 pengenalan azathioprine (nukleotida

analog kurang beracun dari 6-

merkaptopurin) pada awal tahun 1960 yang
imunosupresi kimia dan berkepanjangan
kelangsungan hidup allograft ginjal menjadi
mungkin.
 Azathioprine dengan sendirinya tidak cukup
ampuh untuk mencegah penolakan graft akut

 kombinasi azathioprine dan kortikosteroid

ditunjukkan untuk memberikan imunosupresi
kimia yang efektif, dengan tingkat
kelangsungan hidup allograft ginjal 1 tahun
mulai dari 40 sampai 50%.
 Kombinasi ini imunosupresi kimia terus
menjadi landasan program transplantasi
selama 20 atau lebih tahun ke depan sampai
cyclosporine (CSA)
memasuki arena transplantasi di akhir 1970-
an.
• Cyclosporine (CSA) adalah siklik polipeptida
kecil (BM 1204) yang pada awalnya diisolasi
dari kultur jamur Tolypocladium inflatum
Gams pada tahun 1970

• Saat ini disetujui di Amerika Serikat sebagai

obat imunosupresif untuk memperpanjang
organ dan
kelangsungan hidup pasien di ginjal, hati,
jantung dan sumsum tulang transplantasi.
 CSA tersedia untuk pemberian oral dan
intravena (Sandimmune).

 Formulasi mikroemulsi dari CSA, disebut

Neoral, menunjukkan karakteristik
penyerapan yang lebih direproduksi juga
tersedia untuk pemberian oral.
 Penemuan bahwa CSA memiliki aktivitas
imunosupresif yang limfosit T secara khusus
ditargetkan adalah terobosan besar dalam
transplantasi organ karena secara dramatis
mengurangi penolakan graft akut dan
ditingkatkan graft jangka panjang dan
kelangsungan hidup pasien.
 Sebuah prasyarat untuk mengoptimalkan dan
individualistis terapi imunosupresif adalah
metode yang dapat diandalkan dan tepat
untuk memantau konsentrasi obat
 Namun, tidak semua obat imunosupresif
memerlukan pemantauan rutin konsentrasi
darah. Misalnya, kortikosteroid dosis
berdasarkan pedoman empiris dan tidak
dipantau secara rutin
 konsentrasi darah dari CSA, tacrolimus,
sirolimus, dan MPA secara rutin dipantau di
pusat transplantasi untuk alasan berikut:
(A) ada hubungan yang jelas antara obat
konsentrasi dan respon klinis.
(B) obat ini memiliki terapi yang sempit
indeks
(C) obat ini menunjukkan tingkat tinggi
variabilitas antar dan intrapatient
(D) respon farmakologi bisa sulit untuk
membedakan dari efek samping yang tidak
diinginkan
(E) ada risiko yang buruk atau ketidakpatuhan
karena obat yang diberikan untuk
seumur hidup graft atau pasien
(F) ada interaksi obat-obat yang signifikan
 Potensi interaksi obat tidak terbatas pada
agen non-imunosupresif tetapi juga dapat
terjadi di antara berbagai kelas obat
imunosupresif.
 Misalnya, CSA menghambat pengangkutan
metabolit MPA dari hati ke empedu
mengakibatkan konsentrasi MPA lebih rendah
ketika dua obat yang digunakan bersama-
sama untuk terapi imunosupresif
 Kombinasi CSA dan sirolimus atau tacrolimus
dan sirolimus hasil dalam peningkatan
konsentrasi darah dari sirolimus.
 Pada tahun 2004, mayoritas ginjal, hati, dan
pasien transplantasi jantung yang menerima
tacrolimus dan MPA diikuti oleh CSA dan MPA
untuk imunosupresi, sebelum rumah sakit
debit
 CSA bebas lintas membran limfosit dan
membentuk kompleks dengan protein yang
mengikat sitoplasma khusus yang disebut
immunophilins. CSA mengikat ke cyclophilin
Immunophilin.
 Kompleks obat-Immunophilin menghambat
aktivitas kalsineurin, yang mencegah
translokasi nuklir dari NF-AT (nuclear factor
sel T diaktifkan). Hasil akhirnya adalah down-
diatur transkripsi gen sitokin.
 penyerapan oral Sandimmune rendah (5-30%)
dan sangat bervariasi, berkisar antara 4
sampai 89% pada pasien transplantasi ginjal
dan hati.
 Penyerapan formulasi mikroemulsi lebih
konsisten, rata-rata sekitar 40%.
 konsentrasi darah puncak biasanya terjadi
antara 1-3 dan 2-6 jam setelah pemberian
oral Neoral dan Sandimmune.
 Karena CSA adalah lipofilik, melintasi
membran yang paling biologis dan memiliki
jaringan distribusi yang luas.
 CSA sangat terikat dengan protein plasma (>
90% untuk lipoprotein), dengan mayoritas
CSA lokalisasi di eritrosit.
 CSA secara ekstensif dimetabolisme oleh enzim
sitokrom P450 (CYP3A isoenzim) terletak di usus
kecil dan hati.
 Ada juga transporter selular obat imunosupresif,
yang disebut P-glikoprotein, yang
mempengaruhi metabolisme dengan mengatur
CSA bioavailabilitas
 P-glikoprotein pompa beberapa CSA dari
enterosit kembali ke dalam lumen usus.
 pompa penghabisan ini mungkin
berkontribusi pada tingkat penyerapan
miskin diamati setelah pemberian oral CSA.
 isoenzim CYP3A dan P-glikoprotein
polimorfisme genetik juga dapat
mempengaruhi bioavailabilitas oral CSA
 CSA teroksidasi atau N-demethylated ke lebih
dari 30 metabolit . Sebagian besar metabolit
tidak memiliki aktivitas imunosupresif
dantidak signifikan secara klinis.
 Rute utama dari CSA eliminasi adalah empedu
ekskresi ke dalam feses.
 penyesuaian dosis yang diperlukan pada
pasien dengan disfungsi hati. Hanya sebagian
kecil (6%) dari CSA dan metabolit muncul
dalam urin, Membuat dosis penyesuaian yang
tidak perlu pada pasien dengan insufisiensi
ginjal
 efek samping yang serius yang berhubungan
dengan perawatan CSA adalah tergantung
konsentrasi dan termasuk nefrotoksisitas,
neurotoksisitas, hepatotoksisitas, hipertensi,
hiperlipidemia, hypomagnesemia,
hyperuricemia, dan hipokalemia.
 Setiap obat yang menghambat sitokrom P-
450 sistem atau konsentrasi CSA darah P-
glikoprotein pompa penghabisan meningkat
karena peningkatan penyerapan dan
metabolisme menurun.
 Obat memiliki efek sebaliknya (P-450 dan /
atau P-glikoprotein induser) menghasilkan
penurunan konsentrasi CSA.
 Obat menyebabkan peningkatan konsentrasi
darah CSA termasuk calcium channel blockers,
beberapa agen antijamur, dan antibiotik
eritromisin.
 Beberapa antikonvulsan dan antibiotik, termasuk
agen anti-TB, mengurangi konsentrasi CSA
darah.
 Selain itu, ada banyak obat lain yang bersinergi
dengan CSA dan mempotensiasi nefrotoksisitas
 Tidak semua interaksi disebabkan oleh obat-
obatan berbagai makanan dan obat herbal
dapat mempengaruhi konsentrasi CSA.
Misalnya, jus jeruk meningkatkan konsentrasi
darah CSA dengan meningkatkan penyerapan
 Seluruh darah anticoagulated dengan EDTA
adalah jenis sampel yang dianjurkan
berdasarkan berbagai dokumen konsensus.
 CSA di EDTA seluruh darah stabil setidaknya
11 hari pada suhu kamar atau suhu yang
lebih tinggi (37 ° C) . Untuk jangka
panjangpenyimpanan, sampel darah seluruh
harus ditempatkan pada -20 ° C dan stabil
selama minimal
3 tahun
 CSA hanya harus diukur dalam sampel darah
utuh. Plasma umumnya dianggap tidak dapat
diterima karena partisi dari CSA antara
plasma dan eritrosit adalah proses suhu dan
tergantung waktu yang dapat diubah selama
in vitro spesimen pengolahan.
 Selain itu, konsentrasi CSA plasma ada dua
lebih rendah dari seluruh konsentrasi darah
dan hasil dalam presisi analisis miskin pada
konsentrasi CSA plasma rendah.
 Waktu pengumpulan spesimen selalu tepat
sebelum pemberian dosis berikutnya. Untuk
tujuan standardisasi, waktu
harus berada dalam 1 jam sebelum dosis
berikutnya.
 Farmakokinetik dan farmakodinamik
Studi menunjukkan bahwa penghambatan
maksimal kalsineurin dan produksi IL-2
berkorelasi dengan konsentrasi CSA tertinggi
1-2 jam setelah pemberian dosis,
menunjukkan bahwa tingkat obat tak lama
setelah dosis mungkin menjadi prediktor yang
lebih baik dari total eksposur obat dan hasil
klinis
 konsentrasi CSA 2 jam setelah pemberian
dosis (disebut C2 monitoring) telah terbukti
berkorelasi terbaik dengan total eksposur
obat dan menghasilkan hasil klinis yang lebih
baik. Temuan ini telah mengakibatkan
pemantauan C2 dari CSA menjadi praktek
standar di banyak pusat transplantasi.
 Pemantauan CSA sangat penting untuk
mengoptimalkan imunosupresi dan
kelangsungan hidup organ dan
meminimalkan yang tidak diinginkan efek
samping beracun.
 Ada banyak metode yang tersedia saat ini
untuk mengukur CSA.
 Faktor-faktor yang perlu dipertimbangkan
ketika memilih alat tes CSA termasuk
crossreactivity metabolit, biaya instrumentasi
dan reagen, kemudahan operasi, tingkat
teknis
keahlian yang dibutuhkan untuk melakukan
pengujian, volume yang tes, diharapkan
perputaran kali,
Metode saat ini sedang digunakan ketika
beralih metode, dan sejarah / preferensi
dokter transplantasi
 CSA dapat diukur dengan radioimmunoassay
(RIA), kinerja tinggi kromatografi cair (HPLC)
dengan UV (HPLC-UV) atau sistem deteksi
spektrometri massa semi-otomatis dan
otomatis immunoassay non-isotop, dan
(HPLC-MS).
 metode HPLC untuk mengukur CSA spesifik
untuk senyawa induk dan, karena ini,
dianggap sebagai “standar emas” untuk CSA
kuantisasi. Namun, metode HPLC digunakan
oleh hanya 8% dari semua laboratorium dan
terutama terbatas pada pusat transplantasi
yang lebih besar.
 Karena persyaratan sampel adalah sama
untuk analisis dari banyak imunosupresan
(CSA, tacrolimus, sirolimus, everolimus),
pengukuran simultan dari dua atau lebih obat
imunosupresif dalam spesimen tunggal dapat
dilakukan dengan menggunakan HPLC-MS.
 rentang terapi untuk CSA sering organ-
spesifik dan dapat bervariasi antara pusat
transplantasi.
 Mereka juga berbeda berdasarkan berbagai
kombinasi obat imunosupresif, waktu setelah
transplantasi, dan selama periode toksisitas
dan penolakan organ.
 Trough tingkat CSA darah seluruh berikut
transplantasi ginjal biasanya antara
150-250 mg / L tak lama setelah
transplantasi dan meruncing ke <150 mg / L
selama terapi pemeliharaan.
 tingkat direkomendasikan setelah hati dan
jantung transplantasi adalah 250-350 mg / L
tak lama setelah transplantasi dan <150 mg /
L selama terapi pemeliharaan.
 rentang sasaran ini ditentukan dengan
menggunakan HPLC dan akan bervariasi bila
diukur menggunakan immunoassay,
tergantung pada jumlah metabolit reaktivitas
silang.
 Untuk pemantauan C2, konsentrasi sasaran
bervariasi antara 600 dan 1700 mg / L
tergantung pada jenis korupsi dan waktu
setelah transplantasi
Terima kasih