ABSTRAK

Pasien dengan lupus eritematosus sistemik (SLE) memiliki peningkatan ekspresi gen tipe I
interferon (IFN) yang diatur karena produksi IFN-α terus-menerus. Latar belakang seluler dan
molekuler untuk produksi IFN-α ini telah mulai dijelaskan selama tahun-tahun terakhir, serta
konsekuensi untuk sistem imun bawaan dan adaptif. Plasmacytoid dendritic cells (pDC)
diaktifkan oleh kompleks imun yang mengandung asam nukleat mensekresi tipe I IFN dalam
SLE. Tipe I IFN menyebabkan diferensiasi monosit menjadi sel dendritik yang diturunkan dari
myeloid (mDC) dan aktivasi sel T dan B auto-reaktif. Pilihan terapi baru pada pasien dengan
SLE adalah, oleh karena itu, penghambatan IFN-α, dan data terbaru dari uji klinis fase I
menunjukkan bahwa pemberian antibodi monoklonal yang menetralkan terhadap anti-IFN-α
dapat memperbaiki aktivitas penyakit.
INTRODUK

Sistem imun bawaan bertindak sebagai garis pertahanan pertama melawan invasi mikro-organisme, tetapi juga
memiliki fungsi penting dalam pengaturan respon imun adaptif. Peran kunci dari sistem kekebalan tubuh bawaan
dalam etiopatogenesis lupus eritematosus sistemik (SLE) telah ditekankan selama beberapa tahun terakhir, karena
pengamatan bahwa mayoritas pasien dengan SLE menampilkan produksi berkelanjutan tipe I interferon (IFN)
dengan peningkatan ekspresi gen tipe I IFN –regulated (tanda IFN).

Tipe I IFNs biasanya dihasilkan oleh sel dendritik plasmacytoid (pDC) sebagai respons terhadap infeksi virus, tetapi
pada SLE, sel-sel ini juga diinduksi untuk mensintesis IFN melalui ligasi reseptor Toll-like (TLR) oleh endogen yang
berasal dari asam nukleat. Tipe I IFN berkontribusi terhadap hilangnya toleransi dan aktivasi sel T dan B autoreaktif
dengan produksi autoantibodi. Dalam ulasan ini, kami akan memberikan gambaran singkat tentang peran sistem I
IFN tipe dan sel dendritik (DC) dalam etiopatogenesis SLE. Selain itu, kami akan membahas data terbaru yang
menunjukkan bahwa penghambatan tipe I IFN mungkin memiliki efek menguntungkan pada SLE.

Sistem interferon tipe I

Sistem tipe I IFN terdiri dari pemain molekuler dan seluler yang terlibat dalam produksi IFN tipe I dan efek hilirnya.
Tipe I IFNs terdiri dari sejumlah besar protein, yang dikodekan oleh keluarga dengan 17 gen; 13 gen untuk subtipe
IFN-α dan gen tunggal yang berbeda untuk IFN-β, IFN-ω, IFN-κ dan IFN-ε.1 Viral DNA atau RNA adalah aktivator
tipikal dari produksi IFN tipe I, dan mensekresi IFNs bertindak pada ketik I IFN receptor (IFNAR) pada sel target dan
menginduksi produksi protein yang menghambat replikasi virus. Lima dari sepuluh TLR manusia, yaitu TLR3, 4, 7, 8
dan 9, memediasi transkripsi gen tipe I IFN, dan reseptor ini diekspresikan baik di permukaan sel (TLR4) atau di
endosome (TLR3, 7, 8, 9 ) .2 TLR3 diaktifkan oleh double-stranded RNA (dsRNA), TLR7 dan TLR8 oleh RNA untai
tunggal (ssRNA) dan TLR9 oleh DNA CpG kaya yang tidak termetilasi. Selain itu, ada sensor asam nukleat di sitosol
yang dapat memediasi produksi IFN. Ini termasuk pengontrol DNA bergantung DNA protein tergantung faktor IFN-
regulatory (DAI) 3 dan dua helikase RNA RIG-I dan Mda5.2 Aktivasi TLRs atau sensor asam nukleat sitosol
menyebabkan fosforilasi beberapa faktor transkripsi, di antaranya faktor regulasi IFN (IRF) 3, IRF5 dan IRF7 yang
paling penting.

Banyak jenis sel yang berbeda menghasilkan tipe I IFN dalam jumlah kecil sebagai respons terhadap virus RNA
tertentu. Sebaliknya, pDC, juga disebut sel penghasil interferon alami (NIPC), menghasilkan jumlah IFN-α yang
sangat besar sebagai respons terhadap berbagai mikro-organisme.4 Setelah aktivasi, satu pDC tunggal dapat
mensintesis hingga 109 IFN- α molekul dalam 12 jam, yang sebagian karena ekspresi TLR7 dan TLR9, serta IRF3,
IRF5 dan IRF7.5 Sel-sel ini mewakili kurang dari 1% dari sel mononuklear darah perifer (PBMC) tetapi direkrut
secara efisien ke situs peradangan, di mana mereka melakukan banyak fungsi berbeda.

Selain sifat antiviral mereka, tipe I IFNs memiliki efek imunomodulator yang mendalam dalam sistem kekebalan
adaptif. Dengan demikian, tipe I IFN menyebabkan pematangan dan aktivasi DC, dengan meningkatnya ekspresi
molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas I dan II; reseptor kemokin dan kemokin; molekul ko-
stimulasi seperti CD80, CD86; stimulator B-limfosit (BLyS) dan ligan proliferasi-induksi (APRIL) .6 Hal ini mendorong
perkembangan sel T pembantu sepanjang jalur Th1, tetapi sel T sitotoksik juga dirangsang oleh IFN tipe I karena
peningkatan cross DC -presentasi dan penghambatan apoptosis sel-T. Tipe I IFN mempromosikan aktivasi sel B,
diferensiasi, produksi antibodi dan pengalihan kelas isotipe Ig. Selanjutnya, tipe I IFN menstimulasi produksi
beberapa sitokin oleh sel natural killer (NK) dan monocytes / macrophages / DCs, seperti IFN-γ, IL-6, IL-10 dan IL-
15.6 Menariknya, tipe I IFN juga meningkatkan efek IFN-γ dan IL-6 dan menggeser efek IL-10 dari anti-inflamasi ke
profil yang lebih pro-inflamasi. Akibatnya, tipe I IFNs memiliki banyak efek yang berbeda pada sistem kekebalan
yang dapat mempromosikan dan mempertahankan respon imun autoreaktif.

Sistem imun bawaan dan sel dendritik

Sistem kekebalan tubuh bawaan, ditanggung oleh sel-sel seperti granulosit, sel NK, makrofag dan protein seperti
komplemen dan sitokin, menginduksi berbagai reaksi cepat terhadap agen infeksi dan tantangan lainnya. Sel
dendritik (DC) duduk di fase antar antara respon imun bawaan dan adaptif. Mereka adalah keluarga heterogen sel-
sel asal haematopoietic khusus dalam menangkap dan memproses antigen dengan tujuan akhir penyajian peptida
mereka ke limfosit dan menginduksi respons adaptif spesifik. DC ditemukan di semua jaringan termasuk darah dan
organ limfoid. Dalam jaringan perifer, DC ditemukan pada tahap dewasa dan sangat efisien dalam menangkap
antigen. Menanggapi sinyal aktivasi, mereka matang menjadi sel-sel antigen-presentasi. Selain menyajikan peptida
ke sel T dalam konteks molekul MHC Kelas I dan Kelas II, DC menyajikan glikolipid dan glikopeptida ke sel T dan sel
NKT, serta polipeptida ke sel B. DC dapat mensekresikan panel kemokin yang terdiversifikasi yang menarik
berbagai jenis sel pada waktu yang berbeda dari respon imun. Mereka juga mengekspresikan satu set molekul ko-
stimulasi unik yang memungkinkan aktivasi sel T naif dan dengan demikian memungkinkan peluncuran tanggapan
kekebalan primer.

Melalui sitokin yang mereka keluarkan (yaitu IL-12, IL-23 atau IL-10) dan molekul permukaan yang mereka
ekspresikan (yaitu, OX40-L atau ICOS-l), DC dapat mempolarisasi sel T naif ke Th1, Th2, Treg , Th17, dll8. Ada dua
jalur utama DC ontogeni dari sel progenitor haematopoietic (HPCs). Satu jalur menghasilkan DC yang diturunkan
dari myeloid (mDCs), sedangkan yang lain menghasilkan pDCs. Myeloid DCs ditemukan di tiga kompartemen: 1)
jaringan perifer, 2) organ limfoid sekunder dan 3) darah. Di kulit, dua jenis mDCs berbeda ditemukan di dua lapisan
yang berbeda: sel Langerhans di epidermis dan interstisial DC di dermis. Plasmacytoid DC bersirkulasi dalam darah
dan bermigrasi ke organ limfoid sekunder dengan melintasi venula endotelial tinggi. Blood myeloid DC
mengekspresikan TLR1, 2, 3, 5, 6, 8 dan 10 tetapi tidak TLR7 dan 9.9

DC dapat diaktifkan oleh banyak agen, termasuk mikroba, sel sekarat, sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan dan
sel-sel sistem kekebalan adaptif. Pola molekuler terkait patogen dari sinyal mikroba10 DC melalui berbagai
reseptor pengenalan pola termasuk TLR, 11 sel permukaan reseptor lektin tipe-C dan reseptor NOD-seperti
intracytoplasmic. 12 Lisis sel sekarat juga menginduksi pematangan DC, 13 dan beberapa komponen sel sekarat
meningkatkan presentasi antigen oleh DC yang mengarah ke imunitas sel T. 13,14 Molekul pengaktifan endogen ini
secara kolektif disebut molekul pola molekuler yang terkait kerusakan. 15 Mereka termasuk protein kejutan panas,
protein kelompok kotak 1 mobilitas tinggi (HMGB1) , β-defensin dan asam urat. Dalam keadaan stabil, DC imatur
juga hadir antigen diri ke limfosit dengan tidak adanya ko-stimulasi, sehingga mengarah ke toleransi perifer.
Sitokin yang disekresikan selama respon imun spesifik terhadap patogen yang menyerang dapat mengganggu
homeostasis DC dan menginduksi respon yang dapat bertanggung jawab untuk patologi jaringan. Memang,
perubahan homeostasis DC telah secara langsung terlibat dalam berbagai penyakit manusia, termasuk kanker,
alergi, infeksi dan penyakit autoimun seperti diabetes tipe I, multiple sclerosis dan SLE.8,17

Sistem I IFN tipe dalam SLE

Pasien dengan SLE mengalami peningkatan kadar IFN-α serum, yang berkorelasi dengan aktivitas penyakit dan
tingkat keparahannya.18 Selain itu, beberapa manifestasi klinis, seperti ruam kulit, demam dan leukopenia, serta
beberapa penanda aktivasi kekebalan berkorelasi dengan serum IFN. tingkat -α.

Namun, tidak semua pasien dengan SLE memiliki tingkat serum IFN-α yang dapat diukur, tetapi sebagian besar
pasien, terutama di awal proses penyakit, menampilkan tanda IFN di PBMC.19,20 Frekuensi pDC dalam darah
berkurang pada pasien dengan SLE, tetapi diaktifkan sel-sel tersebut dapat ditemukan di jaringan di mana mereka
menghasilkan IFN-α.21 Alasan di balik aktivasi pDC ini adalah kecenderungan dari kompleks imun (IC) yang
mengandung asam nukleat untuk memicu respon tipe I IFN di pDC. IC interferogenik seperti ini diinternalisasi
melalui FcγRIIa yang diekspresikan pada pDC, mencapai endosome dan menstimulasi TLR yang relevan dengan
aktivasi faktor transkripsi berikutnya, yang menghasilkan produksi IFN-α masif.22 Mekanisme ini untuk induksi
produksi IFN tipe I telah dibuktikan. in vitro untuk IC yang mengandung DNA dan RNA, 23 tetapi IC yang
mengandung RNA yang memicu TLR7 tampaknya sangat poten sebagai IFN-α inducers.24 Data terbaru
menunjukkan bahwa interaksi HMGB1 / RAGE diperlukan untuk TLR9-induced IFN- α produksi oleh DNA yang
mengandung IC.25 Peran jalur TLR-independen untuk produksi IFN tipe I pada SLE saat ini tidak jelas.

Studi genetik telah melaporkan hubungan antara SLE dan gen yang terlibat dalam produksi dan efek dari IFN tipe I.
Dengan demikian, ada hubungan antara polimorfisme pada interferon regulatory factor 5 (IRF5) dan tirosin kinase
2 (TYK2) gen dan kerentanan untuk mengembangkan SLE.26 Faktor transkripsi IRF5 secara konstitutif diekspresikan
dalam pDC dan mengatur aktivasi gen tipe I IFN sebagaimana diuraikan di atas, sedangkan Janus kinase TYK2
mengikat IFNAR dan diperlukan untuk memberi sinyal melalui reseptor ini.27 Baru-baru ini, sebuah haplotype di
intron ketiga STAT4 yang mengkodekan faktor transkripsi yang mentransmisikan sinyal dengan tipe I IFN juga
terkait dengan kerentanan terhadap SLE. 28 Meskipun penelitian ini memberikan dukungan tambahan untuk peran
mendasar dari sistem I IFN tipe S pada SLE, penting untuk dicatat bahwa gen yang diidentifikasi terlibat dalam
banyak fungsi seluler yang berbeda yang sangat penting dalam peradangan dan regulasi kekebalan tubuh.27,29,30

Perubahan DC pada SLE dan efek pada sel imun adaptif

SLE darah merupakan lingkungan induksi DC karena mempromosikan diferensiasi monosit sehat ke mDCs. Sifat
penghambat DC dari SLE sera terutama dimediasi melalui IFN-α.31 Memang, SLE monosit darah menunjukkan
fungsi seperti DC ketika mereka menangkap antigen dan autoantigen dan menyajikannya ke sel T CD4 + dan CD8 +.
Dengan demikian, aktivasi IFN tipe I IFN-induced dapat meningkatkan ekspansi sel T autoreaktif. SLE DC dicirikan
oleh kemampuan in-vitro mereka yang unik untuk mempromosikan diferensiasi CD8 + T-limfosit pada limfosit T
sitotoksik (CTLs) yang mampu menghasilkan nukleosom dan autoantigen granandyme B-dependent. Menariknya,
efektor CD8 + T-limfosit (CCR7−, CD45RA +) yang terdiferensiasi secara berbeda diperluas dalam darah pasien
dengan SLE, dan ekspansi ini berkorelasi dengan aktivitas penyakit. 32 Sel-sel ini dapat menginduksi kerusakan
jaringan langsung karena mereka mewakili subset sel utama yang menginfiltrasi ginjal di lupus nephritis, di mana
mereka mengadopsi lokalisasi peri-glomerulus. Korelasi langsung ditemukan antara skor aktivitas lupus nephritis
dan jumlah limfosit CD8 + T limfositular peri-glomerulus.

Melalui efek langsung pada sel B, tipe I IFNs meningkatkan respon antibodi primer pada protein terlarut dan
menginduksi produksi semua subkelas IgG pada tikus.33 IFN-α mengregulasi CD38, sebuah pusat germinal B-sel
dan penanda sel plasma, pada B limfosit dan BAFF (faktor pengaktif sel B) pada monosit dan mDCs. BAFF pada
gilirannya berkontribusi terhadap kelangsungan hidup limfosit B autoreaktif. Sebagai tambahan, IFN-α mendorong
diferensiasi limfosit B yang teraktivasi menjadi plasmablasts. pDCs diaktifkan dengan virus mensekresikan IFN-α
dan IL-6, yang memungkinkan plasmablasts menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi.35 Efek yang sama
diamati ketika pDCs diaktifkan dengan SLE IC yang mengandung asam nukleat yang mengikat TLRs.36,37 Ini dapat
berkontribusi untuk memperkuat produksi tipe I IFN dan selanjutnya diferensiasi sel-sel plasma autoreaktif yang
selanjutnya akan mensekresi autoantibodi, dengan demikian, mengabadikan loop patogenik ini.

Etiopatogenesis SLE

Perubahan sistem I IFN tipe dalam SLE telah dijelaskan lebih dari 20 tahun yang lalu. Selain itu, sejumlah besar
literatur yang menjelaskan perkembangan antibodi anti-nuklir, gejala lupus dan bahkan SLE besar pada manusia
yang diobati dengan IFN-α rekombinan tersedia. Seperti diulas di atas, tipe I IFN menginduksi dan
mempertahankan pembentukan DC dewasa, yang dapat memiringkan nasib limfosit T autoreaktif yang telah lolos
dari toleransi pusat dari penghapusan ke aktivasi. Mature DCs mengaktifkan sel CD8 + T sitotoksik yang
menghasilkan nukleosom, yang dapat ditangkap dan disajikan oleh IFN-DC.32 Bersama dengan IL-6, IFN
mendorong diferensiasi sel B matang ke dalam sel plasma. Dengan demikian, efek dari tipe I IFN pada DC, B dan sel
T dapat menjelaskan pemutusan toleransi terhadap antigen nuklir, sekresi autoantibodi dan karakteristik
pembentukan IC dari SLE. Kejadian penting dalam etiopathogenesis adalah pembentukan IC yang mengandung
DNA atau RNA karena IC tersebut dapat mengaktifkan 1) sel B melalui keterlibatan bersama BCR dan TLR dan 2)
pDCs untuk mensekresikan lebih banyak IFN melalui co-engagement FcγR dan TLRs . Hal ini menghasilkan
amplifikasi dari loop patogenik, di mana peningkatan kadar autoantibodi diproduksi yang menghasilkan lebih
banyak IC interferogenik yang mempertahankan produksi tipe I IFN (Gambar 1).

Dalam model murine SLE, produksi IFN berlebihan hanya menginduksi penyakit pada latar belakang genetik
tertentu, dan interaksi epistatik di antara beberapa gen mungkin diperlukan agar penyakit dapat terjadi.38 Ini
mungkin berlaku juga untuk manusia. Polimorfisme yang baru-baru ini dijelaskan pada gen terkait IFN (lihat di atas)
dapat menjadi predisposisi SLE dengan meningkatkan kemampuan pDC untuk melepaskan IFN tipe I dan sitokin
pro-inflamasi setelah aktivasi dan dengan meningkatkan tanggapan sel B ke sitokin-sitokin ini. Pasien dengan SLE
dapat menunjukkan cacat genetik lainnya yang mengarah ke perubahan dalam pemeriksaan titik sel-sel autoreaktif
yang mungkin independen dari IFN dan DC. Cacat ini memungkinkan kelangsungan hidup klon autoreaktif ke dalam
kompartemen perifer, seperti yang telah dijelaskan pada anak-anak dengan SLE.39 Memang, hanya sebagian kecil
pasien yang diobati dengan IFN mengembangkan antibodi anti-nuklir / dsDNA, dan bahkan fraksi yang lebih kecil
mengembangkan SLE. . Selanjutnya, kerabat sehat pasien SLE sering menampilkan antibodi antinuklear, tetapi
kebanyakan dari mereka tidak mengembangkan SLE. IFN dan / atau IFN-DC mungkin diperlukan untuk aktivasi dan
diferensiasi klon otomatis-reaktif menjadi sel plasma mensekresi autoantibodi, yang selanjutnya akan
berkontribusi pada produksi IFN melalui pembentukan IC dan aktivasi pDC.

Konsekuensi terapeutik

Data yang muncul menunjukkan hubungan kausal antara SLE dan sistem I IFN tipe teraktivasi menunjukkan bahwa
downregulation sistem ini dapat menjadi pendekatan terapeutik. Asumsi ini didukung oleh pengamatan bahwa
dua agen terapeutik yang efektif dalam SLE, chloroquine dan glukokortikoid, menghambat produksi IFN-α oleh
NIPC / pDC40 atau menurunkan regulasi tanda IFN.19 Selain itu, model lupus getah bening tipe I IFNAR-knock-out
eksperimental memiliki penyakit SLE yang sangat berkurang.41,42 Target terapeutik utama pada SLE mungkin
adalah IFN-α dan menetralkan antibodi monoklonal (Mab) terhadap anti-IFN-α yang saat ini sedang diuji. Baru-
baru ini, hasil dari percobaan klinis fase I menggunakan injeksi tunggal anti-IFN-α Mab pada pasien dengan SLE
dilaporkan. Ada penghambatan tergantung dosis tipe I IFN-gen diinduksi di kedua darah perifer dan biopsi kulit. ,
serta pengurangan aktivitas penyakit klinis. Tidak ada masalah keamanan yang muncul selama studi jangka pendek
ini. Penghambatan yang lebih mendalam dari tipe I IFN efek dapat diharapkan jika IFNAR diblokir karena
pendekatan ini akan mencegah signaling oleh semua jenis I IFN. PDC juga dapat ditargetkan secara langsung
menggunakan manusia Mabs yang diarahkan terhadap penanda spesifik seperti BDCA-2 atau BDCA-4 karena ligasi
molekul-molekul ini menghambat produksi IFN-α.

Pendekatan terapeutik lain yang mungkin termasuk eliminasi DNA atau RNA pada penginduksi IFN-α endogen.
Beberapa metode dapat digunakan untuk mengurangi jumlah penginduksi IFN-α endogen. Perawatan DNase
adalah salah satu pilihan, dan ini telah dicoba pada pasien SLE, dengan alasan untuk menghilangkan IC antibodi
dsDNA / anti-dsDNA patogenik. Namun, tidak ada efek terapeutik yang jelas dicatat, tetapi ini bisa secara teori
disebabkan oleh IC RNA yang tersisa yang mungkin lebih penting untuk induksi IFN-α pada SLE in vivo. Tindakan IC
interferogenik pada pDC dapat dicegah dengan blokade FcγRIIa oleh antibodi spesifik37 atau dengan
penghambatan TLRs oleh oligoroksiribonukleotida atau oligoribonukleotida TLR antagonis.45 Menandatangani
molekul hilir TLRs, seperti MyD88, IRAK-1, IRAK-4, IRF- 5 dan IRF-7 atau molekul yang digunakan oleh IFNAR,
misalnya Tyk2 atau STAT4, juga mewakili target terapeutik potensial. Karena beberapa dari molekul-molekul ini
memiliki fungsi yang beragam dalam sistem kekebalan, penghambatan mereka dapat memiliki efek
menguntungkan selain yang secara langsung terkait dengan tipe I IFN.

Karena produksi IFN tipe I yang memadai sangat penting dalam respon terhadap patogen tertentu, terutama virus,
penghambatan sistem ini berpotensi meningkatkan risiko terkena infeksi berat.

Bagaimana ini akan dibandingkan dengan risiko yang terkait dengan terapi yang digunakan saat ini, seperti steroid
dosis tinggi dan / atau obat sitotoksik, perlu evaluasi lebih lanjut.