Peranan Liraglutide sebagai Pengobatan Terkini Diabetes Melitus (DM)

Tipe Dua
Maria Jane Nadia Anggraeni Mandagie*, Bonny Pabetting*, Vincentius Adrian Madargerong*,
Anak Agung Dewi Adnya Swari*, Piter Pical*, Johannes Hudyono**
*
Mahasiswa tingkat empat Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana, **Staf
Pengajar Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Abstrak:

Diabetes mellitus (DM) tipe dua merupakan kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik
hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, resisten insulin atau keduanya. DM
merupakan penyakit metabolik progresif, sebanyak 220 juta orang di seluruh dunia terkena DM tipe dua
sedangkan di Indonesia prevalensinya mencapai 9 juta kasus. Berdasarkan penelitian terkini penderita
DM tipe dua dapat mengkonsumsi liraglutide. Liraglutide merupakan analog Glucagon-like peptide-1

(GLP-1). GLP endogen berfungsi untuk merangsang sekresi insulin sebagai respon atas intake
glukosa oral. Liraglutide dapat memperbaiki kontrol gula darah, menurunkan konsentrasi gula
darah puasa, gula darah postprandial, dan gula darah sewaktu pada penderita DM tipe dua.
Liraglutide dapat dikonsumsi dengan monoterapi atau kombinasi. Efek samping dari penggunaan
liraglutide adalah keluhan gastrointestinal, seperti mual dan muntah.
Kata Kunci: Diabetes Mellitus tipe dua, liraglutide,
Abstract:
Diabetes mellitus (DM) analogue type two is a group of metabolic diseases characterized with
hyperglycemia that occurs due to abnormal insulin secretion, insulin resistance, or both. DM is a
progressive metabolic disease, as many as 220 million people worldwide are affected by diabetes type
two, while in Indonesia the prevalences reach 9 million cases. Based on recent studies , the patients with
type two diabetes consume liraglutide. Liraglutide is a Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue.
Endogenous GLP-1 stimulates insulin secretion in response to oral glucose intake. Liraglutide improves
blood glucose control in people with type two diabetes. Liraglutide can be used as monotherapy or
combination. Side effects from the use of liraglutide are gastrointestinal symptoms, such as nausea and
vomiting
Keyword: type two diabetes mellitus, liraglutide,

Pendahuluan

Diabetes mellitus (DM) adalah penyakit metabolik progresif yang menyerang lebih dari
220 juta orang di seluruh dunia, 90% diantaranya adalah DM tipe dua. 1 Diabetes tipe dua adalah
penyakit progresif yang ditandai dengan gangguan fungsi sel beta, sekresi insulin, dan kepekaan
insulin.2 Diabetes melitus merupakan kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik
hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya.
Hiperglikemia kronik pada diabetes berhubungan dengan kerusakan jangka panjang, disfungsi
atau kegagalan beberapa organ tubuh, terutama mata, ginjal, saraf, jantung dan pembuluh darah. 3
Pada tahun 2012, diperkirakan 1,5 juta kematian diakibatkan oleh diabetes. Lebih dari 80%
kematian terjadi di negara dengan penghasilan rendah dan sedang.4 Diagnosis DM harus
didasarkan atas pemeriksaan kadar glukosa darah. Pemeriksaan yang dianjurkan adalah
pemeriksaan glukosa dengan cara enzimatik dengan bahan darah plasma vena. Keluhan khas DM
berupa poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan
sebabnya.3 Langkah pertama dalam mengelola diabetes melitus selalu dimulai dengan
pendekatan non farmakologis, yaitu berupa perencanaan makan / terapi nutrisi medik, kegiatan
jasmani dan penurunan berat badan bila didapat betat badan lebih atau obes. Bila dengan
langkah-langkah tersebut sasaran pengendalian diabetes belum tercapai, maka dilanjutkan
dengan penggunaan obat atau intervensi farmakologis.3 Obat yang dipakai adalah 1.) Biguanid
yang mempunyai efek samping asidosis laktat dan gangguan fungsi hati dan gagal jantung pada
lansia, 2.) Glitazone dengan efek samping edema, infeksi saluran pernapasan atas, sakit kepala,
diare, anemia, mialgia dan dapat menyebabkan bahkan memperburuk gagal jantung , 3.)
Sulfoniourea dengn efek samping hipoglikemi, ruam kulit, anemia hemolitik dan gangguan
gastrointestinal, 4.) Glinid dengan efek samping hipoglikemi dan gangguan gastrointestinal, 5.)
Acarbose yang mempunyai efek samping gejala ganstrointestinal. 3 Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4) inhibitor bekerja dengan cara menghambat enzim DPP-4 yang mendegradasi Glucagon-like
peptide-1 (GLP-1). Efek inhibisi tersebut akan memperpanjang masa kerja GLP-1 sehingga
sekresi insulin dapat meningkat dan dapat mengurangi insidensi hiperglikemik GLP-1 adalah
hormon incretin endogen alami (incretin) yang membantu menjaga gula darah pada batas
normal. GLP-1 meningkatkan sekresi insulin dan mengurangi sekresi glukagon dari pankreas dan
juga meningkatkan massa beta-cell.5 Liraglutide adalah glucagon-like peptide - 1 (GLP-1) kerja
panjang analog dengan 97 % asam amino yang membuatnya cocok untuk injeksi subkutan sekali
sehari.6
Farmakokinetik
Liraglutide yang diberikan secara injeksi subkutan, bekerja dengan mengikat albumin dan
dilepaskan secara lambat.1,2 Liraglutide mencapai konsentrasi maksimal 8 sampai 12 jam setelah
pemberian obat. Dengan dosis 0.6 mg Cmax dari liraglutide adalah 9.4 nmol/L. Dengan dosis 1.8
mg, konsentrasi fase mantap rata-rata liraglutide adalah 33,7 nmol/L. Fase mantap tercapai
setelah 3 dosis terapi. Kerja liraglutide meningkat dengan bertambahnya dosis.7
Volum distribusi dari injeksi subkutan liraglutide adalah 11-17 L. Volum ini kecil dan
dekat dengan volum plasma. Clearance dari injeksi subkutan liraglutide adalah 1.2 L/jam dengan
waktu paruh 13 jam.7 Sedangkan dengan injeksi intravena adalah 8 jam.8 Dengan injeksi
subkutan, absorpsi lambat, dan waktu paruh yang cukup panjang, hal ini dapat menunjukkan
bahwa liraglutide cukup diberikan sebanyak satu dosis per hari.8
Bioavailabilitas dari liraglutide yang diberikan secara injeksi subkutan adalah 55%
dengan variasi minor dalam bioavailabilitas relative pada penyuntikan di daerah abdomen, paha,

dan lengan atas. Liraglutide dimetabolisme di beberapa tempat yang kemudian diekskresikan
melalui feces dan urin. Tetapi ekskresi melalui urin tidak berarti.7
Liraglutide bekerja selama 24 jam di dalam tubuh yang berarti cukup diberikan dengan 1
dosis per hari. Dengan pemberian satu dosis perhari, Liraglutide dapat memperbaiki kontrol gula
darah dan menurunkan konsentrasi gula darah puasa, gula darah postprandial, dan gula darah
sewaktu pada penderita DM tipe dua.7,8
Farmakodinamik
Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) merupakan hormon yang disekresikan oleh sel L di
mukosa usus halus sebagai respon terhadap intake glukosa melalui saluran cerna. Melalui
reseptornya di sel pankreas, GLP-1 merangasang sekresi insulin, dan di saat bersamaan juga
menghambat sekresi glukagon dari sel pankreas. 9 GLP-1 dapat bekerja untuk menormalisasi
kadar glukosa darah baik dalam keadaan puasa maupun setelah makan. Bilamana terjadi
hipoglikemia, mekanisme kompensasi dengan sekresi glukagon tidak akan dihambat dan sekresi
insulin tidak akan dirangsang lagi. Dengan demikian, GLP-1 tidak dapat menyebabkan
hipoglikemia. Efek lain meliputi perlambatan pengosongan lambung setelah makan dan
timbulnya rasa kenyang akibat rangsangan di hipotalamus.8,9
Interaksi Obat
Liraglutide merupakan obat interaksi dengan potensi rendah pada jalur sitokrom P450
atau interaksi yang melibatkan pengikatan protein. Liraglutide mengakibatkan hambatan dalam
pengosongan lambung sehingga obat yang dikonsumsi oral mungkin dapat berkurang
keefektifannya.
Liraglutide dapat dikonsumsi dengan monoterapi atau kombinasi.10 Interaksi obat
antara liraglutide pada dosis 1,8 mg dan pemberian obat tambahan dengan dosis tunggal
(metformin atau sufenilurea) tidak mempunyai efek yang berarti sehingga tidak perlu
penyesuaian dosis.
Penggunaan awal liraglutide selama satu minggu pada dosis 0,6 mg dapat mengurangi
gejala gastrointestinal dan tidak efektif untuk mengontrol kadar glukosa. Setelah satu minggu,
dosis ditingkatkan menjadi 1,2 mg, tapi jika kadar glukosa tidak terkontrol dosis ditingkatkan
menjadi 1,8 mg. Penggunaan bersamaan liraglutide dan insulin sebaiknya mengurangi dosis
insulin untuk mencegah terjadinya hipoglikemi.11
Dosis dan Sediaan
Dalam percobaan tersamar ganda, didapat bahwa liraglutide menurunkan gula darah
puasa dibandingkan dengan placebo. Dengan perbedaan 70mg/dL untuk 1,8 mg Liraglutide, 60
mg/dL untun 1,2 mg Liraglutide, dan 52 mg/dL untuk 0,6 mg Liraglutide. Dengan glukosa 2 jam
postprandial, konsentrasi glukosa 108 mg/dL lebih rendah untuk Liraglutide 1,8 mg, 101 mg/dL
untuk 1,2 mg Liraglutide, dan 62 mg/dL untuk 0.6 mg Liraglutide.7
Liraglutide efektif untuk pengobatan orang dewasa pada penderita DM tipe dua dan
mengontrol kadar glukosa.11 Liraglutide digunakan secara injeksi pada subkutan di daerah
abdomen, paha, dan lengan atas dengan dosis 0,6 mg, 1,2 mg, dan 1,8 mg (6 mg/ml, 3ml).
Penggunaan liraglutide untuk pertama kali harus didinginkan pada suhu 36 0F hingga 450F dan
dapat disimpan selama 30 hari pada suhu kamar (590F hingga 860F) atau dalam lemari es.11
Efek Samping

Keluhan gastrointestinal
Efek samping yang paling sering dilaporkan berhubungan dengan
sistem pencernaan (mual dan diare), dan cenderung berkurang setelah
empat minggu pertama.7,8,12-14 Selain liraglutide, keluhan mual juga ditemui
pada penggunaan exenatide dengan insiden yang sama. Hal ini
mengisyaratkan bahwa gejala tersebut merupakan efek samping umum
obat-obat analog GLP-1.11 GLP-1 manusia memang diketahui menghambat
gerak peristaltik saluran cerna dan memperpanjang masa pengosongan
lambung. Penggunaan agonis reseptor GLP-1 dalam dosis besar dapat
meningkatkan efek tersebut sehingga timbullah gejala mual, konstipasi, dan
diare.14
Pankreatitis akut pernah dilaporkan terjadi pada beberapa penelitian,
sehingga riwayat pankreatitis harus dipertimbangkan sebelum pemberian
liraglutide. Bila timbul nyeri abdomen persisten, penggunaan liraglutide
mungkin perlu dihentikan meskipun hubungan antara keduanya belum
begitu jelas.14,15
Hipoglikemia
Insiden hipoglikemia pada pada penggunaan liraglutide sebagai
monoterapi umumnya rendah karena efeknya terhadap sekresi insulin
tergantung kadar glukosa darah.7,13,15 Insiden hipoglikemia meningkat pada
penggunaan kombinasi liraglutide dan sulfonilurea, sehingga perlu kehatihatian dalam memberikan lirglutide bersama obat-obat sulfonilurea. 13-15
Indikasi
Liraglutidea di Jepang diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan
DM tipe dua yang kadar glukosa darahnya belum dapat dikontrol dengan diet
dan olahraga saja, atau dengan obat-obatan sulfonilurea. Liraglutide dapat
digunakan sebagai monoterapi atau dengan kombinasi bersama
sulfonilurea.15 Sementara di Eropa, liraglutide dengan dosis 1,2 dan 1,8 mg
boleh
digunakan
untuk
terapi
kombinasi
ganda
(liraglutide
+
metformin/sulfonilurea) atau kombinasi tiga obat (liraglutide + metformin +
thiazolidinedione/sulfoniurea).14
Kontraindikasi
Obat-obat analog GLP-1 mengaktivasi sel C tiroid pada tikus melalui
resptor GLP-1. Efeknya adalah peningkatan sekresi kalsitonin (biomarker
karsinoma sel medula tiroid pada manusia). Pajanan terus-menerus terhadap
agonis reseptor GLP-1 menyebabkan hiperplasia sel C pada beberapa hewan
percobaan.13 Meskipun hubungannya belum jelas pada manusia, riwayat
kanker sel medula tiroid pada pasien maupun keluarganya merupakan
kontraindikasi liraglutide di Amerika Serikat.13,14

Ringkasan
Berdasarkan data mengenai meningkatnya penderita DM tipe dua di dunia, dan efek
samping yang dirasakan oleh pasien penderita DM tipe dua pada penggunaan obat-obatan DM
seperti biguanid dan obat-obatan lainnya, maka obat DM golongan GLP-1 agonis reseptor
merupakan pilihan lain bagi para penderita DM tipe dua dalam menangani meningkatnya kadar
gula darah. Dengan farmakokinetik dari liraglutide sendiri adalah berikatan dengan albumin dan
dilepaskan secara lambat di dalam peredaran darah, sehingga cukup untuk satu kali suntik
(subkutan) dalam satu hari. Efektivitas dari penurunan gula darah yang dicapai juga bagus yaitu
dengan penggunaan liraglutide dosis 1,8 mg dapat menurunkan sebanyak 101 mg/dL gula darah.
Selama penggunaan liraglutide harus dibatasi penggunaan obat minum oral, karena
kerjanya menghambat pengosongan lambung sehingga obat oral mungkin akan berkurang
efektivitasnya. Walaupun liraglutide ini dapat dikombinasikan dengan penggunaan obat-obatan
DM lainnya, tetap waspada pada pemakaian dosis karena dapat menyebabkan hipoglikemi hebat.
Cara pemberian liraglutide dapat secara injeksi pada subkutan di daerah abdomen, paha, dan
lengan atas dengan dosis 0,6 mg, 1,2 mg, dan 1,8 mg (6 mg/ml, 3ml). Dan obat ini dapat
disimpan selama 30 hari bila disimpan pada suhu ruangan ataupun didalam pendingin.
Efek samping yang dapat muncul dapat berupa keluhan di gastrointestinal berupa mual,
diare dan konstipasi. Harus diwaspadai pula dapat terjadinya efek samping berupa pankreatitis
akut. Begitu pula efek samping hipoglikemi dapat terjadi walaupun rendah insidensinya, namun
harus diwaspadai efek hipoglikemik yang timbul pada penggunaan obat DM kombinasi dengan
liraglutide.
Indikasi pemberian liraglutide adalah pasien DM tipe dua yang belum dapat dikontrol
dengan diet dan olahraga saja, atau dengan obat-obatan sulfonilurea.
Kontraindikasi pada manusia belum dapat dilihat efek dan hubungannya,
namun pada hewan percobaan terdapat hyperplasia sel C yang berhubungan
dengan keganasan pada organ tiroid
Daftar Pustaka
1. World Health Organization. Global status report on noncommunicable diseases 2012. Geneva:
World Health Organization, 2014.
2. Kasuga M. Insulin resistance and pancreatic beta cell failure. J Clin Inves 2006; 116: 175660.
3. Suyono S. Diabetes melitus di Indonesia. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I,
Simadibrata M, Setiadi S. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi ke-5. Jakarta: Interna
Publishing; 2009. h.1877-90
4. World Health Organization. Global Health Estimates: Deaths by cause, age, sex and country,
2000-2012. Geneva, WHO, 2014.
5. Van Gaal LF, Gutkin SW, Nauck MA. Exploiting the antidiabetic properties of incretins to
treat type 2 diabetes mellitus : Glucagon-like peptide 1 receptor agonists or insulin for patients
with inadequate glycemic control. Eur F Endocrinol 2008;158:773-84.

6. Merani S, Truong W, Emamaullee JA, Toso C, Knudsen LB, Shapiro AM. Liraglutide: a longacting human glucagon-like peptide 1 analog, improves glucose homeostasis in marginal mass
islet transplantation in mice. Endocrinology 2008;149:43228.
7. Croom KF, McCormack PL. Liraglutide: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Adis
Drug Evaluation 2009 Oct; 69(14):1986-98.
8. Sakauye SD, Shah SA. Liraglutide: a human glp-1 analogue for the treatment of type 2
diabetes. Formulary 2009 May; 44(5): 136-42
9. Gallwitz B. Glucagon-like peptide-1 analogues for type 2 diabetes mellitus. Drugs 2011;
71(13): 1675-85.
10. Harder H, Nielsen L, Thi TDT, Astrup A. The effect of liraglutide, a long-acting glucagonlike peptide 1 derivative, on glycemic control, body composition and 24-h energy expenditure
in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care Aug 2004; 27(8): 1915-21.
11. U.S Departement of Veterans Affairs. Veteran liraglutide (Victoza) national PBM drug
monograph: dosage. Washington DC; June 2010:3-4.
12. Jeong KH, Yoo BK. The efficacy and safety if liraglutide. Int J Clin Pharm
2011 Oct; 33(5):740-9.
13. Peterson GE, Pollom RD. Liraglutide in clinical practice: dosing, safety and
efficacy. J Clin Pract 2010 Oct; 64 suppl 167:35-43.
14. Gough SC. Liraglutide: from clinical trials to clinical practice. Diabetes
Obes Metab 2012 Apr; 14 suppl 2:33-40.
15. Kaku K. Liraglutide for the treatment of diabetes mellitus in japan.
Diabetes Manage 2011; 1(4):439-49.