HUBUNGAN OBESITAS DAN DIABETES MELITUS TIPE 2

Diabetes melitus tipe 2 terjadi oleh dua kelainan utama yaitu adanya defek sel beta
pankreas sehingga pelepasan insulin berkurang, dan adanya resistensi insulin. Pada
umumnya para ahli sepakat bahwa diabetes melitus tipe 2 dimulai dengan adanya resistensi
insulin, kemudian menyusul berkurangnya pelepasan insulin. Pada penderita obes juga
ditemukan adanya resistensi insulin. Ada dugaan bahwa penderita diabetes melitus tipe 2
dimulai dengan berat badan normal, kemudian menjadi obes dengan resistensi insulin dan
berakhir dengan diabetes melitus tipe 2. Pada umumnya penderita diabetes melitus dengan
keluhan khas yang datang ke klinik sudah ditemukan baik resistensi insulin maupun defek
sel beta pankreas.
Jaringan lemak mempunyai dua fungsi yaitu sebagai tempat penyimpanan lemak dalam
bentuk trigliserid, dan sebagai organ endokrin. Sel lemak menghasilkan berbagai hormon
yang disebut juga adipositokin (adipokine) yaitu leptin, tumor necrosis factor alpha (TNF-
alfa), interleukin-6 (IL-6), resistin, dan adiponektin. Hormon-hormon tersebut berperan juga
pada terjadinya resistensi insulin. Pada gambar 2 diperlihatkan hubungan jaringan lemak
dengan kejadian resistensi insulin.

Peran asam lemak bebas

Pada mereka yang gemuk maupun diabetes melitus tipe 2 selalu ditemukan kadar asam
lemak bebas yang tinggi. Meningkatnya asam lemak bebas pada mereka yang gemuk dan
diabetes melitus tipe 2 disebabkan oleh meningkatnya pemecahan trigliserid (proses
lipolisis) di jaringan lemak terutama di daerah visceral. Meningkatnya lipolisis diduga
berkaitan dengan meningkatnya aktivitas sistem saraf simpatis. Seperti diketahui lemak
visceral peka terhadap rangsangan saraf simpatis sehingga metabolisme sel lemak visceral
sangat aktif. Asam lemak bebas yang tinggi dalam plasma berperan terhadap terjadinya
resistensi insulin baik pada otot, hati, maupun pada pankreas (gambar 2)
Otot
Pada tahun 1963 Randle mengemukakan teori bahwa pada keadaan dimana peningkatan
asam lemak bebas dalam darah akan diikuti dengan meningkatnya ambilan asam lemak
bebas oleh jaringan otot. Pada keadaan normal otot akan menggunakan glukosa (oksidasi
glukosa) untuk menghasilkan energi. Dengan demikian oksidasi asam lemak dalam otot
meningkat, hal ini akan menghambat ambilan glukosa oleh otot sehingga terjadilah
hiperglikemi (gambar 3A).
Hati
Keadaan yang sama terjadi di hati, dimana hati akan menampung sebagian besar asam
lemak bebas dan menjadi bahan untuk proses glukoneogenesis dan sintesis VLDL. Dengan
meningkatnya glukoneogenesis, glukosa plasma puasa akan meningkat maka terjadilah
hiperglikemi. Keadaan hiperglikemi puasa ini akan mengakibatkan resistensi insulin di hati
(gambar 3B)
Pankreas

Mekanisme kerusakan pankreas pada obesitas belum jelas. Diduga bahwa asam lemak
bebas yang tinggi akan mengakibatkan terjadinya deposit trigliserid berlebihan pada sel beta
pankreas, dan akan menyebabkan terjadinya kerusakan sel beta pankreas.

Keterangan Gambar 3. Siklus Randle di otot dan di hati

A. Pembakaran asam lemak bebas meningkatkan Acetyl CoA, jumlah Acetyl CoA yang
berlebihan akan menghambat enzim heksokinase yang merupakan enzim penting
untuk merubah oksidasi glukosa menjadi glukosa-6-fosfat (G-6-P). Untuk
 meningkatkan ambilan glukosa, sel otot membutuhkan lebih banyak insulin agar
glukosa dapat masuk ke dalam sel otot, atau dengan kata lain akan terjadi resistensi
insulin
B. Peningkatan kadar asam lemak dalam plasma menyebabkan distribusi melalui
sistem portal ke hati berlebihan sehingga lebih banyak asam lemak yang dioksidasi
dan menghasilkan Acetyl CoA. Acetyl CoA mengaktifkan enzim piruvat karboksilase
di hati yang berperan untuk merubah asam piruvat menjadi glukosa pada proses
glukoneogenesis, dengan demikian akhirnya terjadi peningkatan produksi dan
pelepasan glukosa hati. Meningkatnya glukoneogenesis berakibat hambatan kerja
insulin di hati, atau terjadilah resistensi insulin.

Peran adipositokin
Penelitian terakhir membuktikan bahwa adipositokin (adipokin) yang dihasilkan oleh sel
lemak berperan pada berbagai proses metabolisme dan terjadinya resistensi insulin. Leptin,
tumor necrosis factor-Alfa (TNF-Alfa), interleukin-6 (IL-6), dan resistin bekerja meningkatkan
resistesi insulin, sebaliknya adiponektin bekerja meningkatkan sensitivitas insulin .

Leptin

Kadar leptin dalam plasma meningkat dengan meningkatnya berat badan. Leptin bekerja
pada sistem saraf perifer dan pusat. Peran leptin terhadap terjadinya resistensi insulin belum
jelas. Penelitian pada tikus percobaan, leptin menghambat fosforilasi insulin receptor
substrate-1 (IRS) yang akibatnya menghambat ambilan glukosa. Sebaliknya penelitian lain
pada hewan dengan diabetes dan obes, pemberian leptin meningkatkan sensitivitas insulin.
Hal yang serupa juga dilaporkan penelitian pada manusia.
Tumor necrosis factor Alfa
Sama dengan leptin dan asam lemak bebas, kadar TNF-Alfa plasma meningkat dengan
meningkatnya berat badan, dan berperan dalam mekanisme resistensi insulin perifer.
Walaupun demikian pada manusia kadar TNF-Alfa dalam sirkulasi sangat sedikit untuk
dapat menghambat kerja insulin pada jaringan otot. Diduga kerja TNF-Alfa lebih bersifat
parakrin daripada endokrin, atau dengan perantaraan faktor lain, misalnya asam lemak
bebas, karena TNF-Alfa memacu lipolisis. Pada jaringan adiposa tikus percobaan dan
manusia, TNF-Alfa diekspresikan secara berlebihan sehingga mengganggu insulin signaling
yang akibatnya fosforilasi IRS-1 terhambat dan menekan ekspresi glucose
transporter(GLUT)-4.
Interleukin-6
Sebagai protein proinflamasi yang disekresikan oleh jaringan adiposa, IL-6 juga meningkat
dengan meningkatnya berat badan. Pada manusia, IL-6 memacu pelepasan glukagon dan
kortisol dan meningkatkan glukoneogenesis. Bastard, dkk. menemukan bahwa penderita
diabetes melitus yang obes lebih resisten terhadap insulin, kadar IL-6, TNF-Alfa dan leptin
meningkat dibandingkan kontrol penderita dibetes melitus yang tidak obes. Peran IL-6 pada
resistensi insulin diduga melalui perlemakan (adiposity), secara tidak langsung berhubungan
dengan kerja insulin. Hal ini dilaporkan oleh Vozarova, dkk. yang menemukan bahwa kadar
IL-6 mempunyai korelasi dengan persentasi lemak tubuh, tetapi tidak ada korelasi dengan
sensitifitas insulin pada orang Indian Pima.
Resistin
Lazar, dkk menemukan suatu molekul signalling disekresikan oleh adiposit dan
dinamakan resistin. Kadar resistin meningkat pada tikus obes akibat makan berlebihan dan
obes karena genetik, dan berkurang dengan pemberian obat anti diabetik agonis
peroxisome proliferator-activator receptor (PPAR), seperti rosiglitazone.
Adiponektin
Adiponektin adalah hormon peptida yang terutama dihasilkan oleh adiposit. Dibandingkan
dengan adipositokin lainnya, kadar adiponektin paling tinggi dalam sirkulasi. Adiponektin
mempunyai efek yang berlawanan dengan adipositokin lainnya, yaitu mencegah terjadinya
resistensi insulin dan diabetes melitus tipe 2 . Weyer dkk , melaporkan kadar adiponektin
pada orang kulit putih dan Indian Pima berkurang. Kadar adiponektin juga berkorelasi
dengan sensitivitas insulin, dan sebaliknya berkurang dengan semakin buruknya toleransi
glukosa. Penelitian lain pada manusia, kadar adiponektin meningkat dengan penurunan
berat badan dan pemberian agonis PPAR, rosiglitazone. Kerja adiponektin diduga dengan
memacu ekspresi gen-gen yang mengatur metabolisme lemak pada jaringan otot, yaitu
CD36, acyl co-enzyme A (CoA) oxidase, dan uncoupling protein (UCP)-2 yang akan
meningkatkan efisiensi transpor asam lemak, pembakaran lemak dan termogenesis.