MAKALAH FARMAKOLOGI MOLEKULER

RESEPTOR PPAR-GAMMA (OBAT DM TIPE II)

Disusun oleh:

Kelompok 9 Kelas A

Bina Maraya Lestyoningrum G1F014051

Amyda Ayu Dianritami G1F014053

Raras Ravenisa G1F014055

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

PURWOKERTO

2015
I. PENDAHULUAN

Diabetes melitus tipe-2 merupakan diabetes yang terjadikarena ketidakmampuan

tubuh untuk bereaksi terhadap insulin meskipun pankreas telah melepaskan insulin dalam
jumlah yang normal.Diabetes mellitus tak tergantung insulin (Non-Insulin Dependent
DiabetesMellitus/ NIDDM atau DM tipe 2) biasanya terjadi pada orang yang berusia >40
tahun.Sebagian besar penderita diabetes melitus tipe 2 memiliki berat badan
berlebih.Obesitas terjadi dengan penyebab yang multifaktorial, beberapa dari hal tersebut
adalahfaktor genetik, asupan makanan yang berlebihan, dan aktifitas fisik yang
kurang.Ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi akan menyebabkan
peningkatankonsentrasi asam lemak (FFA) di dalam darah. Hal ini selanjutnya akan
menurunkan penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak. Akibatnya, terjadi resistensi
insulin di ototrangka dan hati yang merangsang terjadinya hiperinsulinemia, peningkatan
produksi glukosadari hati, dan gangguan fungsi sel beta pankreas. Karena adanya
penurunan regulasi insulin,resistensi insulin akan semakin meningkat(Brilliant, 2013).

Gambar 1. Mekanisme resistensi insulin

(Khan et al, 2000).

Berbagai upaya dilakukan untuk mendapatkan pengobatan yangbaik dalam

menurunkan kadar glukosa darah pada diabetes, termasukdiabetes melitus tipe-2. Salah
satu pengobatan yang dapat diberikan yaitudengan pemberian obat-obat hipoglikemik
oral. Obat-obat hipoglikemikoral dalam tubuh bekerja dengan merangsang reseptor yang
berkaitandengan efek antidiabetes seperti PPARs (Peroxisome Proliferator–Activated
Receptor).

II. RESEPTOR PPAR

Peroksisom adalah suatu organella dalam sitoplasma sel yang diduga berperan
dalam metabolisme hidrogen peroksida, proses katabolik dan anabolik lipid. Peroxisome
Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu reseptor yang terletak dalam
nukleus sel, dan merupakan suatu molekul kompak yang terdiri dari 441 sampai 479 asam
amino yang tersusun dalam 6 struktur, yaitu domain A/B, C, D, dan E/F. Domain C
mengandung DNA-binding domain (DBD) untuk berinteraksi dengan Peroxisome
Proliferator Respons Element (PPRE) pada DNA sel target, dan domain E/F mengandung
ligand-binding domain (LBD) untuk berinteraksi dengan ligan.

Sebagai faktor transkripsi, PPAR menterjemahkan / mengekspresikan rangsangan

metabolik dan farmakologis menjadi sejumlah protein baru yang meregulasi sintesis
sejumlah protein atau gen untuk metabolisme asam lemak dan lipid. Setelah PPAR
teraktifasi oleh ligan-nya, sama dengan reseptor nuklear lain dalam superfamili reseptor
nuklear, PPAR akan berikatan dengan reseptor retinoat X (9-cis retinoic acid receptor,
RXR) membentuk kompleks heterodimer PPAR-RXR sebelum berikatan dengan hormon
response element (HRE) DNA sel target membentuk kompleks ikatan Peroxisome
Proliferator Respons Element (PPRE) dan memulai proses transkripsi (gambar 2).
Struktur PPRE pada DNA yang dikenali oleh PPAR adalah TGACCT X TGACCT.

Peroxisome Proliferator-Activator Receptor gamma adalah salah satu tipe dari 3

tipe PPAR yang sudah diidentifikasi (alpha, beta, dan gamma). Sebelum ditemukan ligan-
nya, PPAR dikenal sebagai orphan receptor. Asam lemak bebas dan derivatnya misalnya
leukotrin B4, prostaglandin, dan hasil dari jalur lipooksigenase adalah ligan alamiah
PPAR-gamma, sedangkan ligan sintetis PPAR-gamma adalah obat golongan
thiazolidinedion. Pada manusia ditemukan 3 subtipe PPAR-gamma, yaitu gamma 1,
gamma 2 dan PPAR-gamma 3. Berbeda dengan PPAR-alpha yang lebih banyak di hati,
ekspresi PPAR-gamma lebih terutama ditemukan pada jaringan adiposa. Kecuali PPAR-
gamma 2 yang hanya diekspresikan di jaringan adiposa, kedua tipe yang lain (gamma 2
dan gamma 3) diekspresikan juga pada usus besar, usus halus, ginjal, hati dan jaringan
otot. Kadar PPAR-gamma di jaringan otot dan hati hanya sebanyak 5-10% kadar PPAR-
gamma di jaringan adiposa.
III. RESISTENSI INSULIN

Resistensi insulin didefinisikan sebagai gangguan respons biologis terhadap

insulin baik yang endogen maupun eksogen. Pada keadaan resistensi insulin, sel-beta
pankreas memacu sekresi insulin, atau dengan kata lain dibutuhkan kadar insulin lebih
banyak daripada normal (hiperinsulinemi) untuk mempertahankan keadaan normoglikemi.
Walaupun mekanisme belum jelas sepenuhnya namun diduga penyebabnya antara lain
karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan transpor glukosa dan peningkatan asam
lemak bebas. Gangguan insulin signaling (pengiriman sinyal insulin) menyebabkan
transpor glukosa ke dalam sel mengalami terganggu dapat terjadi pada a) pre-reseptor
(abnormal insulin), b) reseptor (defek jumlah reseptor atau afinitasnya), dan c) post-
reseptor (jumlah GLUT-4 berkurang, transduksi signal dan fosforilasi abnormal).

Kerja insulin dimulai saat insulin berikatan dengan reseptor insulin pada
permukaan membran sel target. Ikatan insulin dengan domain ekstraseluler reseptor
insulin yang terdapat pada permukaan membran sel mengaktifasi domain intrasitoplasmik
reseptor. Residu tirosin reseptor yang teraktivasi (tyrosine phosphorylated) selanjutnya
berikatan dengan molekul protein substrat reseptor insulin (insulin receptor substrates,
IRS) atau protein Shc. Interaksi molekul protein substrat reseptor insulin dengan molekul
p85subunit phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) memacu translokasi glucose
transporter 4 (GLUT-4) ke membran plasma dan ambilan glukosa meningkat (Gambar 1).

Gambar 2. Mekanisme intraseluler kerja insulin

 Kadar asam lemak yang meningkat dan adipositokine, misalnya tumor
necrosis factor-alpha (TNF-α) dapat menghambat insulin signaling (gambar 2).
Peningkatan kadar asam lemak bebas plasma seperti umumnya pada obesitas dan
penderita diabetes melitus tipe 2, menyebabkan resistensi insulin melalui siklus
glukosa-asam lemak (siklus Randle). Menurut hipotesis Randle (siklus glukosa-asam
lemak), dkk kadar asam lemak bebas yang tinggi dalam sirkulasi berkompetisi dengan
glukosa untuk metabolisme oksidatif di otot rangka. Peningkatan ambilan asam lemak
bebas menghambat oksidasi glukosa pada tingkat pyruvat dehidrogenase (PDH) dan
glikolisis pada tingkat phosphofructokinase; keadaan ini berakibat kadar glucose-6-
phosphate intraselular meningkat sehingga menghambat fosoforilasi glukosa yang
masuk oleh heksokinase menyebabkan ambilan glukose berkurang. Peningkatan
distribusi kadar asam lemak bebas ke hati melalui sirkulasi portal memacu oksidasi
asam lemak menjadi acetyl coenzyme A (CoA) sehingga memacu pyruvate
carboxilase dan produksi glukosa dari pyruvate (gambar 3).

Gambar 3. Mekanisme asam lemak bebas dan resistensi insulin

 Gambar 4. Siklus Randle di otot rangka dan di hati

Belum jelas mekanisme pasti asam lemak bebas menghambat insulin signaling
dan transpor glukosa, diduga long-chain acetyl-coenzyme A (LCAC), bentuk asam
lemak bebas yang teraktifasi, menghambat aktivitas protein kinase C yang
menyebabkan sintesis glikogen terhambat. Selain itu, LCAC juga meregulasi
translokasi GLUT-4. Akumulasi trigliserid dan asam lemak dalam sel otot rangka
menghambat insulin signaling melalui beberapa mekanisme termasuk aktivasi protein
kinase C, pembentukan ceramide dan inhibisi translokasi GLUT-4 secara langsung.
Selain asam lemak bebas, sebagai organ endokrin jaringan adiposa juga mensekresi
beberapa molekul protein signaling atau yang dikenal sebagai adipositokine
(adipokine), termasuk TNF-α. Tumor necrosis factor-alpha meningkatkan fosforilasi
serine IRS, menghambat fosforilasi tyrosine dan insulin signalling.

IV. OBAT PPAR-GAMMA AGONIS (TIAZOLIDINEDION)

Tiazolidindion merupakan agonis selekif dari PPARγ ( peroxisome proliferator-
activated receptor -γ). Obat ini mengikat ke PPAR -γ danmengaktivasi gen pengekspresi
insulin yang meregulasi metabolismekarbohidrat dan lemak. Thiozolidindion
meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan perifer serta dapat meningkatkan
transport glukosa pada otot dan jaringan adiposa dengan mempercepat sintesis dan
translokasi transporter glukosa. Selain itu, tiazolidindion juga mengaktivasi gen yang
meregulasimetabolisme asam lemak pada jaringan perifer. Contoh obat
golongantiazolidindion antara lain troglitazon, rosiglitazon, dan pioglitazon. Obat-obatini
dapat dikombinasi dengan insulin atau agen antihiperglikemia oral lain.Data
farmakokinetik Tiazolidindion diabsorbsidengan cepat dan konsentrasi tertinggi terjadi
setelah 1–2 jam dan makanantidak mempengaruhi farmakokinetik obat ini. Waktu paruh
berkisar antara 3 –4 jam bagi rosiglitazone dan 3 –7 jam bagi pioglitazone (Hermawan,
2012).
Bukti saat ini mendukung gagasan bahwa jaringan target utama dari TZDs adalah
jaringan adiposa. TZDs telah ditunjukkan untuk menurunkan FFA tersedia untuk infiltrasi
ke jaringan lain; sehingga pengobatan TZDs menargetkan efek insulin-desensitizing dari
FFA di otot dan hati. Akhirnya, TZDs telah terbukti mengubah ekspresi dan pelepasan
adipokines. Resistin dan TNF-α, yang memiliki potensi untuk mengurangi sensitivitas
insulin, yang berkurang mengikuti inkubasi dengan TZD. Sebaliknya, tingkat adiponektin
meningkat setelah pengobatan TZD in vitro (Maeda et al, 2001). Selain itu, TZDs
merubah kapasitas penyimpanan lemak di jaringan adiposa dengan meningkatkan jumlah
adiposit kecil. Efek lipogenik ini dapat menyebabkan penurunan akumulasi lipid perusak
pada jaringan sensitif insulin lain seperti otot dan hati, sehingga mengurangi resistensi
insulin (Okuno et al, 1998)..
Oleh karena itu TZDs merupakan agen dapat memperbaiki resistensi insulin
karena lipotoxicity di obesitas dan lipodistrofi terkait DMT2. Efek klinis telah terbukti
untuk menengahi berbagai efek pada patofisiologi yang kompleks terkait dengan
resistensi insulin. Tidak seperti agen antidiabetik oral lainnya, TZDs unik karena
meningkatkan sensitivitas insulin dengan meningkatkan penyerapan glukosa insulin-
mediated di otot rangka.

Gambar 5. Efek Klinis dari Thiozolidinediones

 (Chiarelli dan Danielle, 2008)

Sasaran molekuler TZD terutama adalah peroxisome proliferator activated

receptor gamma (PPAR gamma). Walaupun site of action yang utama PPAR gamma
(dalam hal glucose disposal) adalah di otot skeletal, tetapi PPAR gamma terutama
diekspresikan di jaringan lemak. Dalam jumlah yang kecil PPAR gamma juga
diekspresikan otot skeletal, di hati, pnemosit, dan di sel-sel kelenjar mamma.Aktivasi
PPAR gamma oleh TDZ mempengaruhi metabolisme glucose, diferensiasi adiposity dan
memodulasi proses inflamasi. Ikatan TDZ dengan PPAR gamma yang mengadakan
heterodimerisasi dengan kompleks RXR-9-cis retinoic acid akan meningkatkan
transkripsi insulin-sensitve genes, termasuk gena lipoprotein lipase (LPL), fatty acid
transporter protein (FATP), adipocyte fatty acid binding protein(aP2), acyl CoA synthase,
malic enzyme dan GLUT-4. Sebaliknya TDZ menekan ekspresi gen leptin dan TNF alpha
yang berperan dalam timbulnya resistensi insulin, serta NFB yang berperan dalam proses
keradangan dalam patogenesis atherosklerosis.

Gambar 6. Mekanisme aktifasi transkripsi gen oleh TZD melalui PPAR-gamma

(Reginato et al, 1999)

Oleh sebab itu Thiazolidinedione (TZD) akan meningkatkan ambilan glukosa dan
asam lemak oleh jaringan lemak, meningkatkan lipogenesis dan adipogenesis,
pemanfaatan glukosa dan glikogenesis di otot, dan mungkin menekan produksi glukosa
oleh hati. Thiazolidinedione (TZD) juga meningkatkan ekspresi PAI-1, menghambat
proses inflamasi , menghambat migrasi dan proliferasi sel otot polos pembuluh darah.
 (Staels, 2000)
1. Troglitazone
Troglitazon meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Obat
ini sebagaimana denganMetformin tidak menyebabkan reaksi hipoglikemia. Telah
terbuktipada manusia menghilangkan adanya resistensi insulin, menurunkanhepatic
glucose out put, menormalkan gangguan toleransi glukose, danmencegah serta
memperlambat progresifitas gangguan toleransiglukose menjadi diabetes. Terbukti
pula obat ini dapat memperbaikikendali glukose darah, dan hiperinsulinemia
(Iwamoto, 1996).Dosis Troglitazon umumnya berkisar 400 mg perhari
sudahmenurunkan kadar glukose darah puasa dan HbA1C. Efek yang tidak diinginkan
adalah pusing dan edema, namun ini dapat ditolerirpenderita.Ditarik dari pasar karena
menyebabkan toksisitas pada hati yang parah(Reaven, 1989).
2. Rosiglitazone
Secara klinikrosiglitazonedengan dosis 4 dan 8 mg/hari (dosis tunggal atau
dosis terbagi duakali sehari)memperbaiki konsentrasi glukosa puasa sampai 55
mg/dl.Rosiglitazon pada tahun 2010 dibekukan izin edarnya oleh Badan POM. Tidak
hanya rosiglitazon dalam bentuk tunggal, juga dalam bentuk kombinasinya yaitu
dengan glimepirid dan metformin. Pembekuan izin edar ini terkait dari Eropa dan
 Amerika yang memperketat penggunaan obat ini karena bisa menyebabkan efek
samping kardiovaskular berupa gagal jantung (heart failure) (Hermawan,2012).
3. Pioglitazone
Sedang pioglitazone juga mempunyaikemampuanmenurunkan glukosa darah
bila digunakan sebagai monoterapi atausebagai terapikombinasi dengan dosis sampai
45mg/dl dosis tunggal.Pioglitazone terbukti mening-katkan sensitivitas insulin,
meningkatkan kontrol glikemik, tidak menyebabkan efek sam-pin-g hipoglikemia,
dan mening-katkan profil lipid. Respons sel beta pankreas juga meningkat pada
penggunaan pioglitazone(Hermawan, 2012).
 V. DAFTAR PUSTAKA

Brilliant,Yusuf. 2013. Patofisiologi Dm Tipe 2. https://id.scribd.com/doc/144319311/

Patofisiologi-Dm-Tipe-2. Diakses tanggal 23 Desember 2015.
Mailana, Dina. 2015. Makalah Avandaryl Farmol. http://dokumen.tips/documents/makalah-
avandaryl-bwt-farmol.html. Diakses tanggal 24 Desember 2015.
Anonim. 2013. DM Tipe 2 vs Obes. http://eprints.ums.ac.id/6257/1/K100050291.pdf. Diakses
pada tanggal 24 Desember 2015.
Baido, Darman. 2011. Thiazolidinedion dan Resistensi Insulin.
http://dokternetworkangk97.blogspot.co.id/2011/02/thiazolidinedion-dan-resistensi-
insulin.html. Diakses pada tanggal 24 Desember 2015.
Ikawati, Z. 2008. Pengantar Farmakologi Molekuler. Yogyakarta. UGM Press.
Iwamoto,Y.,Kosaka,K.,Kuzuya,T. et al: Effects of Troglitazone. Anew Hypoglicemic agent
in patients with NIDDM poorlycontrolled by diet therapy. Diabetes Care:19,p.151 -
156,1996.
Reaven,GM.1989.Clinician’s Guide to NIDDM : Pathogenesis and Treatment. Marcel
Dekker,Inc: New York, Basel,p.93 -106.
Staels B, 2000, The PPAR system and the regulation of lipoprotein metabolism. In: Lipidsand
Vascular Disease – Current Issues, Betteridge JD (Editor), Martin Dunitz, p. 27 – 37.
Reginato MJ and Lazar MA : Mechanisms by which Thiazolidinediones Enhance Insulin
Action. TEM 1999; 10: 9 – 13.
Chiarelli, Francesco and Daniele Di Marzio. 2008.Peroxisome proliferator-activated receptor-
γ agonists and diabetes: Current evidence and future perspectives.Vascular Health
and Risk Management. Volume 4(2): 297–304.
Kahn,Ronald Lihong Chen, and Shmuel E. Cohen. 2000.Unraveling the mechanism of action
of thiazolidinediones. The Journal of Clinical Investigation. Volume 106 (11).
DISKUSI
1. Dendy Arikasandi
Efek samping kombinasi TZD dengan metformin?
Thiazolidinediones bisa menyebabkan anemia dan bersama obat diabetes oral lainnya
bisa menaikkan berat badan meski masih dalam skala moderat. Obat ini juga
meningkatkan risiko peningkatan cairan yang akan memperburuk gagal jantung.
2. Suci R
Mekanisme Obat?
Ikatan TDZ dengan PPAR gamma yang mengadakan heterodimerisasi dengan
kompleks RXR-9-cis retinoic acid akan meningkatkan transkripsi insulin-sensitve
genes, termasuk gena lipoprotein lipase (LPL), fatty acid transporter protein (FATP),
adipocyte fatty acid binding protein(aP2), acyl CoA synthase, malic enzyme dan
GLUT-4. Sebaliknya TDZ menekan ekspresi gen leptin dan TNF alpha yang berperan
dalam timbulnya resistensi insulin, serta NFB yang berperan dalam proses
keradangan dalam patogenesis atherosklerosis.Thiazolidinedione (TZD) akan
meningkatkan ambilan glukosa dan asam lemak oleh jaringan lemak, meningkatkan
lipogenesis dan adipogenesis, pemanfaatan glukosa dan glikogenesis di otot, dan
mungkin menekan produksi glukosa oleh hati.
3. Nilta D
Mekanisme PPAR?
Mekanisme aksi PPAR
Jalur Genomik
Berdasarkan ligand yang terikat PPAR membentuk suatu kompleks dengan RXR.
Kompleks ini dibutuhkan untuk mengikat suatu DNA sekuen yang spesifik yang
dikenal sebagai PPAR-response elements (PPREs) pada bagian promoter dari suatu
gen. Setelah berikatan dengan ligannya, PPAR ini akan mengalami perubahan
konformasi yang melepas korepresor dan digantikan oleh koaktivaktor, diikuti dengan
aktivasi atau represi suatu transkripsi (Ligand-dependent effect).
Prior to ligand binding, PPARs heterodimerize with retinoid X receptor (RXR),
forming a complex. This complex is required for binding to specific DNA sequences,
known as PPAR-response elements (PPREs), in the promoter region of target genes.
Upon binding to their ligands, PPARs undergo conformational changes allowing
 release of corerepressors, and recruitment of coactivators, followed by the activation
or repression of transcription (ligand-dependent effect).
Jalur Non-Genomik
Efek termediasi melewati jalur nongenomik muncul dalam waktu yang lebih ringkas
(beberapa menit) dibanding efek termediasi melewati alur genomic (beberapa jam).
Jalur ini melibatkan interaksi PPAR dengan ekstranuklir, fast acting second
messengers, contohnya kinase seperti MEK dan JNK. Dengan adanya kinase ini,
dapat dilihat PPARγ dapat mempengaruhi fosfatase, sitokrom reduktase C NADH,
dan juga PKCα. Dalam penemuan terbaru, PPARα termediasi yang menghasilkan
kontraksi otot kardiak dan relaksasi pembuluh darah ini diduga kuat terlibat dalam
jalur reseptor nongenomik.
4. Bu Esti
Hubungan Obesitas dengan DM tipe 2?
Obesitas terjadi dengan penyebab yang multifaktorial, beberapa dari hal tersebut
adalahfaktor genetik, asupan makanan yang berlebihan, dan aktifitas fisik yang
kurang.Ketidakseimbangan antara asupan dan pengeluaran energi akan menyebabkan
peningkatankonsentrasi asam lemak (FFA) di dalam darah. Hal ini selanjutnya akan
menurunkan penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak. Akibatnya, terjadi
resistensi insulin di ototrangka dan hati yang merangsang terjadinya hiperinsulinemia,
peningkatan produksi glukosadari hati, dan gangguan fungsi sel beta pankreas. Karena
adanya penurunan regulasi insulin,resistensi insulin akan semakin meningkat. Hal
inilah yang menyebabkan timbulnya DM tipe 2 pada orang dengan lemak berlebih.