebaliknya, metformin diproduksi oleh

sebuah perusahaan kecil di Perancis dan awalnya merupakan biguanida

yang disukai di Perancis dan Skotlandia (antara negara-negara maju pada

saat itu).

Pada jumlah laktat asidosis dan kematian meningkat, phenformin

telah dihapus dari pasar di Amerika Serikat pada tahun 1977, dan ditarik

dari banyak negara lain juga.Obat Komite Evaluasi Australia dianjurkan

pembatasan pada kedua phenformin dan metformin, tidak

memperhitungkan farmakokinetik yang berbeda dari dua obat.Phenformin

dimetabolisme oleh hati dan dapat terakumulasi pada pasien dengan

gangguan genetik tertentu, sementara metformin diekskresikan melalui

ginjal dan jarang menghasilkan kasus laktat asidosis atau kematian pada

pasien yang overdosis atau memiliki gagal ginjal canggih.

Ahli endokrin di Perancis dan Skotlandia dengan pengalaman

substansial menggunakan metformin dilanjutkan dengan resep nya. Pada

tahun 1968 dan 1977, studi yang dilakukan di Skotlandia dibandingkan

 metformin dengan klorpropamid dan menemukan bahwa kontrol glukosa

yang mirip pada kedua obat. Namun, pasien metformin memiliki

kekurangan yaitu hipoglikemia dan kehilangan berat badan, sedangkan

orang-orang di sulfonylurea beberapa menunjukkan kenaikan berat badan.

Pada tahun 1995 manfaat metformin ditemukan kembali. Banyak

penelitian dilakukan, dan di antaranya yang paling berpengaruh yaitu

study prospektif diabetes di Inggris. Secara acak, percobaan klinis

multicenter yang diikuti 3.867 pasien lebih dari 10 tahun. Metformin

mengurangi semua resiko serangan jantung dan kematian.

Akibatnya, metformin timbul sebagai pengobatan pilihan pertama

untuk pasien obesitas dengan diabetes tipe 2. Efek anti-aterosklerosis dan

kardioprotektif obat telah dikonfirmasi di studi prospektif dan retrospektif,

tetapi butuh satu dekade lagi untuk temuan ini harus diterjemahkan ke

dalam rekomendasi resmi. Pada tahun 2012 ahli diabetes di Amerika

Serikat dan Eropa menyatakan bahwa metformin merupakan obat pilihan

pertama untuk semua pasien dengan diabetes tipe 2.

4. Mekanisme aksi

Derivate biguanid mempunyai mekanisme kerja yang berlainan

dengan derivate sulfonylurea, obat-obat golongan ini kerjanya tidak

melalui perangsangan sekresi insulin tetapi langsung terhadap organ

sasaran. Pemberian biguanid pada orang nondiabetik tidak menurunkan

kadar glukosa darah, tetapi sediaan biguanid ternyata menunjukan potensi

dengan insulin. Pemberian biguanid tidak menimbulkan perubahan ILA

(Insulin-like activities) di plasma, dan secara morfologis sel pulau

langerhans juga tidak mengalami perubahan.

Mekanisme kerja secara umum

1. Stimulasi glikosis secara langsung dalam jaringan dengan peningkatan

eliminasi glukosa dari darah

2. Penurunan glukogenesis hati

3. Peningkatan perubahan glukosa menjadi laktat oleh enterosit

4. Penurunan kadar glucagon plasma

5. Meningkatkan peningkatan insulin pada reseptor.

Klasifikasi obat

1. Buformin

Khasiatnya 5x lebih dari metformin, sifatnya banyak

kesamaan dengan metformin. Diekskresi utuh melalui ginjal.

Buformin tidak lagi dipakai karna memiliki resiko tinggi

menyebabkan asidosis laktat (hiperlaktatemia). Asidosis laktat

adalah kondisi yang disebabkan oleh tingkat laktat yang terlalu

tinggi dalam aliran darah dan jaringan, sehingga tubuh tidak

mampu menguraikannya.

2. Penformin

Phenformin mengikat protein kinase AMP-activated

(AMPK). AMPK adalah sensor energi sel ultra-sensitif yang

memantau konsumsi energi dan down-mengatur proses ATP

 memakan ketika diaktifkan. The phenformin biguanida telah

terbukti secara independen menurunkan proses transport ion,

pengaruh metabolisme sel dan mengaktifkan AMPK.aktivitas

hipoglikemik phenformin ini terkait efeknya dalam mengaktifkan

AMPK dan menanggulangi sel sensitive insulin ke dalam

pemikiran bahwa kadar insulin yang rendah dan menyebabkan

tubuh untuk mengguanakan glukosa sebagai jika dalam keadaan

keadaan konsumsi rendah kalori. .Obat ini juga tampaknya

menghambat beberapa varients saluran kalium ATP-sensitif (yaitu

subtipe reseptor Kir6.1)

Seorang agen hipoglikemik biguanida dengan tindakan dan

menggunakan mirip dengan metformin. Meskipun umumnya

dianggap berhubungan dengan kejadian yang sangat tinggi dari

asidosis laktat, sering fatal, masih tersedia di beberapa Negara.

3. Metformin

Mekanisme kerja metformin adalah stimulasi glikolisis

secara langsung dalam jaringan dengan peningkatan eliminasi

glukosa dari darah, penurunan glukoneogenesis hati, melambatkan

absorbsi glukosa dari saluran cerna dengan peningkatan perubahan

glukosa. menjadi laktat oleh enterosit dan penurunan kadar

glukagon plasma.
5. Klasifikasi obat berdasarkan struktur kimianya

1. Proguanil

2. Penformin

3. Buformin

4. Metformin
6. Aktifitasnya

1. Proguanil

Juga digunakan sebagai antimalaria dan antidiabetik.

Mekanismenya untuk menghambat parasit dihydrofolate reduktase

oleh metabolit cycloguanil. proguanil menyebabkan perkembangan

anti diabetes yang lain.

2. Penformin

Phenformin hidroklorida adalah garam hidroklorida dari

phenformin obat biguanidine yang menampilkan aktivitas anti-

diabetes. Ini telah terbukti meningkatkan aktivitas AMPK tanpa

meningkatkan AMP / kegiatan ATP. Telah terbukti, bagaimanapun,

bahwa mengobati hati dengan phenformin hidroklorida dan kemudian

perfusi dengan Krebs-Henseleit penyangga meningkatkan AMPK dan

aktivitas AMP dan juga mengangkat terfosforilasi asetil-CoA

karboksilase.
3. Buformin

Buformin penundaan penyerapan glukosa dari saluran

pencernaan, meningkatkan sensitivitas insulin dan pengambilan

glukosa ke dalam sel, dan menghambat sintesis glukosa oleh

hati. Buformin dan biguanides lain tidak hipoglikemik, tapi agen lebih

antihiperglikemik. Mereka tidak menghasilkan

hipoglikemia; sebaliknya, mereka mengurangi basal dan hiperglikemia

postprandial pada penderita diabetes. Biguanides mungkin memusuhi

aksi glukagon, sehingga mengurangi kadar glukosa puasa.

Buformin merupakan turunan biguanida dengan aktivitas

antihiperglikemik. Hal menunda penyerapan glukosa dari saluran

pencernaan, meningkatkan sensitivitas insulin dan pemanfaatan

glukosa dalam sel perifer, dan menghambat glukoneogenesis hati.  Hal

ini juga dapat menonaktifkan jalur glikolisis dengan menekan

gliseraldehida 3-fosfat ekspresi gen dehidrogenase, yang dapat

menyebabkan asidosis laktat. Biguanides, seperti buformin, dilaporkan

menghambat kompleks pernapasan mitokondria saya dengan

menghambat pengurangan ubiquinone dan dengan merangsang reaktif

produksi spesies oksigen melalui kompleks saya flavin. Beberapa

biguanides, termasuk buformin, juga dapat menghambat sintase ATP

 mitokondria. Buformin juga telah diperiksa untuk aktivitas antitumor

karena kemampuannya untuk mengganggu program respon transkripsi

protein dilipat selama kurang glukosa, yang menginduksi kematian sel

pada sel tumor-kekurangan glukosa.

4. Metformin

Efek utamanya adalah untuk mengurangi produksi glukosa

hepatik. Selain itu, metformin meningkatkan penggunaan glukosa

insulin yang dimediasi pada jaringan perifer (seperti otot dan hati),

terutama setelah makan, dan memiliki efek antilipolitik yang

menurunkan konsentrasi asam lemak bebas serum, sehingga

mengurangi ketersediaan substrat untuk glukoneogenesis. Metformin

juga meningkatkan penggunaan glukosa usus melalui metabolisme

tanpa penggunaan oksigen. Laktat yang dihasilkan oleh proses ini

sebagian besar dimetabolisme di hati sebagai substrat untuk

glukoneogenesis. Efek yang terakhir bisa melindungi terhadap

hipoglikemia. Mekanisme molekuler dari metformin tidak sepenuhnya

diketahui. Aktivasi enzim AMP yang diaktivasi oleh protein

kinase (AMPK) tampaknya menjadi mekanisme yang menurunkan

 serum lipid dan konsentrasi glukosa darah. Hal tersebut kemudian

menekan lipogenesis dan menurunkan lemak selular sintesis asam di

hati dan otot, yang pada gilirannya meningkatkan sensitivitas insulin

dan mengurangi kadar glukosa darah.

7. Kesimpulan

Modifikasi strukturnya lebih baik yaitu terlihat pada metmorfin

sedangkan phenformin dan buformin tidak digunakan lagi karna terjadinya

asidosis laktat pada penggunaannya. Jadi, pada obat golongan biguanid

yang digunakan hanya metmorfin.

 DAFTAR PUSTAKA

Bailey CJ, C day. 2004. Metformin: its botanical background. Diabetes

Group, Life and Health Sciences, Aston University, Birmingham
Bharatam, Prasad V. 2005. Pharmacophoric Features of Biguanide
Derivatives: An Electronic and Structural Analysis. Department of
Medicinal Chemistry, National Institute of Pharmaceutical
Education and Research : india
Burgers. 1998. Medicinal Chemistry Drug Discovery sixth edition.
Universitas Virginia.
Pollak, Michael. 2013. Potential applications for biguanides in oncology.
Department of Oncology, McGill University, Montreal, Quebec,
Canada.
Sahihi, Mehdi., dkk. 2014. Binding of biguanides to β-lactoglobulin:
Molecular docking and molecular dynamics simulation studies.
Department of Chemistry, University of Isfahan : iran.
Sweeney, deacon., dkk. 2003. Antidiabetik and Antimalarial Biguanide
Drugs are Metal Interaktive Antyproteolitic Agents. Biochemical
Farmacologi: USA.