medical review

Divisi Metabolik Endokrin Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UGM/ RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

Olly Renaldi

Abstrak. Adiposit menghasilkan dan mensekresi beberapa protein yang berperan sebagai hormon. Hormon yang dikenal sebagai adiponektin, berperan penting dalam proses radang, dan aterosklerotik. Adiponektin merupakan salah satu dari banyak faktor spesifik jaringan adiposa. Adiponektin berperan memperbaiki sensitivitas insulin dan menghambat peradangan vaskuler. Kadar adiponektin di dalam plasma secara bermakna menurun pada subyek yang mengalami obesitas, resistensi insulin, dan pengidap diabetes melitus tipe 2. Adiponektin berperan dalam memodulasi sensitivitas insulin dengan menstimulasi peningkatan penggunaan glukosa dan oksidasi asam lemak melalui posforilasi dan aktivasi AMPK di otot dan hati

Pendahuluan
Sindrom metabolik adalah kondisi yang dicirikan dengan obesitas sentral, hipertensi, resistensi insulin dan dislipidemia aterogenik. Sindrom ini merupakan gangguan mayor dan prevalensinya semakin meningkat di dunia berkembang. Dua faktor risiko utama perkembangan sindrom metabolik terlepas dari faktor genetik adalah kelebihan berat badan atau obesitas dan tidak adanya aktivitas.1 Obesitas adalah faktor risiko utama resistensi insulin, diabetes melitus tipe 2, penyakit jantung, masalah ortopedik, dan banyak penyakit kronik lainnya. Kejadian obesitas secara dramatis meningkat dan telah menjadi epidemik di dunia barat. Penyebab sindrom ini multifaktor. Faktor tersebut meliputi genetik, lingkungan, sosial ekonomi, dan pengaruh kebiasaan kurang aktivitas. Hal ini berkaitan dengan peningkatan terhadap morbiditas dan mortalitas. Obesitas merupakan akibat dari gangguan keseimbangan energi positif kronik. Keseimbangan ini diatur oleh hubungan yang kompleks antara jaringan endokrin dan sistim saraf pusat. Jaringan lemak bertambah, sebagai organ endokrin aktif dengan aktivitas metabolik tinggi. Adiposit menghasilkan dan mensekresi beberapa protein yang berperan sebagai hormon. Hormon tersebut bertanggung jawab terhadap pengaturan asupan dan pengeluaran energi. Hormon yang dikenal sebagai adiponektin, berperan penting dalam proses radang, dan aterosklerotik. Adiponektin merupakan salah satu dari banyak faktor spesifik jaringan adiposa. Adiponektin berperan memperbaiki sensitivitas insulin dan menghambat peradangan vaskuler. Adiponektin berhubungan terbalik dengan leptin. Kadar adiponektin di dalam plasma secara bermakna menurun pada subyek yang mengalami obesitas, resistensi insulin, dan pengidap diabetes melitus tipe 2. Kadar hormon ini meningkat setelah penurunan berat badan. Dua penelitian kasus-kontrol terhadap Indian Pima dan Kaukasia sehat menyimpulkan bahwa kadar adiponektin plasma yang rendah berhubungan dengan peningkatan risiko diabetes melitus tipe 2.2-4 Hipoadiponektinemia berperan terhadap resistensi insulin dan mempercepat aterogenesis. Penurunan kadarnya diyakini berperan dalam patogenesis penyakit kardiovaskuler yang berhubungan dengan obesitas dan komponen lain

dari sindrom metabolik.4,5 Penelitian terbaru juga menyimpulkan peran adiponektin dalam regulasi aksi insulin, homeostasis energi, obesitas dan resistensi insulin.

Pembahasan
A. Resistensi Insulin Resistensi insulin dikenali sebagai kerusakan mendasar yang terjadi pada obesitas, sindrom metabolik dan diabetes melitus tipe 2. Studi terbaru menunjukkan bahwa jaringan adiposa dan hormon yang dihasilkan dari jaringan adiposa dan sitokin inflamasi berperan penting pada sensitivitas insulin in vitro. Disfungsi jaringan adiposa dapat menyebabkan resistensi insulin sistemik.6 Telah diketahui bahwa resistensi insulin merupakan dasar abnormalitas primer yang memulai dan berkontribusi pada sebagian besar gangguan metabolik dan gangguan lainnya yang terlihat pada sindrom metabolik. Resistensi insulin dan sindrom metabolik juga ditemukan sebagai hasil lipotoksisitas di berbagai organ, termasuk pankreas, otot skeletal dan miokardium. Terdapat bukti yang mengatakan bahwa adiposit mensekresi dan atau mempengaruhi aksi beberapa sitokin, termasuk adiponektin, leptin, tissue factor, angiotensinogen, lipoprotein lipase (LPL), IL-6, plasminogen activator inhibitor factor 1 (PAI-1) dan lain-lain. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa peningkatan adiposit visceral (obesitas visceral) bertanggung jawab pada resistensi insulin melalui lipotoksisitas dan dilepaskannya asam lemak bebas sirkulasi portal. Begitu juga dengan aksi sejumlah sitokin yang dilepaskan atau yang dimodulasi oleh adiposit. Bukti lain menunjukkan terdapat peningkatan stres oksidatif vaskular secara signifikan pada sindrom metabolik dan sejumlah subjek dengan sindrom metabolik mengalami disfungsi endotel pada tahap awal proses tersebut. Sejumlah abnormalitas yang berkaitan dengan sindrom metabolik dengan sendirinya dapat menyebabkan reaksi inflamasi di tingkat vaskular. Hal ini menimbulkan efek tidak langsung atau mungkin bahwa resistensi insulin dan sindrom metabolik sendiri merupakan hasil reaksi inflamasi. Resistensi insulin memegang peranan penting pada sindrom metabolik.7

65

Vol. 22, No.1, Edisi Juni - Agustus 2009

MEDICINUS

digunakan untuk mendeteksi resistensi insulin secara klinis. Yang paling banyak dipakai dalam penelitian dengan pengukuran yang spesifik adalah cara klem euglikemik hiperinsulinemik. Cara kedua yang kurang invasif adalah dengan metode frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT). Cara ketiga merupakan cara yang paling mudah secara klinis adalah pengukuran insulin puasa.9 Metode lain yang sering digunakan adalah metode homeostasis model assesment (HOMA) yang menggunakan insulin puasa dan glukosa puasa dalam menetapkan resistensi insulin dan sekresi insulin. Cara ini lebih sederhana, berdasarkan kadar glukosa dan insulin puasa, berkorelasi kuat dengan klem glukosa baik pada pengidap diabetes melitus tipe 2 (r = 0,83) maupun non diabetes (r=0,92).10 Rumus HOMA untuk menentukan resistensi insulin adalah yang berikut: HOMA IR = Insulin puasa (U/ml) x glukosa puasa (mmol/l) 22,5 Rumus HOMA untuk menentukan fungsi sel :11 HOMA sel = 20 x insulin puasa (U/ml) Glukosa puasa (mmol/l) -3,5 Batas nilai HOMA IR setelah divalidasi dengan metode klem euglikemik hiperinsulinemik pada orang normal tanpa gangguan metabolik dan tidak obesitas sebesar 2,77. Metode HOMA IR juga dapat digunakan untuk penetapan resistensi insulin dalam skala besar atau penelitian epidemiologik.10
MEDICINUS Gambar 1. Patogenesis resistensi insulin dan toleransi glukosa.8

66

Mekanisme utama untuk terjadinya resistensi insulin belum sepenuhnya diketahui tapi telah banyak dipelajari akhir-akhir ini. Melihat jalurnya mulai dari sel sampai ambilan glukosa faktorfaktor yang berperan untuk terjadinya resistensi insulin adalah : A.1. Perubahan pada pemecahan proinsulin Di dalam sel pulau Langerhans proinsulin dibentuk sebagai peptida rantai panjang. Sebelum insulin disekresikan, C-peptide berhubungan dengan rantai-A dan rantai-B dari insulin, yang terpisah dari proinsulin. Insulin dengan struktur yang terdiri dari dua rantai peptida dihubungkan oleh jembatan sulfur. Saat sekresi insulin distimulasi oleh peningkatan kadar gula darah, insulin dan C-peptide disekresikan. Pada diabetes melitus tipe 2 selalu hanya satu dari dua tempat ikatan C-peptide yang lepas, C-peptida yang tersisa berhubungan dengan rantai-A atau rantai-B. Produk yang terbentuk kurang efektif ikatannya dengan reseptor insulin. Dibutuhkan peningkatan jumlah insulin untuk mendapatkan efek yang sama dari insulin.8 A.2. Perubahan pada tempat ikatan insulin Insulin berikatan dengan reseptor insulin yang menyebabkan peningkatan transpor glukosa ke dalam sel. Pada beberapa keadaan seperti pada acanthosis nigricans terdapat antibodi yang menempati reseptor insulin sehingga terjadi resistensi insulin.8 A.3. Perubahan pada reseptor insulin Perubahan struktur dari reseptor insulin yang menginduksi resistensi insulin sangat jarang. Pada beberapa keadaan metabolik fosforilasi serin meningkat, menyebabkan hambatan atau penurunan fosforilasi tyrosine dan mengurangi transfer pesan insulin yang diekspresikan sebagai resistensi insulin.8 Banyak sekali variasi prosedur yang

Pemberian adiponektin pada percobaan binatang dapat meningkatkan oksidasi asam lemak, menurunkan penyimpanan trigliserida dalam hati dan otot, menurunkan kadar trigliserida serum dan kadar asam lemak bebas serta memperbaiki hiperglikemia.

B. Adiponektin Adiponektin merupakan produk gen adiposa yang sebagian besar merupakan gen transkripsi 1 (ap M1) yang secara khusus dan diekspresikan secara berlebihan oleh jaringan adiposa putih, yang terdiri dari 244 protein asam amino dengan struktur kolagen VIII, X dan komplemen C1q. Protein ini dapat diidentifikasi kedalam tiga kelompok melalui pendekatan yang berbeda, dikenal sebagai gelatin-binding protein (GBP28), adipocyte complement-related protein 30 kDa (Acrp30) atau AdipoQ pada tikus.12 Sirkulasi adiponektin dalam darah berupa low molecular weight (LMW) dan high molecular weight (HMW), full length protein dan globular C terminal domain. Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa adiponektin HMW berpartisipasi aktif dalam perbaikan sensitivitas insulin dalam metabolisme lipid dan glukosa, sebagai globular domain adiponektin terlibat dalam stimulasi oksidasi asam lemak bebas otot skelet. Mutasi residu glisin yang jarang dalam collagenous domain gen adiponektin dan kekurangan sekresi adiponektin HMW berhubungan dengan risiko mengalami diabetes melitus tipe 2.13-16 Terdapat 2 reseptor adiponektin yaitu AdipoR1 yang diekspresikan di otot skeletal, memiliki afinitas yang tinggi terhadap adiponektin globular dan afinitas yang rendah terhadap adiponektin full length. AdipoR2 diekspresikan di hati dan memiliki afinitas yang sedang terhadap ke 2 bentuk adiponektin. Kerja adiponektin terhadap metabolisme glukosa dimediasi oleh stimulasi AMP activated kinase (AMPK), yang akan meningkatkan oksidasi asam lemak bebas dan ambilan glukosa. Kadar adiponektin yang rendah pada penderita obesitas dan diabetes, mungkin karena kegagalan respon perifer terhadap adiponektin. Penurunan AdipoR1 dan AdipoR2 pada otot skelet tikus, berhubungan dengan penurunan ikatan adiponektin globular dan penurunan aktivasi AMPK.13,16,17 Kadar adiponektin plasma ditemukan 19 menurun pada penderita diabetes dibandingkan penderita nondiabetes. Kadar

Vol. 22, No.2, Edisi Juni - Agustus 2009

adiponektin juga mengalami penurunan pada subyek obesitas nondiabetes. Kadar adiponektin yang rendah merupakan faktor risiko independen menjadi diabetes melitus tipe 2. Kadar adiponektin yang rendah ini ditemukan sebelum manifestasi diabetes melitus tipe 2 terjadi. Ekspresi reseptor adiponektin di otot pada penderita diabetes melitus tipe 2 tidak mengalami perubahan, tetapi terjadi gangguan oksidasi asam lemak bebas yang disebabkan adanya kerusakan pada AMPK downstream signalling yang dapat menurunkan sensitivitas adiponektin. Penurunan ekspresi AdipoR1 disebabkan akibat kegagalan respon adiponektin globular.16,18 Pemberian adiponektin pada hewan coba dapat meningkatkan oksidasi asam lemak, menurunkan penyimpanan trigliserida dalam hati dan otot, menurunkan kadar trigliserida serum dan kadar asam lemak bebas serta memperbaiki hiperglikemia.19 Pengobatan dengan PPAR agonis reseptor seperti thiazolidinedione dapat meningkatkan sirkulasi kadar adiponektin pada pengidap diabetes melitus tipe 2 dan khususnya bentuk high molecular weight, yang berhubungan dengan penekanan produksi glukosa hati dan memperbaiki sensitivitas insulin. Penurunan berat badan akan meningkatkan kadar adiponektin HMW. Pemberian thiazolidinedione juga dapat menurunkan lipid intramyoseluler pada tikus diabetes obesitas. Thiazolidinedione juga meregulasi oksidasi asam lemak bebas di jaringan adiposit (bukan di otot skelet) penderita diabetes melitus tipe 2. Polimorfisme adiponektin dipengaruhi oleh kadar adiponektin dan respon glikemik pada penderita diabetes melitus tipe 2. Single nucloeotide polymorphism (SNP) gen adiponektin berhubungan dengan beberapa penderita diabetes melitus tipe 2. Penelitian sebelumnya menunjukkan SNP45 dan SNP276 berhubungan dengan penderita diabetes melitus tipe 2 di Jepang.13,16,20,21 Adiponektin akan terakumulasi pada dinding pembuluh darah yang luka dan kadarnya bergantung pada besarnya hambatan TNF pada sel endotelial aorta dan penurunan produksi TNF di dalam makrofag, adiponektin diperkirakan memiliki efek anti aterogenik dan anti inflamasi. Kadar plasma adiponektin ditemukan menurun pada subyek obesitas, penderita non-insulin-dependent diabetes mellitus, resistensi insulin, dislipidemia dan penyakit kardiovaskular.12 Ekspresi adiponektin yang rendah disebabkan oleh TNF dan glukokortikoid yang kadarnya meningkat pada subyek obesitas dan diabetes melitus tipe 2. Ekspresi adiponektin yang berlebihan ditemukan pada subyek dengan sensitivitas insulin yang meningkat.13 B.1. Mekanisme Kerja Adiponektin B.1.a. Terhadap Metabolisme Lemak dan Karbohidrat Di samping memiliki pengaruh terhadap metabolisme glukosa dan sensitivitas insulin, adiponektin dapat memodulasi kadar lipid dalam plasma. Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa adanya korelasi negatif antara adiponektin dengan trigliserida dan small dense LDL (sdLDL) dan memiliki korelasi positif dengan kolesterol HDL (HDL-C). Adiponektin juga mengatur metabolisme lipoprotein kaya trigliserida. Adiponektin meningkatkan oksidasi asam lemak dalam sirkulasi dan di otot skelet melalui aktivasi AMP kinase, sehingga pada kadar adiponektin yang rendah akan terjadi akumulasi trigliserida.22 Adiponektin globular dan adiponektin yang utuh akan menstimulasi fosforilasi dan aktivasi AMPK di otot skelet, sementara adiponektin yang utuh melakukannya di hati. Selain mengaktivasi AMPK, adiponektin menstimulasi fosforilasi Acetyl Coenzyme Carboxylase (ACC), pembakaran asam lemak, ambilan glukosa, produksi laktat di miosit dan juga menstimulasi fosforilasi ACC serta menyebabkan reduksi molekul-molekul yang terlibat dalam proses glukoneogenesis di hati. Stimulasi pemakaian glukosa dan pembakaran asam lemak oleh adiponektin terjadi melalui aktivasi AMPK.23 Domain globular adiponektin akan meningkatkan oksidasi asam lemak di otot dan transpor glukosa melalui aktivasi AMPK

dan inhibisi ACC. Proses aktivasi AMPK ini juga ikut terlibat dalam proses ambilan glukosa yang distimulasi oleh domain globular adiponektin pada adiposit primer pada tikus percobaan.23

Gambar 2. Aktivasi adiponektin terhadap AMPK dan PPAR di dalam hati dan otot skelet. Adiponektin globular dan bentuk utuh akan mengaktivasi AMPK, kemudian menstimulasi fosforilasi ACC, oksidasi asam lemak dan ambilan glukosa. Adiponektin juga mengaktivasi PPAR, menstimulasi oksidasi asam lemak dan menurunkan kandungan trigliserida di otot. Di dalam hati, adiponektin bentuk utuh mengaktivasi AMPK, mereduksi molekul-molekul yang terlibat dalam proses glukoneogenesis dan meningkatkan fosforilasi ACC serta oksidasi asam lemak. Adiponektin juga mengaktivasi PPAR, menstimulasi oksidasi asam lemak dan menurunkan kadar trigliserida dalam hati. Hal ini menyebabkan peningkatan sensitivitas insulin.23

Pengaruh adiponektin pada metabolisme trigliserida adalah dengan melibatkan perubahan intrinsik pada metabolisme lemak di otot skelet dan berpengaruh terhadap aktivitas lipoprotein lipase di otot skelet dan adiposit. Adiponektin dapat menurunkan akumulasi trigliserida di otot skelet dengan meningkatkan oksidasi asam lemak melalui aktivasi acetyl coA oxidase, Carnitine Palmytoyl Transferase-1 (CPT-1) dan AMP kinase. Adiponektin juga dapat menstimulasi Lipoprotein Lipase (LPL), yang merupakan enzim lipolitik yang dapat mengkatabolis VLDL melalui peningkatan ekspresi Peroxisome Proliferators Activator Receptor (PPAR) di hati dan adiposit. Pada tingkat hepatik, adiponektin dapat menurunkan suplai Non Esterified Fatty Acid (NEFA) ke hati pada proses glukoneogenesis, sehingga terjadi penurunan sintesis trigliserida. Kadar adiponektin yang rendah dan dislipidemia pada penderita diabetes melitus tipe 2 berhubungan dengan kadar LPL.22, 24 Efek adiponektin berpengaruh terhadap pengaturan aktivitas lipase hepatik pada penderita diabetes melitus tipe 2. Efek adiponektin pada aktivitas lipase hepatik inilah yang menjelaskan kerja adiponektin dalam meningkatkan kadar kolesterol HDL.25 Familial Combined Hyperlipidemia (FCH) merupakan hiperlipidemia genetik yang paling banyak dijumpai pada manusia. Sekitar 20% penderita penyakit kardiovaskuler berhubungan dengan FCH. Pada FCH ditandai dengan peningkatan kadar kolesterol total, trigliserida dan atau apolipoprotein B (apoB). Fenotip lain FCH menunjukkan adanya penurunan kadar HDL kolesterol, yang berhubungan dengan obesitas dan resistensi insulin.26 B.1.b. Terhadap Sensitivitas Insulin Penelitian pada binatang menunjukkan bahwa adiponektin berfungsi sebagai insulin sensitizer dengan menurunkan kadar glukosa hepatik. Kadar adiponektin berkorelasi dengan basal dan penekanan produksi glukosa endogen oleh insulin. Pada hipoadi-

Vol. 22, No.1, Edisi Juni - Agustus 2009

MEDICINUS

67

ponektinemia menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Kadar adiponektin yang rendah pada pengidap yang mengalami resistensi insulin, terlepas apakah termasuk kategori obesitas atau tidak. Temuan ini menunjukkan bahwa hipoadiponektinemia memberikan kontribusi secara langsung terhadap perubahan pengaturan homeostasis glukosa dan penurunan sensitivitas insulin hepatik pada pengidap diabetes.27 Sel yang memiliki kadar peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) tertinggi adalah adiposit, sehingga adiposit merupakan sel kandidat yang baik dalam pencarian mediator untuk kerja agonis PPAR. Adiponektin adalah protein yang disekresikan secara spesifik oleh adiposit. Kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap adanya paparan agonis PPAR sehingga kadar adiponektin dalam serum akan meningkat secara signifikan.28

Hipertrigliseridemia merupakan ciri klinis utama dari sindrom resistensi insulin dan seringkali disertai peningkatan kadar Plasminogen Activator Inhibition 1 (PAI-1) plasma. Hipertrigliseridemia merupakan bagian pada proses perkembangan aterosklerosis bersama-sama dengan disregulasi protein yang berasal dari adiposit seperti peningkatan PAI-1 dan hipoadiponektinemia.30
kerusakan vaskular aterosklerotik.30 Hipertrigliseridemia merupakan ciri klinis utama dari sindrom resistensi insulin dan seringkali disertai peningkatan kadar Plasminogen Activator Inhibition 1 (PAI-1) plasma. Hipertrigliseridemia merupakan bagian pada proses perkembangan aterosklerosis bersama-sama dengan disregulasi protein yang berasal dari adiposit seperti peningkatan PAI-1 dan hipoadiponektinemia.30 Peningkatan kadar adiponektin berkaitan dengan kontrol glikemik dan profil lipid yang baik serta mengurangi inflamasi pada penderita diabetes.31

68

MEDICINUS

Gambar 3. Mekanisme kerja adiponektin. Dalam otot skelet, adiponektin meningkatkan fosforilasi reseptor insulin, sehingga dapat meningkatkan sensitivitas insulin. Efek ini juga dapat meningkatkan oksidasi asam lemak melalui aktivasi 5 AMP Kinase. Penurunan asam lemak bebas di dalam hati dan peningkatan oksidasi asam lemak menyebabkan penurunan keluaran glukosa hepatik dan sintesis trigliserida VLDL. Pada endotel vaskular, adiponektin menurunkan adesi monosit terhadap endotel, menekan pembentukan sel busa oleh makrofag dan menghambat proliferasi dan migrasi sel otot polos.29

B.2. Adiponektin dan Diabetes melitus tipe 2 Pada penderita diabetes melitus tipe 2 terjadi penurunan kadar adiponektin yang bermakna dalam plasma. Meskipun kadar adiponektin dalam plasma berkorelasi negatif dengan Indeks Massa Tubuh (IMT). Penderita diabetes memiliki kadar adiponektin plasma yang lebih rendah dibandingkan dengan non diabetes, terlepas adanya faktor IMT. Insulin mengatur pengeluaran berbagai macam protein dari jaringan adiposa. Peningkatan insulin plasma pada penderita diabetes ini bertanggung jawab terhadap penurunan konsentrasi adiponektin plasma. Resistensi insulin kronik pada penderita diabetes melitus tipe 2 bisa berkaitan dengan penurunan adiponektin dalam plasma. Produksi TNF yang berlebihan oleh jaringan adiposa menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Penurunan kadar adiponektin plasma berperan kausatif terhadap perkembangan resistensi insulin.30 Pada penelitian sebelumnya kadar adiponektin plasma ditemukan lebih rendah pada penderita diabetes dengan penyakit arteri koroner. Penelitian ini menunjukkan bahwa adiponektin memiliki sifat anti-aterogenik yang memegang peranan pada perkembangan

C. Peran Adiponektin terhadap Resistensi Insulin C.1. Efek Farmakologis Adiponektin pada Resistensi Insulin Adanya bukti klinis yang menunjukkan hubungan penurunan kadar adiponektin dengan obesitas dan resistensi insulin. Hal ini mendorong para klinisi melakukan percobaan pemberian adiponektin pada tikus guna melihat efek penurunan berat badan, penurunan kadar glukosa, penurunan kadar asam lemak bebas dan trigliserida. Tikus tersebut mengkonsumsi lemak atau sukrosa yang tinggi. Pemberian rekombinan adiponektin dapat mengurangi kadar glukosa serum pada tikus tanpa disertai stimulasi sekresi insulin dan peningkatan insulin untuk menekan produksi glukosa. Adiponektin juga menstimulasi 5 AMP activated protein kinase di dalam otot dan hati. Aksi kerja adiponektin pada metabolisme glukosa dimediasi oleh peningkatan 5 AMP activated protein kinase yang akan oksidasi asam lemak dan ambilan glukosa.19,32 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa ekspresi mRNA adiponektin adiposa dan kadar adiponektin plasma menurun pada tikus dan monyet yang gemuk. Kadar adiponektin yang rendah ini didahului oleh penurunan sensitivitas insulin dan berkembang menjadi diabetes melitus tipe 2.32 C.2. Hubungan Adiponektinemia dengan Resistensi Insulin Kadar adiponektin berhubungan negatif dengan indeks massa tubuh. Hubungan negatif ini lebih kuat pada adiposit visceral dibandingkan adiposit subkutan. Mekanisme ini mungkin berhubungan dengan sekresi TNF jaringan adiposa visceral yang berlebihan yang menghambat aktivitas adiponektin dan menyebabkan berkurangnya produksi adiponektin. Kadar adiponektin yang rendah juga terjadi pada penderita dengan resistensi insulin, toleransi glukosa terganggu, diabetes melitus tipe 2, hipertensi dan dislipidemia. Pen-

Vol. 22, No.2, Edisi Juni - Agustus 2009

C.3. Mekanisme Adiponektin terhadap Peningkatan Sensitivitas Insulin Terdapat perbaikan resistensi insulin setelah pemberian adiponektin. Hal ini ditunjukkan dengan dengan hambatan formasi plak

69

Penurunan kadar adiponektin dalam plasma (hipoadiponektinemia) berkaitan dengan peningkatan Indeks Massa Tubuh (IMT), penurunan sensitivitas insulin, profil lemak dalam plasma yang aterogenik, peningkatan kadar penanda inflamasi, dan peningkatan risiko untuk penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, kadar adiponektin dapat digunakan sebagai suatu indikator yang menjanjikan untuk sindrom metabolik.27

Gambar 4. Peranan reseptor adiponektin34

Vol. 22, No.1, Edisi Juni - Agustus 2009

MEDICINUS

derita diabetes dengan makroangiopati memiliki kadar adiponektin yang rendah dan ditemukan lebih rendah pada populasi Pima Indians dengan prevalensi obesitas dan diabetes melitus tipe 2. Kadar adiponektin yang rendah juga berhubungan dengan penyakit jantung koroner dan infark miokard.22 Penelitian pada binatang roden menghasilkan hipotesis bahwa adiponektin memiliki fungsi sebagai insulin sensitizer dengan menurunkan glukosa hepar dan memiliki peranan pada pengaturan homeostasis glukosa. Data ini didukung oleh penelitian pada manusia bahwa kadar adiponektin berhubungan dengan penekanan produksi glukosa. Hipoadiponektinemia berhubungan dengan resistensi insulin seperti yang telah terbukti pada diabetes gestasional, lipodistropi diabetes dan pada diabetes melitus tipe 2. Kadar adiponektin yang rendah ditemukan pada orang obesitas. Temuan ini menunjukkan bahwa hipoadiponektinemia menimbulkan perubahan pada regulasi homeostasis glukosa dan penurunan sensitivitas insulin pada penderita diabetes.27 Pada studi genetik penderita diabetes dengan kadar adiponektin yang rendah dan mengalami resistensi insulin telah dianalisis oleh Trujillo dan Scherer (2005), ditemukannya lokus pada kromosom 3 (3q27, gen kode pada adiponektin) sebagai lokus pada penderita diabetes dan sindrom metabolik. Sehingga kadar adiponektin yang rendah merupakan prediktor diabetes melitus tipe 2.27 Studi lain menunjukkan bahwa adiponektin dapat memodulasi sensitivitas insulin dengan menstimulasi peningkatan penggunaan glukosa dan oksidasi asam lemak melalui fosforilasi dan aktivasi AMPK di otot dan hati.33 Penurunan kadar plasma adiponektin pada obesitas visceral menyebabkan peningkatan produksi TNF, yang menimbulkan hambatan aktivasi adiponektin dan menurunkan kadar adiponektin.33

aorta pada tikus yang mengalami defisiensi apolipoprotein E setelah 2 minggu pemberian injeksi adiponektin. Adiponektin adalah mediator terjadinya resistensi insulin dan aterosklerosis.33 Mekanisme adiponektin memperbaiki sensitivitas insulin sangatlah kompleks. Data penelitian menunjukkan, pada binatang penurunan resistensi insulin oleh adiponektin disebabkan asam lemak bebas dan perubahan kandungan trigliserida otot. Tikus yang mendapat injeksi adiponektin menghasilkan penurunan kadar asam lemak bebas melalui peningkatan oksidasi asam lemak bebas dalam sel otot. Adiponektin juga menurunkan kadar trigliserida hati dan otot melalui peningkatan ekspresi gen peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) dan . Peningkatan kadar trigliserida mempengaruhi aktivasi stimulasi insulin terhadap phosphatidylinositol 3 kinase dan translokasi glucosa transporter protein 4 (GLUT 4) dan ambilan glukosa, yang menyebabkan terjadinya resistensi insulin, sehingga terjadi penurunan kadar asam lemak bebas dan trigliserida jaringan. Dalam hal ini adiponektin akan memperbaiki sensitivitas insulin. Adiponektin juga meningkatkan stimulasi molekul tyrosine phosphorylation of signaling, reseptor insulin, insulin receptor substrate 1 dan aktin otot skelet.22 Adiposit merupakan organ endokrin yang aktif mensekresi asam lemak bebas dan menghasilkan sitokin dan hormon diantaranya TNF, interleukin, plasminogen activator inhibitor type 1, leptin, adiponektin dan resistin. Adiposit memegang peranan penting dalam pengaturan nafsu makan, pelepasan energi, resistensi insulin dan proses aterogenik. Adiponektin bersifat sebagai insulin sensitizing dan antiaterogenik.33 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa adiponektin memegang peranan penting pada subyek obesitas yang mengalami resistensi insulin. Kadar adiponektin berhubungan dengan sensitivitas insulin. Percobaan pemberian adiponektin globular pada tikus memperbaiki sensitivitas terhadap insulin, penurunan asam lemak bebas dan trigliserida di otot dan hati serta menyebabkan penurunan berat badan.33 Adiponektin globular dan full length meningkatkan fosforilasi AMP activated kinase, merupakan enzim yang memegang peranan terhadap insulin sensitizing dan penurunan kadar glukosa. Adiponektin dapat meningkatkan aktivitas peroxisome proliferator activated receptor , sehingga menurunkan produksi glukosa hati, meningkatkan ambilan glukosa dan oksidasi asam lemak bebas di otot.34

MEDICINUS

Sekresi adiponektin menurun pada subyek obesitas. Kadar yang rendah ini berhubungan dengan resistensi insulin dan berkembang menjadi diabetes. Sekresi adiponektin yang menurun disebabkan oleh adipositokin pro inflamatori seperti IL-6.35 Kadar adiponektin plasma menurun secara bermakna pada subjek diabetes dengan penyakit arteri koroner (CAD). Berbeda dengan ini, kadar plasma leptin tidak berbeda pada subjek diabetes dengan dan tanpa CAD.30 Penurunan kadar adiponektin dalam plasma (hipoadiponektinemia) berkaitan dengan peningkatan Indeks Massa Tubuh (IMT), penurunan sensitivitas insulin, profil lemak dalam plasma yang aterogenik, peningkatan kadar penanda inflamasi, dan peningkatan risiko untuk penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, kadar adiponektin dapat digunakan sebagai suatu indikator yang menjanjikan untuk sindrom metabolik.27 Konsentrasi adiponektin plasma berkolerasi negatif dengan kadar insulin puasa dalam plasma. Profil kadar adiponektin plasma harian menyatakan bahwa kadar adiponektin tidak terpengaruh oleh asupan makanan, berbeda dengan peningkatan kadar insulin plasma.30 Adiponektin memiliki sifat antiaterogenik yang potensial, sehingga penurunan adiponektin plasma pada subjek diabetes dapat memainkan peran pada perkembangan kerusakan vaskular aterosklerotik. Kadar adiponektin plasma berkolerasi secara bebas dengan kadar trigliserida melalui analisis regresi ganda. Hipertrigliseridemia merupakan satu ciri klinis utama dari sindrom resistensi insulin dan seringkali disertai dengan peningkatan kadar PAI-1 plasma. Hipertrigliseridemia dapat mengambil bagian pada perkembangan aterosklerosis bersama-sama dengan disregulasi protein-protein yang berasal dari adiposit, seperti peningkatan PAI-1 dan hipoadiponektinemia.30

Kesimpulan
Adiponektin berperan dalam memodulasi sensitivitas insulin dengan menstimulasi peningkatan penggunaan glukosa dan oksidasi asam lemak melalui fosforilasi dan aktivasi AMPK di otot dan hati.

70

Daftar Pustaka

1. Martin B, Watkins III JB, Ramsey JW. Evaluating metabolic syndrome in a medical physiology laboratory. Adv Physiolo Educ 2004; 28:195-8 2. Alice SR, Dora MB, Barbara JN, Madhur S, Ronald LG, Grady SM, et al. Plasma adiponectin and leptin levels, body compositions and glucose utilization in adult women with wide ranges of age and obesity. Diabetes Care 2003; 26:2383-8 3. Roberto B, Sabrina A, Claudia D, Maria GF, Giovanni P, Riccardo V and Lucia F. Adiponectin Relationship with Lipid Metabolism Is Independent of Body Fat Mass: Evidence from Both Cross-Sectional and Intervention Studies. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89(6):2665-71 4. Vendrell J, Broch M, Vilarrasa N, Molina A, Gmez JM , Gutirrez C, et al. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity. Obes Res. 2004; 12:962-71 5. Wasim H, Al-Daghri NM, Chetty R, Mc Teran PG, Barnett AH, Kumar S. Relationship of serum adiponectin and resistin to glucose intolerance and fat topography in South Asians. Cardiovascular Diabetology 2006; 5:10 6. Ruan H and Lodish HF. Regulation of insulin sensitifity by adipose tissue derived hormones and inflammatory cytokines. Cur Opion Lipidol. 2004; 15: 297302 7. Kern PA, Gina B Di G, Tong Lu, Rassouli N, and Ranganathan G. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor- expression. Diabetes 2003; 52:1779-85 8. Krans HM. Insulin resistance and metabolic syndrome. In: Adi S, Tjokroprawiro A, Hendromartono, Sutjahjo A, Pranoto A, Murtiwi S, Wibisono, ed. Naskah Lengkap The Mets-The 3rd Stage of Obesity:Prevention and Treatment. Surabaya:Perkeni, 2007.p.126-134 9. Cefalu WT. Insulin resistance: cellular and clinical concepts. EBM 2001; 266:1326

10. Bonora E, Targher G, Alberiche M. Homeo stasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity. Studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and in sulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23:57-63 11. Mattew DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA. Homeostasis model assessment: insulin resistance and -cell function from fasting plasma glukose and insulin concentration in man. Diabetologia 1985; 28:412-9 12. Matsubara M, Maruoka S, and Katayose S. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal weight and obese women. Eur J Endocrinology 2002; 147:17380 13. Dyck DJ, Heigenhauser GJF, and Bruce CR. The role of adipokines as regulators of skeletal muscle fatty acid metabolism and insulin sensitivity. Acta Physiol; 2006; 186:5-16 14. Fisher FFM, Trujillo ME, Hanif W. Serum high Molecular Weight Complex of Adiponectin Correlates Better With Glucose Tolerance than Total Serum Adiponectin in Indo-Asian Males. Diabetologia 2005; 48:10847 15. Peake PW, Kriketos AD, Campbell LV, Shen Y, and Charlesworth JA. The metabolism of isoforms of human adiponectin: studies in human subjects and in experimental animals. Eur J Endocrinol 2005; 153:40917 16. Rattarasarn C. Physiological and pathophysiological regulation of regional adipose tissue in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. Acta Physiol. 2006; 186:8710 17. Vettor R, Milan G, Rossato M and Federspil G. Adipocytokines and insulin resistance. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(2):3-10 18. Arner P. Insulin resistance in type 2 diabetes role of the adipokines. Current Molecular Medicine 2005; 5:333-9 19. Yamauchi T, Komon J, Waki H. The fat derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001; 7: 9416 20. Boden G, Homko C, Mozzoli M, Showe LC, Nichols C and Cheung P. Thiazolidinediones upregulate fatty acid uptake and oxidation in adipose tissue of diabetic patients. Diabetes 2005; 54: 8805 21. Hara K, Boutin P, Mori Y. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes 2002; 51:53640 22. Chan DC, Watts GF, Uchida Y, Sakai N, Yamashita S. Adiponectin and other adipocytokines as predictors of markers of triglyseride rich lipoprotein metabolism. Clin Chem 2005; 51: 578-85 23. Kadowaki T and Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev 2005; 26:439-51 24. Eynatten VM, Schneider JG, Humpert PM, Rudofsky G, Schmidt N, Barosch P. Decreased plasma lipoprotein lipase in hypoadiponectinemia. Diabetes Care 2004; 27:2925-9 25. Schneider JG, Eynatten VM, Schiekofer S, Nawroth PP, Dugi KA. Low plasma adiponectin levels are associated with increased hepatic lipase activity in vivo. Diabetes Care 2005; 28: 2181-6 26. van der Vleuten GM, van Tits LJH, den Heijer M, Lemmers H, Stalenhoef AFH, and de Graaf J. Decreased adiponectin levels in familial combined hyperlipidemia patients contribute to the atherogenic lipid profile. J Lipid Res 2005; 46: 2398-404 27. Trujillo ME, Scherer PE. Adiponectin - journey from an adipocyte secretory protein to bio marker of the metabotic syndrome. J Intern Med 2005; 257:167-75 28. Bouskila M, Pajvani UB and Scherer PE. Adiponectin: a relevant player in PPAR agonist mediated improvements in hepatic insulin sensitivity? Int J Obesity 2005; 29:S17-S23 29. Chandran M, Philips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 2003; 26:2442-50 30. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb & Vasc Biol. 2000; 20(6):1595-9 31. Schulze MB, Rimm EB, Shai I, Rifai N, Hu FB. Relationship between adiponectin and glicemic control, blood lipids, and inflammatory penandas in men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:1680-7 32. Haluzik M, Parizkova J, Haluzik MM. Adiponectin and its role in the obesity induced insulin resistance and related complications. Physiol Res 2004; 123-9 33. Okamoto Y, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Libby P. Adiponectin: a key adipocytokine in metabolic syndrome. Clin Scien. 2006; 110:267-78 34. Goldfine AB and Kahn CR. Adiponectin: linking the fat cell to insulin sensitivity. The Lancet 2003; 362:1431-2 35. Kopp HP, Krzyzanowska K, Mohlig M, Spranger J, Pfeiffer AFH and Schernthaner G. Effects of marked weight loss on plasma levels of adiponectin, markers of chronic subclinical inflammation and insulin resistance in morbidly obese women. Int J Obes 2005; 29:766-71

Vol. 22, No.2, Edisi Juni - Agustus 2009