TUGAS MATAKULIAH METABOLISME

METABOLISME LIPID

Dosen Pengampu:

Bapak Eli Hendrik Sanjaya, S.Si., M.Si., Ph.D

Oleh:
Kelompok 2 Offering H
1. Adra Khumairoh Annisa (190332622489)
2. Pancali Sidinda Anjilo Putri (190332622503)
3. Rizky Febriani Jati (190332622513)

JURUSAN KIMIA
FAKULTAS ILMU PENGETAHUAN ALAM DAN MATEMATIKA
UNIVERSITAS NEGERI MALANG
2022
3. Jelaskan Hubungan gliseroneogenesis dengan DM tipe 2!
Jawab:
Gliseroneogenesis merupakan versi singkat dari glukoneogenesis, yaitu dari piruvat
ke DHAP, diikuti dengan konversi DHAP menjadi gliserol 3-fosfat oleh gliserol 3-fosfat
yang terkait NAD di sitosol dehydrogenase.

Gliserol 3-fosfat adalah yang digunakan selanjutnya dalam sintesis triasilgliserol.

Gliseroneogenesis ditemukan pertama kali pada tahun 1960 oleh Lea Reshef, Richard
Hanson, dan John Ballard, dan secara bersamaan oleh Eleazar Shafrir dan rekan kerjanya,
yang tertarik dengan adanya dua enzim glukoneogenik, piruvat karboksilase dan
fosfoenolpiruvat (PEP) karboksikinase, di jaringan adiposa, di mana glukosa tidak
disintesis. Setelah lama tidak memperhatikan, mereka tertarik pada jalur ini dan telah
diperbarui dengan demonstrasi hubungan antara gliseronogenesis dan diabetes tipe 2
seperti yang akan dijelaskan selanjutnya.
Gliseroneogenesis memiliki banyak peran. dalam adipose jaringan,
gliseroneogenesis ditambah dengan reesterifikasi asam lemak bebas mengontrol laju
pelepasan asam lemak ke darah. Dalam jaringan adiposa coklat, jalur yang sama dapat
mengontrol kecepatan pengiriman asam lemak bebas ke mitokondria untuk digunakan
dalam termogenesis. Dan pada manusia yang berpuasa, gliseroneogenesis di hati saja
mendukung sintesis gliserol yang cukup 3-fosfat untuk menjelaskan hingga 65% dari asam
lemak direesterifikasi menjadi triasilgliserol.
Fluks melalui siklus triasilgliserol antara hati dan jaringan adiposa sebagian besar
dikendalikan oleh aktivitas PEP carboxykinase, yang membatasi laju glukoneogenesis dan
gliseronogenesis. Glukokortikoid hormon seperti kortisol (steroid biologis) berasal dari
kolesterol dan deksametason (glukokortikoid sintetik) mengatur kadar PEP carboxykinase
secara timbal balik di hati dan adipose tisu. Bertindak melalui reseptor glukokortikoid, ini
hormon steroid meningkatkan ekspresi gen mengkode karboksikinase PEP di hati,
sehingga meningkatkan glukoneogenesis dan gliseroneogenesis.

Stimulasi gliseroneogenesis menyebabkan peningkatan sintesis molekul

triasilgliserol dalam hati dan pelepasannya ke dalam darah. Pada saat yang sama waktu,
glukokortikoid menekan ekspresi gen yang mengkode karboksikinase PEP di jaringan
adiposa. Hal ini menyebabkan penurunan gliseroneogenesis di adipose tisu; daur ulang
asam lemak menurun sebagai akibatnya, dan lebih banyak asam lemak bebas yang
dilepaskan ke dalam darah. Dengan demikian gliseronogenesis diatur secara timbal balik
dalam hati dan jaringan adiposa, mempengaruhi metabolisme lipid dalam cara yang
berlawanan: tingkat gliseroneogenesis yang lebih rendah di adipose jaringan menyebabkan
lebih banyak pelepasan asam lemak (daripada daur ulang), sedangkan tingkat yang lebih
tinggi di hati menyebabkan lebih banyak sintesis dan ekspor triasilgliserol. Hasilnya
adalah peningkatan fluks melalui triasilgliserol siklus. Ketika glukokortikoid tidak ada
 lagi, fluks melalui siklus menurun sebagai ekspresi PEP karboksikinase meningkat di
jaringan adiposa dan menurun di hati.

4. Jelaskan kerja thiazolidinediones untuk pengobatan DM (diabetes melitus) tipe 2!

Jawab:
Thiazolidinediones atau juga dikenal dengan obat golongan glitazone juga kerap
diberikan untuk membantu mengendalikan kadar gula darah pada pasien diabetes melitus
tipe 2. Obat ini bekerja dengan cara membantu tubuh untuk menghasilkan lebih banyak
insulin. Selain mengendalikan gula darah, obat ini juga membantu menurunkan tekanan
darah dan memperbaiki metabolisme lemak dengan meningkatkan kadar HDL (kolesterol
baik) dalam darah. Kenaikan berat badan merupakan salah satu efek samping dari
penggunaan obat diabetes melitus tipe 2 ini.
Thiazolidinediones meningkatkan sensitivitas insulin seluruh tubuh melalui
beberapa tindakan pada regulasi gen. Efek ini dihasilkan dari stimulasi reseptor
peroksisom proliferator-activated receptor (PPARγ). Thiazolidinediones menurunkan
glukosa darah dengan mengaktifkan PPAR-gamma, efek yang memberi tahu gen untuk
meningkatkan kerja insulin. Hal ini menyebabkan penurunan glukoneogenesis di hati dan
peningkatan pengambilan glukosa oleh otot rangka.

Gambar 1
 Gambar 2
Keterangan Gambar: Mekanisme antihiperglikemik utama thiazolidinediones.
Thiazolidinediones bekerja sebagian besar dengan stimulasi peroksisom proliferator-
activated receptor-𝛾 (PPAR𝛾), yang sangat diekspresikan dalam jaringan adiposa.
Stimulasi PPAR𝛾 meningkatkan adipogenesis, mengatur ulang siklus asam lemak glukosa
dan mengurangi adipokin resisten insulin. ↑ bertambah ↓ berkurang. FFA (asam lemak
bebas) TNF-𝛼, faktor nekrosis tumor-𝛼.
Stimulasi PPARγ dianggap sebagai mekanisme utama dalam obat
thiazolidinediones untuk meningkatkan sensitivitas insulin. Gen yang diaktifkan oleh
subtipe PPAR-gamma terdapat di otot, lemak, dan hati, untuk mengatur metabolisme
glukosa, penyimpanan asam lemak, dan diferensiasi adiposit. PPARγ diekspresikan
menghasilkan kadar tertinggi di jaringan adiposa, dan lebih sedikit di otot dan hati. PPARγ
bekerja sama dengan reseptor retinoid X. Heterodimer yang dihasilkan berikatan dengan
elemen respons nuklir, sehingga memodulasi transkripsi berbagai gen sensitif insulin,
dengan adanya kofaktor yang diperlukan. Banyak gen yang diaktifkan atau ditekan oleh
thiazolidinediones terlibat dalam metabolisme lipid dan karbohidrat seperti pada table di
bawah ini.

Stimulasi PPARγ oleh thiazolidinedione mempromosikan diferensiasi pra-adiposit disertai

dengan lipogenesis yang meningkatkan efek lokal insulin. Thiazolidinediones
meningkatkan penyerapan glukosa melalui glukosa transporter-4 (GLUT 4) di otot rangka,
dan menurunkan glukoneogenesis di hati. Stimulasi lipogenesis melalui PPARγ
mengurangi konsentrasi asam lemak nonesterifikasi (NEFA) yang bersirkulasi melalui
serapan seluler dan sintesis trigliserida. Pengurangan konsentrasi NEFA plasma dikaitkan
dengan peningkatan pemanfaatan glukosa dan pengurangan glukoneogenesis dengan
mengurangi operasi siklus asam lemak glukosa, pengurangan deposisi lipid ektopik di otot
dan hati dapat berkontribusi pada perbaikan metabolisme glukosa. Thiazolidinediones juga
mengurangi produksi dan aktivitas faktor nekrosis tumor sitokin (TNF)-𝛼 yang diturunkan
dari adiposit. Pengurangan konsentrasi insulin plasma dan penurunan trigliserida yang
bersirkulasi adalah mekanisme tambahan tidak langsung yang dapat membantu
meningkatkan sensitivitas insulin seluruh tubuh. Thiazolidinediones dan metformin adalah
agen anti-hiperglikemik dan memerlukan kehadiran insulin yang cukup untuk
menghasilkan efek penurunan glukosa darah yang signifikan.