STUDI LUAS GENOM

1. Studi Asosiasi Luas Genom

Proyek Genom Manusia, selesai pada tahun 2003, memetakan seluruh genom manusia.
Hal ini telah menyebabkan perkembangan selanjutnya dalam penelitian genom. Proyek
peta haplotipe internasional (HapMap) terutama mengurutkan 3,9 juta SNP dalam 270
sampel DNA dari empat populasi etnis yang berbeda, diikuti dengan deteksi jutaan SNP,
yang disimpan di database publik. Upaya penelitian internasional lainnya, Proyek 1000
Genom, juga telah mendeteksi SNP di seluruh genom manusia dan menambahkan data,
dan digunakan secara luas oleh komunitas penelitian. Pemanfaatan sumber data ini dan
peningkatan teknologi sekuensing throughput tinggi memainkan peran penting dalam
mempelajari berbagai gen terkait T2D dan dalam memahami penyakit pada asalnya.

2. Personalized Medicine : Pergeseran Paradigma dalam Pengobatan Diabetes

Menerapkan data yang dihasilkan dari berbagai uji klinis pada genetika diabetes yang
melibatkan subjek yang biasanya muda dengan sedikit atau tanpa penyakit penyerta
pada populasi diabetes umum tetap menjadi tantangan. Bahkan dengan data yang
dihasilkan dari individu yang memenuhi kriteria inklusi selektif dari kontrol glikemik dan
perkembangan komplikasi, mereplikasi obat berbasis bukti ini untuk pasien diabetes dari
berbagai heterogenitas mungkin tidak selalu memberikan hasil yang serupa. Terkadang,
itu bahkan mengarah pada hasil yang merugikan. Dengan beragam varian genetik yang
dipelajari di GWAS, keterkaitan dengan risiko diabetes dan mekanisme patogenesis yang
berbeda seperti sekresi dan resistensi insulin, homeostasis glukosa, dan transportasi
membran memerlukan pengobatan yang dipersonalisasi dalam manajemen diabetes.

Pada gangguan poligenik kompleks seperti DMT2, prediksi dan pencegahan risiko dini
sangat penting. Berbagai uji coba terkontrol secara acak telah menetapkan bahwa risiko
pengembangan diabetes dapat dikurangi setengahnya jika diprediksi lebih awal. Obat
yang dipersonalisasi dapat memainkan peran potensial, memungkinkan dokter untuk
memberikan terapi yang disesuaikan. Selain penanda klinis seperti karakteristik fenotipik
dan penanda metabolisme, penanda disfungsi endotel, data tentang varian genetik
mapan yang terkait dengan risiko DMT2 memiliki signifikansi besar dalam pencegahan
diabetes. Varian genetik dalam TCF7L2,PPARG,KCNJ11, WFS1,SLC30A8,JAZF1, dan
HNF1B telah ditetapkan sebagai berpose risiko tinggi mengembangkan T2DM.

Algoritme pembelajaran mendalam, yang dapat mendeteksi pola yang sangat kompleks
dalam kumpulan data besar, telah terbukti efektif dalam model prediksi penyakit dan
prediksi proses biologis. Temuan ini menunjukkan bahwa teknik multiomik

memberikan informasi tambahan untuk prediksi DMT2 dan manajemen pengobatan.

Dalam waktu dekat, algoritma pembelajaran mendalam dapat diterapkan dalam studi
multiomik pada T2DM, serta kedokteran presisi. Pengembangan metode biologi sistem
untuk integrasi data multiomik sangat penting untuk memperkirakan peningkatan kadar
glukosa plasma puasa. SNP dalam gen sepertiRPL7AP27, SNX30,SLC39A12, danBACE2
telah ditemukan sangat terkait dengan peningkatan kadar glukosa plasma puasa. Ini
menunjukkan bahwa menggabungkan kandidat SNP dengan glikomik IgG dapat
menghasilkan potensi biomarker T2DM. Potensi prediktif kuat yang diamati dengan
mengintegrasikan genom dan biomarker glikomik menunjukkan bahwa pendekatan
multiomik semacam itu dapat digunakan untuk memberikan pengobatan T2DM
prediktif, preventif, dan dipersonalisasi.

3. Pengaruh Farmakogenomik pada Obat Antidiabetes

Farmakogenomik berarti merumuskan rencana terapi yang disesuaikan secara genetik

untuk mencapai respons individu optimal terbaik. Profil genetik individu
dipertimbangkan untuk mengoptimalkan farmakokinetik dan farmakodinamik, dalam
mencapai kemanjuran dan respon obat yang diinginkan. Dalam beberapa tahun terakhir,
beberapa polimorfisme gen pada respon terapeutik berbagai obat anti-diabetes telah
dipelajari. Namun, masalah seperti kurangnya pengetahuan tentang relevansi dan
implementasi klinis, kurangnya pedoman terstruktur dan masalah etika, sosial,
teknologi, legislatif, dan ekonomi tetap menjadi tantangan. Oleh karena itu, pentingnya
variabilitas genetik antarindividu dalam menanggapi agen antidiabetes adalah faktor
utama dalam mencapai "diabetologi yang dipersonalisasi".

4. Metformin

Sebuah meta-analisis dari tiga studi kohort — kohort Hoorn Diabetes Care System (DCS),
kelompok KARTU, dan kelompok Studi Rotterdam yang lebih kecil— menyimpulkan
bahwaATM, anggota keluarga PI3K dan penting untuk kontrol siklus sel dan perbaikan
DNA, di mana polimorfisme rs11212617 dikaitkan dengan respons pengobatan
metformin. Polimorfisme ini dan rs628031 dariSLC22A1ditemukan tidak memiliki
hubungan dengan pengobatan metformin pada populasi DMT2 Iran. Dalam populasi
Kaukasia, rs11212617 memiliki hubungan yang signifikan dengan respons metformin,
dengan konsentrasi metformin plasma yang rendah menunjukkan tindakan tingkat
seluler yang tinggi. Namun, pada populasi India selatan, SNP ini ditemukan tidak
memiliki kontribusi terhadap kejadian DMT2.

5. Sulfonilurea

Sulfonilure dimetabolisme di hati terutama oleh polimorfik sitokrom P450 isoenzim di

hati terutama oleh polimorfik sitokrom P450 isoenzim 2C9, dikodekan olehCYP2C9.
Dalam GoDARTS besar64studi retrospektif dari 1.073 subjek, pembawa hilangnya
fungsiCYP2C9*2 atau CYP2C9*3 alel memiliki 3,4 kali lipat kemungkinan lebih tinggi
untuk mencapai kontrol glikemik pembawa alel tipe liar. Dua polimorfisme -
CYP2C9*2(I359L) dan CYP2C9*3( R114C) — dikaitkan dengan peningkatan kadar
serumsulfonilurea. Sulfonilurea adalah sekretagog insulin yang mengikat 206 pasien
DMT2, varian missense rs6923761 di GLP1Rgen dikaitkan dengan kontrol glukosa yang
lebih rendah dalam 6 bulan paparan gliptins.89Pada individu dengan lemak tubuh yang
tinggi,DPP4rs6741949 pada posisi intron 2 menunjukkan korelasi negatif dengan sekresi
insulin (P=0,0061), toleransi glukosa (P=0,0208), dan kadar GLP1 yang distimulasi
glukosa (P subunit SUR1 (dikodekan olehABCC8), memainkan peran utama dalam sekresi
insulin, dan merupakan kandidat potensial untuk DMT2. Polimorfisme 3c → t dan
polimorfisme diam Thr759Thr (ACC → ACT) awalnya dikaitkan dengan DMT2 pada ras
Kaukasia. Sebuah studi genotipe yang menilai polimorfisme ini gagal untuk mereplikasi
ini pada populasi 637 pasien diabetes di India selatan.

6. Inhibitor DPP4 dan Analog GLP1

DPP4 menonaktifkan inkretin GLP1 dan polipeptida penghambat lambung (GIP).

Inhibitor DPP4 memperpanjang waktu paruh incretin ini, dan ini berkorelasi dengan
pelepasan insulin yang ditingkatkan dan pelepasan glukagon yang berkurang.85Agonis
reseptor GLP1 dan inhibitor DPP4 mengontrol glukosa darah dengan menargetkan
sistem inkretin tubuh. Agonis GLP1 bertindak sebagai "incretin mimetics" dan inhibitor
DPP4 mencegah pemecahan incretin endogen. Inhibitor DPP4 dan agonis reseptor GLP1
direkomendasikan sebagai agen penurun glukosa lini kedua oleh American Diabetes
Association dan European Association for the Study of Diabetes dalam kasus di mana
pasien memerlukan terapi kombinasi untuk kontrol glikemik yang memadai atau ketika
metformin atau sulfonilurea tidak efektif. Inhibitor selektif DPP4 pertama adalah
sitagliptin, yang diikuti oleh vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, dan sebagian besar baru-
baru ini alogliptin

7. Natrium-Glukosa Contransportes 2 Inhibitor

SGLT2 dikodekan olehSLC5A2gen, terletak pada kromosom manusia 16p11.2. Dari

genotipe lima SNP di SLC5A2lokus gen pada 603 subjek DMT2, tidak ada hubungan
antaraSLC5A2varian dan respon empagliflozin terdeteksi.98Di sisi lain, alel

rs9934336 G telah ditemukan terkait dengan peningkatan glukosa plasma 30 menit,

konsentrasi insulin 120 menit, dan AUC120glukosa pada tes toleransi glukosa oral di 907
nondiabetes sorban (P<0,05).99 Di tambahan, itu UGT1A9*3danUGT2B4*2polimorfisme
telah ditunjukkan untuk meningkatkan konsentrasi plasma dari penghambat SGLT2
canagliflozin pada pembawa alel tipe liar.

8. Inhibitor Glukosidase

Percobaan STOP-NIDDM,102dengan 770 subjek penelitian, mempelajari respon

acarbose dan hubungannya dengan varian genetik dariPARA,HNF4A, LIPC,PPRG2, dan
PPARGC1Adipelajari. Temuan tidak direplikasi pada populasi lain dengan DMT2 yang
sudah ada sebelumnya. Genotipe Pro12Pro dariPPRG2gen dan alel 482Ser dari
PPARGC1Atelah ditetapkan untuk dikaitkan dengan transformasi toleransi glukosa
terganggu pada DMT2. Acarbose mencegah perkembangan diabetes, terlepas
dariPPRG2genotip.

9. Meglitinida

SLCO1B1, CYP2C8, CYP3A4, TCF7L2, SLC30A8, IGF2BP2, KCNJ11, KCNQ1,

UCP2, NAMPT, MDR1, PAX4, dan NEUROD1 ditemukan terkait dengan respon
meglitinide pada populasi Cina. OATP1B1, yangSLCO1B1mengkode, memfasilitasi
transportasi hepatik obat. Polimorfisme genetik dalamCYP2C8 danCYP2C8 *1/*3
genotipe dikaitkan dengan penurunan konsentrasi plasma repaglinide. Dalam sebuah
studi pada pasien T2DM Cina pada repaglinide,NAMPT Polimorfisme 3186C⁄T
mempengaruhi kadar plasma insulin serum postprandial dan kadar kolesterol total. Itu
KCNQ1Alel rs2237892 T dan rs2237895 C merespons repaglinide secara positif.
SebagaiKCNQ1memainkan peran penting dalam mengendalikan resistensi insulin
melalui jalur pensinyalan IRS2-PI3K-Akt, polimorfisme genetik dalam gen ini telah
ditemukan mempengaruhi respons repaglinide pada populasi yang sama.

Thiazolidinediones

Thiazolidinediones adalah aktivator PPAR yang menurunkan asam lemak bebas yang
bersirkulasi, sehingga meningkatkan sensitivitas terhadap insulin dan mengurangi
episode hiperglikemik. Alel T rs296766 dariAQP2dan rs12904216 G dari SLC12A1telah
ditemukan terkait dengan edema pada pengguna rosiglitazone. PPARGC1APolimorfisme
Thr394Thr dan Gly482Ser dikaitkan dengan aksi rosiglitazone pada pasien China dengan
DMT2. Varian P12A diPPARGdikaitkan dengan penurunan efektivitas rosiglitazone. Studi
Asia lainnya dengan 250 pasien

menunjukkan bahwa pembawa alel minor varian rs1801282 diPPARGmemiliki peluang

lebih tinggi untuk menjadi responden pioglitazone daripada pembawa alel tipe liar.
Selain itu, pembawa alel A rs6467136 in PAX4menunjukkan peningkatan respon
terhadap rosiglitazone. Metabolisme utama thiazolidinedione adalah CYP2C8, di mana
varian *3 116telah mengurangi respon terhadap insulin, dengan konsentrasi plasma
yang lebih rendah dari rosiglitazone.

Perspektif Saat Ini dan Prospek Masa Depan Personalized Medicine pada Diabetes Tipe 2
Precision Medicine in Diabetes Initiative diluncurkan pada 2018 oleh American

Diabetes Association bekerja sama dengan European Association for the Study of
Diabetes dan US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases.
Meskipun penerapan pengobatan presisi pada diabetes monogenik berhasil,
penerapannya pada DMT2 merupakan tantangan, penyakit poligenik multifaktorial yang
kompleks. Menetapkan satu set biomarker yang secara akurat akan dikaitkan dengan
berbagai tahap diabetes dan komplikasi sangat penting. Karena studi sekuensing
molekuler terus menghasilkan penanda farmakogenetik, uji klinis yang melibatkan terapi
intervensi yang menargetkan ini harus dilakukan untuk memastikan keandalan data yang
ditetapkan. Salah satu contoh terbaik bagaimana obat presisi dapat berhasil
dieksploitasi adalah sulfonilurea yang menargetkan KCNJ11variasi genetik.

Algoritma dan pedoman terapi diabetes yang dipersonalisasi berdasarkan genotipe

harus dikembangkan berdasarkan bukti klinis yang dihasilkan, membantu dalam
menerapkan bukti tersebut di tingkat klinis. Eksploitasi kecerdasan buatan dalam
pengambilan keputusan klinis untuk rejimen terapi yang optimal bagi banyak pasien
akan menjadi pendekatan revolusioner dalam pengobatan diabetes yang dipersonalisasi.
Program pendidikan diperlukan untuk melatih dan mendidik dokter, ahli genetika, dan
profesional perawatan kesehatan lainnya dalam menerapkan pengobatan diabetes yang
dipersonalisasi tingkat pasien dan menangani temuan potensial yang tidak disengaja,
seperti hal-hal yang tidak terduga.

Kesimpulan

Meningkatnya insiden diabetes menyebabkan meningkatnya biaya perawatan

kesehatan, morbiditas, mortalitas, dan komorbiditas terkait diabetes. Banyak teknologi
genomik telah mengarah pada identifikasi beberapa lokus genetik yang terkait dengan
DMT2.

Namun, lanskap lengkap varian gen kerentanan T2DM tetap tidak memadai,
menyerukan lebih banyak studi genetik pada berbagai etnis. Selain itu, juga penting
untuk mereplikasi studi tentang varian gen yang diidentifikasi melalui teknologi
pengurutan lanjutan pad
populasi dan kelompok subetnis yang berbeda untuk membangun data yang lebih menarik untuk
terjemahan klinis. Meskipun intervensi genomik pada diabetes monogenik diterjemahkan ke dalam
praktik klinis, intervensi tersebut masih berkembang pada penyakit poligenik kompleks seperti
DMT2. Pergeseran paradigma di masa depan manajemen diabetes sangat penting dalam mengatasi
epidemi diabetes. Dengan fitur fenotipik dan genotip yang beragam pada populasi DMT2,
pendekatan ―satu ukuran cocok untuk semua‖ tidak tepat. Fenotipe dan genotipe komprehensif
individu diabetes pada tahap pradiabetes membantu dalam diagnosis, pencegahan, prognostik, dan
terapi yang presisi.