BAB III

OBAT GOLONGAN NON-SULFONILUREA

Meglitinida jenis obat diebetes yang bekerja dengan menstimulasi sel-sel beta di pankreas
untuk memproduksi insulin. Obat ini merupakan meglitinida non-sulfonylurea yang pertama
dikenalkan pada 1998. Yang termasuk golongan Meglitinides adalah repaglinida (Prandin),
nateglinida (Starlix), dan mitiglinida. Repaglinida merupakan derivat asam benzoat.
Mekanisme aksi dan profil efek samping repaglinida hampir sama dengan sulfonylurea. Agen
ini memiliki onset yang cepat dan diberikan saat makan, dua hingga empat kali setiap hari.
Repaglinida bisa sebagai pengganti bagi pasien yang menderita alergi obat golongan sulfa
yang tidak direkomendasikan sulfonylurea. Obat ini bisa digunakan sebagai monoterapi atau
dikombinasikan dengan metformin. Harus diberikan hati-hati pada pasien lansia dan pasien
dengan gangguan hati dan ginjal. Nateglinida cenderung bekerja lebih cepat dan aksinya
lebih pendek dibandingkan repaglinida. Obat-obat ini secara khusus efektif bila
dikombinasikan dengan metformin atau obat diabetes lain. Kelebihan lain, obat ini
merupakan agen yang baik bagi pasien yang memiliki masalah ginjal. Efek samping umum
golongan meglinitide adalah diara dan sakit kepala. Sama dengan sulfnylurea, repaglinida
memilki risiko pada jantung. Jenis yang lebih baru, seperti nateglinida, memiliki risiko sama
namun lebih kecil. Secara farmakologi, sisi pengikatan nateglinide dan refaglinide berdekatan
dengan sisi pengikatan sulfonilurea, nateglinide dan rafegilinide bekerja dengan merangsang
sekresi insulin pada sel -pankreas, seperti halnya sulfonilurea. Refaglinide yang merupakan
turunan asam benzoat maupun nateglinide yang merupakan derivat asam amino fenilalanin
kedua memerlukan kehadiran glukosa untuk dapat merangsang sekresi insulin. Kelompok
obat ini menekan kadar glukosa hingga kadar normal, stimulasi insulin pun akan segera
berkurang setelah kadar glukosa darah normal. Obat-obat hipoglikemik oral golongan glinida
ini merupakan obat hipoglikemik generasi baru yang cara kerjanya mirip dengan golongan
sulfonilurea yaitu bekerja meningkatkan sintesis dan sekresi insulin oleh kelenjar pankreas.
Umumnya senyawa obat hipoglikemik golongan meglitinida dan turunan fenilalanin ini
dipakai dalam bentuk kombinasi dengan obat-obat antidiabetik oral lainnya.
1. Repaglinide
Repaglinide merupakan obat oral penurun glukosa darah golongan meglitinide yang
digunaakan dalam penatalaksanaan diabetes melitus tipe 2 atau NIDDM (non insulin
dependet diabetes mellitus) Repaglinide menurunkan kadar glukosa darah dengan cara
menstimulasi pelepasan insulin dari pankreas. Mekanisme pelepasan insulin sangat
bergantung pada konsentrasi sel - sel beta yang masih berfungsi pada islet pankreas.
Repaglinide termasuk ke dalam insulin sekretagok akan tetapi berbeda dengan golongan
sulfonilurea dalam hal struktur, ikatan protein, dan profil farmakokinetik. Pelepasan insulin
tergantung kadar glukosa darah dan akan berkurang pada kadar glukosa rendah. Efek
Repaglinide terhadap pelepasan insulin oleh sel beta pankreas melalui mekanisme inhibisi
ATP dependent potassium channels di membran sel beta. Blokade saluran Kalium ini akan
menghalangi ion Kalium keluar dari sel beta sehingga menyebabkan depolarisasi sel beta
yang menyebabkan pembukaan saluran kalsium, sehingga terjadi peningkatan influks kalsium
yang menginduksi sekresi insulin. Mekanisme pada saluran ion ini sangat selektif terhadap
jaringan, dengan afinitas yang rendah terhadap otot jantung dan otot rangka. Repaglinide
dikonsumsi 30 menit sebelum makan dan secara cepat akan diabsorbsi dan dimetabolisme di
hati untuk kemudian diekskresi terutama melalui empedu. Dapat digunakan pada pasien
dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang (Cr Cl 30 ml/min). Indikasi a. Pasien
diabetes melitus tipe 2 dimana kondisi hiperglikemia tidak dapaT dikontrol secara
memuaskan dengan diet dan olahraga saja b. Terapi kombinasi (dengan metformin dan
tiazolidindion) untuk menurunkan kadar glukosa darah pada pasien yang tidak dapat
dikontrol dengan monoterapi metformin, sulfonilurea, repaglinide atau tiazolidindion. Dosis
a. Tidak ada regimen dosis yang tetap dalam penatalaksanaan diabetes melitus tipe 2 dengan
repaglinide.
b. Dosis umum: c. Pada pasien belum pernah menerima oba antidiabetik diberikan sebesar
0,5 mg d. Dosis pada pasien yang telah diberikan obat antidiabetik oral lain yaitu 1-2 mg,
maksimum 16 mg perhari Terdapat penelitan yang menunjukkan beberapa kelebihan
repaglinide sebagai obat penurun glukosa darah antara lain: a. Dibandingkan placebo terdapat
perbaikan parameter glikemik (HbA1c, GDP dan GDPP) setelah penggunaan selama 3 bulan
b. Dapat menurunkan risiko komplikasi diabetes, meliputi: Kematian yang berhubungan
dengan diabetes (21%) Infark miokard (14%) Stroke (12%) Penyakit vaskuler perifer
(43%) Penyakit mikrovaskular (37%) Gagal jantung (16%) Menurunkan kejadian
coronary artery disease, sudden death, fatal stroke. Kejadian hipoglikemia lebih kecil
dibandingkan dengan sulphonylurea. Penurunan HbA1c terdapat pada pasien yang
menerima metformin, repaglinide dan kombinasi antara metformin dengan repaglinide.

2. Nateglinide
Nateglinide merupakan tambahan terbaru untuk armamentarium terapi yang tersedia untuk
pengobatan DM tipe 2, yang mungkin sangat cocok untuk digunakan pada pasien dengan
hanya sedikit peningkatan FPG. Nateglinide memiliki onset cepat dan merupakan reversible
insulinotropic agent yang mengembalikan sekresi insulin prandial awal dengan cara yang
tergantung glukosa dan dengan demikian target khusus hiperglikemia postprandial pada
pasien DM tipe 2. Karena sifatnya yang berumur pendek dan insulinotropic, maka tindakan
yang diberikan tergantung glukosa, nateglinide memiliki potensi rendah hipoglikemik dan
karena itu memungkinkan tujuan terapi lebih agresif. Nateglinide menurunkan glukosa darah
dengan merangsang sekresi insulin dari pankreas. Hal ini tercapai dengan menutup kanal ion
kalium ATP -dependent dalam membran sel . Ini mendepolarisasi sel dan menyebabkan
saluran kalsium untuk membuka. Yang dihasilkan masuknya kalsium menginduksi fusi
vesikel insulin yang mengandung dengan membran sel, dan sekresi insulin terjadi.
Nateglinide adalah obat yang bekerja short-acting , bekerja pada pankreas dan merupakan sel
selektif, K (ATP) saluran kalium blocker yang meningkatkan kontrol glikemik keseluruhan
dalam diabetes tipe 2. Meskipun mekanisme nateglinide tentang tindakan yang terkait dengan
yang sulphonyl-urea dan repaglinide, perbedaan penting memang ada. Nateglinide mengikat
cepat ke reseptor sulfonilurea SUR1 dengan afinitas yang relatif rendah, dan memisahkan
dari itu sangat cepat dengan cara detik. Ini asosiasi yang cepat dan disosiasi memberikan efek
nateglinide yang unik "cepat on-off cepat". Dengan demikian, nateglinide memiliki onset dan
durasi pendek cepat tindakan merangsang sekresi insulin in vivo dan memberikan kontrol
yang baik dari hiperglikemia postprandial ketika diambil segera sebelum makan. Tindakan
cepat nateglinide pada sel-sel beta merangsang dan mengembalikan normal fisiologis pertama
dan awal fase sekresi insulin, hiperglikemia postprandial akibatnya mengurangi. Ini efek
hipoglikemik dari nateglinide mengarah ke perbaikan kontrol glikemik, sementara durasi
pendek menghindari hiperinsulinemia tertunda dan hipoglikemia setelah maka. Nateglinide
bukan golongan sulfonilurea, tetapi berbagi mekanisme kerja yang umum digunakan agen
hipoglikemik oral seperti glibenclamide dan glipizide. Seperti baru-baru ini diperkenalkan,
agen short-acting, repaglinide , tidak memasukkan bagian sulfonylurea . Namun, efek
nateglinide pada sekresi insulin dan kontrol glikemik berbeda secara signifikan dari
sulfonilurea dan Repaglinide dalam hal itu istimewa merangsang insulin fase akut, kontrol
yang lebih baik gula darah postprandial dan paku, dan menyebabkan kurang hiperinsulinemia
dan hipoglikemia. Perbandingan klinis agen ini telah menunjukkan nateglinide untuk menjadi
lebih efektif dalam menghaluskan glukosa postprandial daripada agen hipoglikemik oral
lainnya, dan bahwa pengobatan dengan baik nateglinide dan metformin memberikan efek
aditif yang mampu meningkatkan kontrol kadar glukosa plasma. Regimen administrasi
nateglinid, segera sebelum makan, juga memfasilitasi kepatuhan pasien . Studi praklinis
komparatif in vitro menunjukkan bahwa nateglinide menghambat saluran KATP lebih cepat,
dan dengan durasi yang lebih singkat dari tindakan, daripada glibenclamide, glimepiride dan
repaglinide, dan menunjukkan tingkat yang lebih besar kekhususan untuk SUR1 lebih SUR2,
dibandingkan dengan glibenclamide dan repaglinide. Selain itu, studi farmakodinamik pada
pasien dengan DM tipe 2 telah menunjukkan bahwa pemberian nateglinide (sebelum makan)
menginduksi sekresi insulin fase awal dan secara signifikan mengurangi hiperglikemia post-
prandial dengan cara yang tergantung dosis. Menariknya, sekresi insulin secara signifikan
lebih besar ketika nateglinide diambil sebelum makan dibandingkan dengan nateglinide
diberikan dalam keadaan berpuasa atau dalam menanggapi hanya makan. Nateglinide cepat
diserap setelah pemberian oral dari saluran pencernaan dengan cara yang tergantung dosis
dan bioavailabilitas obat ini sekitar 72 %. Waktu optimal oral nateglinide adalah sebelum
makan , bahkan penyerapan lebih cepat ketika obat ini diberikan 0-30 menit sebelum makan .
Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1 jam dan setengah - hidup adalah 1,8 jam
karena cepat dieliminasi dari plasma . Eliminasi paruh pendek ini menjamin tidak ada
akumulasi obat pada setiap tingkat dosis . Nateglinide dimetabolisme terutama melalui
CYP2C9 dan CYP3A4 isoenzim hepatik sitokrom P450 dan dieliminasi terutama oleh ginjal .
Dua puluh persen dari dosis nateglinide dihilangkan dimodifikasi dalam empedu dan 10 %
dalam urin. Nateglinide juga luas terikat pada protein plasma ( 98 % ) dan memiliki volume
yang relatif kecil dari distribusi. Nateglinide umum ditoleransi dengan baik. AE yang paling
sering dilaporkan adalah hipoglikemia, infeksi saluran pernapasan atas, sakit kepala, dan
gejala seperti flu. Namun, frekuensi AE yang merata di antara kelompok perlakuan , dengan
pengecualian gangguan metabolisme ( terutama hipoglikemia ) dan gangguan sistem saraf
pusat ( terutama tremor ), yang terjadi dengan frekuensi yang lebih besar dalam nateglinide
120 mg kohort Nateglinide adalah sebuah insulinotropic agent untuk pengobatan diabetes tipe
2 . Ini adalah turunan D- fenilalanin, senyawa kimia yang berbeda dari repaglinide dan
sulphonylureas (glyburide atau glimepiride). Meskipun masing-masing agen dikenal untuk
merangsang pelepasan insulin melalui kaskade sinyal diprakarsai oleh penutupan ATP -
dependent K+ ( K ( ATP ) ) saluran dalam beta - sel pankreas, efek farmakologis dari
nateglinide dilaporkan memiliki efek cepat, singkat, dan lebih tahan terhadap penghambatan
metabolisme.
3. Mitiglinide
Mitiglinide adalah obat antidiabetes baru untuk pengobatan DM tipe 2. Mitiglinide memiliki
kerja yang cepat dan durasi kerja yang pendek melalui peningkatan sekresi insulin. Efek
klinis mitiglinid yang lebih cepat dibandingkan obat golongan sulfonilurea belum dapat
dijelaskan hubungannya baik dari sudut pandang kecepatan absorpsi obat maupun dari sudut
karakteristik ikatannya terhadap SUR . Mitiglinid dipasarkan dengan nama dagang Glufast
oleh Kissei and Takeda (Jepang), dan Elixir Pharmaceuticals di Amerika Utara Mekanisme
Kerja Mekanisme kerja mitiglinid sebagai obat antidiabetes hampir sama seperti golongan
sulfonilurea yaitu melalui ikatan pada kompleks Kir6.2/SUR1 di sel -pankreas, meskipun
secara struktur kimia mitiglinid tidak termasuk ke dalam golongan sulfonilurea. Efek
peningkatan insulin dihasilkan oleh penghambatan mitiglinid terhadap kanal KATP sel -
pankreas [2,3,4,6]. Penghambatan kanal ATP-sensitive K+ mengakibatkan terjadi penurunan
depolarisasi dari membran plasma. KATP memainkan peranan dalam mengontrol potensial
membran sel -pankreas. Hambatan kanal KATP oleh glukosa, sulfonilurea ataupun oleh
mitiglinid menyebabkan depolarisasi membrane sel sehingga akan merangsang pembukaan
kanal Ca2+. Peningkatan influks Ca2+ dan peningkatan pelepasan Ca2+ intraseluler akan
merangsang eksositosis insulin dari sel beta pankreas. Selain itu mitiglinid juga meningkatan
pelepasan kalsium intraseluler dari retikulum endoplasma melalui aktivasi reseptor ryanodin
dan tidak tergantung pada kanal KATP. Mekanisme kerja ini ditunjukkan melalui stabilnya
kemampuan mitiglinid dalam meningkatkan sekresi insulin meskipun dalam kondisi kalsium
yang menurun akibat dari pemberian antagonis kalsium verapamil. Kanal KATP juga
ditemukan dalam konsentrasi tinggi pada beberapa jenis sel lain seperti pada jantung, otot
polos, otot rangka dan sel saraf otak. Yang memainkan peranan pada pengontrolan tekanan
darah. Oleh karenanya terindikasi bahwa mitiglinid juga bekerja pada organ-organ tersebut
selain pada pankreaas. Hal ini menimbulkan kemungkinan adanya potensi efek samping dari
mitiglinid. Meskipun selama ini belum ada laporan efek samping yang fatal pada pasien yang
diberi sulfonilurea.
DAFTAR PUSTAKA
Bagian Farmakologi FK UI, 1999, Farmakologi dan Terapi, FK UI, Jakarta Tjay &
Raharja., 2007, Obat-obat penting, Elex Media, Jakarta. Jack deRuiter., 2003, Endocrine
Pharmacotherapy Module OVERVIEW OF THE ANTIDIABETIC AGENTS, Spring.
Informatorium Obat Nasional Indonesia 2000 (IONI 2000). Direktorat Jenderal Pengawasan
Obat dan Makanan. Departeman Kesehatan Republik Indonesia, 2008 Informasi Spesialite
Obat Indonesia (ISO Indonesia) Volume 38, 2003. Gale EAM and Anderson JV, Diabetes
mellitus and other disoders of metabolism, in Kumar P and Clark M (Eds), Clinical
Medicine, Fifth Ed.WB Saunders, 2004, p. 1069-1121.