Cyclosporine

Siklosporin (siklosporin A) adalah polipeptida siklik dari 11 asam amino, yang diproduksi oleh jamur Beauveria
nivea, yang menghambat aktivitas kalsineurin (Azzi et al., 2013).
Mekanisme aksi. Siklosporin membentuk kompleks dengan siklofilin, protein reseptor sitoplasma yang terdapat
dalam sel target (Gambar 35-2). Kompleks ini berikatan dengan kalsineurin, menghambat defosforilasi terstimulasi
Ca2 + dari komponen sitosolik NFAT. Ketika NFAT sitoplasma terdefosforilasi, ia mentranslokasi ke nukleus dan
kompleks dengan komponen nuklir yang diperlukan untuk aktivasi sel-T lengkap, termasuk transaktivasi IL-2 dan
gen limfokin lainnya. Aktivitas Calcineurin fosfatase terhambat setelah interaksi fisik dengan kompleks siklosporin /
siklofilin.
Pada tingkat fungsi sistem kekebalan tubuh, siklosporin menekan beberapa kekebalan humoral tetapi lebih efektif
terhadap mekanisme kekebalan yang bergantung pada sel-T seperti yang mendasari penolakan transplantasi dan
beberapa bentuk autoimunitas. Lebih disukai menghambat transduksi sinyal yang dipicu antigen dalam limfosit T,
ekspresi tumpul dari banyak limfokin, termasuk IL-2, dan ekspresi protein antiapoptotik. Siklosporin juga
meningkatkan ekspresi TGF-β, inhibitor kuat proliferasi sel T yang dirangsang IL-2 dan generasi CTL (Colombo dan
Ammirati, 2011; Molnar et al., 2015).
ADME. Karena siklosporin bersifat lipofilik dan sangat hidrofobik, ia diformulasikan untuk pemberian klinis
menggunakan minyak jarak atau strategi lain untuk memastikan solubilisasi. Siklosporin dapat diberikan secara
intravena atau oral. Sediaan intravena disediakan sebagai larutan dalam kendaraan minyak jarak etanol-
poloksietilasi yang harus diencerkan lebih lanjut dalam larutan natrium klorida 0,9% atau larutan dekstrosa 5%
sebelum injeksi. Bentuk sediaan oral termasuk kapsul gelatin lunak dan larutan oral. Siklosporin yang disuplai
dalam kapsul gelatin lunak asli diserap perlahan, dengan ketersediaan hayati 20% –50%. Formulasi mikroemulsi
yang dimodifikasi, Neoral, telah menjadi sediaan yang paling banyak digunakan. Ini memiliki ketersediaan hayati
yang lebih seragam dan sedikit meningkat dibandingkan dengan formulasi aslinya. Ini diberikan sebagai kapsul
gelatin lunak 25 dan 100 mg dan
larutan oral 100 mg / mL. Formulasi asli dan mikroemulsi tidak bersifat bioekivalen dan tidak dapat digunakan
secara bergantian tanpa peningkatan pemantauan konsentrasi obat dan penilaian fungsi cangkok. Formulasi kedua
yang dimodifikasi, Gengraf, juga dipasarkan, dan seperti Neoral, tidak dapat dipertukarkan dengan formulasi
siklosporin yang tidak dimodifikasi. Unit transplantasi perlu mengedukasi pasien bahwa sediaan siklosporin yang
dikenal sebagai Sandimmune dan generiknya tidak sama dengan Neoral dan generiknya, sehingga satu sediaan tidak
dapat digantikan dengan sediaan lain tanpa risiko imunosupresi yang tidak memadai atau peningkatan
toksisitas. Bahaya penggantian yang tidak sah, tidak disengaja, tidak diawasi, atau tidak sesuai dari formulasi
nonquivalent dapat mengakibatkan hilangnya cangkok dan hasil yang merugikan pasien lainnya.
Kadar darah diambil 2 jam setelah pemberian dosis (disebut kadar C2) dapat berkorelasi lebih baik dengan AUC
daripada titik tunggal lainnya, tetapi tidak ada titik waktu tunggal yang dapat mensimulasikan paparan lebih baik
daripada pengambilan sampel obat yang lebih sering. Dalam praktiknya, jika seorang pasien memiliki tanda-tanda
klinis atau gejala toksisitas atau jika ada penolakan atau disfungsi ginjal yang tidak dapat dijelaskan, profil
farmakokinetik dapat digunakan untuk memperkirakan paparan sistemik orang tersebut terhadap obat tersebut.
Absorpsi siklosporin tidak lengkap setelah pemberian oral dan bervariasi dengan pasien individu dan formulasi yang
digunakan. Siklosporin didistribusikan secara luas di luar kompartemen vaskular. Setelah pemberian intravena,
volume distribusi steady-state dilaporkan setinggi 3-5 L / kg pada penerima transplantasi organ padat.
Penghapusan siklosporin dari darah umumnya bersifat bifasik, dengan terminal t1 / 2 dari 5-18 jam. Setelah infus
intravena, pembersihan sekitar 5-7 mL / menit / kg pada penerima dewasa transplantasi ginjal, tetapi hasilnya
berbeda berdasarkan usia dan antara populasi pasien yang berbeda. Misalnya, pembersihan lebih lambat pada
pasien transplantasi jantung dan lebih cepat pada anak-anak. Dengan demikian, variabilitas antar subjek sangat
besar sehingga diperlukan pemantauan individu.
Setelah pemberian siklosporin (sebagai Neoral) oral, waktu untuk memuncak konsentrasi darah adalah 1,5-2
jam. Administrasi dengan keterlambatan makanan dan mengurangi penyerapan. Makanan tinggi dan rendah lemak
yang dikonsumsi dalam 30 menit pemberian mengurangi AUC sekitar 13% dan konsentrasi maksimum sebesar
33%. Hal ini membuatnya sangat penting untuk menentukan regimen dosis individual untuk pasien rawat
jalan. Siklosporin dimetabolisme secara luas di hati oleh CYP3A hati dan pada tingkat yang lebih rendah di saluran GI
dan ginjal. Setidaknya 25 metabolit telah diidentifikasi dalam empedu, tinja, darah, dan urin manusia. Semua
metabolit telah mengurangi aktivitas biologis dan toksisitas dibandingkan dengan obat induknya. Siklosporin dan
metabolisnya diekskresikan terutama melalui empedu ke dalam tinja, dengan sekitar 6% diekskresikan dalam
urin. Siklosporin juga diekskresikan dalam ASI. Di hadapan disfungsi hati, penyesuaian dosis diperlukan. Tidak ada
penyesuaian yang secara umum diperlukan untuk pasien dengan dialisis atau gagal ginjal.
Penggunaan Terapi. Indikasi klinis untuk siklosporin adalah transplantasi ginjal, hati, jantung, dan organ
lainnya; radang sendi; psorias; dan xerophthalmia. Penggunaannya dalam dermatologi dibahas dalam Bab 70.
Siklosporin biasanya dikombinasikan dengan agen lain, terutama glukokortikoid dan azathioprine atau mikofenolat,
dan, paling baru, sirolimus. Dosis siklosporin bervariasi, tergantung pada organ yang ditransplantasikan dan obat
lain yang digunakan dalam protokol pengobatan khusus. Dosis awal umumnya tidak diberikan sebelum transplantasi
karena kekhawatiran tentang nefrotoksisitas. Untuk pasien transplantasi ginjal, algoritma terapi telah dikembangkan
untuk menunda pengenalan siklosporin atau tacrolimus sampai fungsi ginjal ambang telah tercapai. Dosis dipandu
oleh tanda-tanda penolakan (dosis terlalu rendah), toksisitas ginjal atau lainnya (dosis terlalu tinggi), dan
pemantauan ketat kadar darah. Perhatian besar harus diambil untuk membedakan toksisitas ginjal dari penolakan
pada pasien transplantasi ginjal. Biopsi allograft dipandu USG adalah cara terbaik untuk menilai dasar untuk
disfungsi ginjal. Karena reaksi yang merugikan lebih sering dikaitkan dengan formulasi intravena, rute pemberian ini
dihentikan segera setelah pasien dapat minum obat secara oral.
Pada rheumatoid arthritis, cyclosporine digunakan pada kasus-kasus berat yang belum merespon
methotrexate. Siklosporin dapat dikombinasikan dengan metotreksat, tetapi kadar kedua obat harus dipantau secara
ketat. Pada psoriasis, siklosporin diindikasikan untuk perawatan pasien dewasa imunokompeten dengan penyakit
parah dan melumpuhkan yang terapi kontraindikasi lainnya gagal atau gagal. Karena mekanisme kerjanya, ada dasar
teoretis untuk penggunaan siklosporin dalam berbagai penyakit lain yang dimediasi sel-T. Siklosporin dilaporkan
efektif pada Behçet, sindrom okular akut, uveitis endogen, dermatitis atopik, penyakit radang usus, dan sindrom
nefrotik, bahkan ketika terapi standar gagal.
Toksisitas. Efek samping utama dari terapi siklosporin adalah disfungsi ginjal dan hipertensi; tremor, hirsutisme,
hiperlipidemia, dan hiperplasia gusi juga sering dijumpai. Hipertensi terjadi pada sekitar 50% transplantasi ginjal
dan hampir semua pasien transplantasi jantung. Hiperurisemia dapat menyebabkan memburuknya gout,
peningkatan aktivitas P-glikoprotein, dan hiperkolesterolemia (lihat Bab 5, 33, dan 38).
Nefrotoksisitas terjadi pada sebagian besar pasien dan merupakan
alasan utama untuk penghentian atau modifikasi terapi. Penggunaan kombinasi inhibitor kalsineurin
dan glukokortikoid terutama bersifat diabetogenik, meskipun ini tampaknya lebih bermasalah pada
pasien yang diobati dengan tacrolimus (lihat bagian Tacrolimus sebelumnya). Siklosporin, berlawanan
dengan tacrolimus, lebih cenderung menghasilkan peningkatan kolesterol LDL.
Interaksi obat. Siklosporin berinteraksi dengan berbagai macam obat yang biasa digunakan, dan
harus diperhatikan interaksi obat. Obat apa pun yang mempengaruhi CYP, terutama CYP3A, dapat
memengaruhi konsentrasi darah siklosporin. Zat yang menghambat enzim ini dapat menurunkan
metabolisme siklosporin dan meningkatkan konsentrasi darah. Ini termasuk pemblokir saluran Ca2 +
(mis., Verapamil, nicardipine); agen antijamur (mis., flukonazol, ketokonazol); antibiotik (mis.,
eritromisin); glukokortikoid (mis., methylprednisolone); Inhibitor HIV-protease (mis., Indinavir); dan
obat-obatan lainnya (mis., allopurinol, metoclopramide). Jus jeruk bali menghambat CYP3A dan
pompa eflux multidrug P-glikoprotein dan dengan demikian dapat meningkatkan konsentrasi darah
siklosporin. Sebaliknya, obat yang menginduksi aktivitas CYP3A dapat meningkatkan metabolisme
siklosporin dan menurunkan konsentrasi darah. Obat-obatan tersebut termasuk antibiotik (mis.,
Nafcillin, rifampin); antikonvulsan (mis., fenobarbital, fenitoin); dan lainnya (mis., octreotide,
ticlopidine).
Interaksi antara siklosporin dan sirolimus mensyaratkan bahwa pemberian kedua obat dipisahkan
oleh waktu. Sirolimus memperburuk disfungsi ginjal yang diinduksi oleh siklosporin, sementara
siklosporin meningkatkan hiperlipidemia dan myelosupresi yang diinduksi oleh sirolimus.
Nefrotoksisitas aditif dapat terjadi ketika siklosporin digunakan bersama dengan NSAID dan obat lain
yang menyebabkan disfungsi ginjal; Peningkatan kadar metotreksat dapat terjadi ketika kedua obat
tersebut digunakan bersama, karena dapat mengurangi pembersihan obat lain, termasuk prednisolon,
digoksin, dan statin.

Cyclosporine A (CsA) is metabolite of fungal species Tolypocladium inflatum consisting of 11 amino

acids. It is significantly hydrophobic compound. So poses problems in preparation, assay and
administration. It is lipophilic compound. So for giving orally it has to be dissolved in olive oil and for
intravenous use it is dissolved in Cremophor E/Ethanol. It suppresses humoral and cell mediated
immunity, affecting the early steps of T-cell activation. In view of its pecullar and selective activity on
the immune system, it is presently considered the most promising drug for the treatment of organ
transplantation.
Mechanism of action:
The mechanism of action of CsA is the inhibition of growth factors called lymphokine which activate
and cause proliferation of cellular element of immune systems. Major effects is on T call cell
subpopulation including T helper (Th), T cytotoxic (Tc), and only a limited effect on B cells. Following
are its major actions:
1. It blocks IL-2 release from Th cells
2. It blocks release of interferon by Th cells
3. It inhibits the macrophage antigen presentation
4. It inhibits IL-6 which causes stimulation of B cells
 5. T-suppressor cells (Ts) continue to be produced by CsA treated cells as such has no effect on
Ts cells.

Review article cyclosporine

Introduction:
Ditemukan di laboratorium Sandoz di Swiss pada tahun 1972, cyclosporine (CsA) telah merevolusi
pengobatan transplantasi. Awalnya ditemukan saat mencari agen anti-jamur baru, ditemukan
memiliki banyak sifat imunologis yang membuatnya menjadi agen yang menarik untuk penekanan
kekebalan setelah transplantasi organ ginjal dan lainnya. Dengan premis bahwa imunitas yang
diperantarai sel terlibat dalam kondisi inflamasi autoimun dan kronis, Borel membuat serangkaian
eksperimen menggunakan obat antiinflamasi, imunosupresan, dan antimitotik untuk menguji
efeknya pada lisis yang dimediasi limfosit dari sel-sel efektor yang dipresensitisasi dan naif. Dalam
percobaan ini, ditemukan bahwa siklosporin menghambat baik lisis yang dimediasi sel in vitro
maupun sensitisasi limfosit oleh sel target alogenik [1]. Ini adalah pekerjaan ini dan yang lainnya
oleh Borel yang menunjukkan spesifisitas yang dimediasi sel dari siklosporin, secara teoritis
meminjamkan dirinya ke profil efek samping yang jauh lebih baik daripada agen imunosupresif saat
ini yang digunakan pada saat itu. Selanjutnya, percobaan multicenter Eropa menunjukkan satu
tahun kelangsungan hidup cangkok dari 72% dan 52% pada penerima transplantasi ginjal kadaver
yang dialokasikan untuk menerima siklosporin atau
azathioprine dan steroid, masing-masing, untuk imunosupresi. Hasil yang menjanjikan tersebut
membantu mengarah pada persetujuan klinis CsA untuk digunakan pada awal 1980-an [2]. Dengan
peningkatan tingkat penolakan akut dan ketahanan cangkok pada tahun, siklosporin telah menjadi
andalan untuk penekanan kekebalan ginjal dan transplantasi organ padat lainnya. Ulasan dari
Hariharan et al. diterbitkan pada tahun 2000 melihat kelangsungan hidup cangkok di lebih dari
93.000 transplantasi dari tahun 1988 hingga 1996 mengungkapkan tingkat kelangsungan hidup
cangkok satu tahun dari 94 dan 88% di allograft donor yang terkait hidup dan meninggal, masing-
masing [3]. Data terbaru dari United Network for Organ Sharing (UNOS) dari 1998 hingga 2007
mengungkapkan tingkat kelangsungan hidup satu tahun yang disesuaikan saat ini menjadi 96,6 dan
91,6% masing-masing terkait allograft ginjal yang terkait dan yang sudah meninggal, masing-masing.
Meskipun ada peningkatan tajam dalam tingkat penolakan akut dan kelangsungan hidup cangkok
satu tahun, data jangka panjang agak mengecewakan, dengan kelangsungan hidup graft yang
disesuaikan dengan usia saat ini pada lima tahun hanya 81,4% pada donor terkait hidup dan 71,6%
pada mereka yang telah meninggal transplantasi donor. Perbedaan ini sebagian besar telah
dikaitkan dengan efek nefrotoksik dari siklosporin.
Bahwa siklosporin bersifat nefrotoksik ditemukan bahkan dengan penggunaan awalnya. Dalam
upaya pertama menggunakan siklosporin untuk imunosupresi setelah transplantasi, Calne et al.
menggunakan dosis 25 mg / kg menemukan nefrotoksisitas yang signifikan tetapi tidak terduga yang
tidak terlihat dalam percobaan hewan awal [4]. Studi tindak lanjut oleh kelompok yang sama
menggunakan dosis yang sedikit lebih rendah (17mg / kg) dan memilih allografts yang berfungsi
primer menunjukkan hasil yang lebih baik dengan strategi baru ini dengan tingkat kelangsungan
hidup graft yang diprediksi satu tahun sebesar 86% [5, 6]. Studi selanjutnya di mana penerima
allograft ginjal yang menerima CsA selama 90 hari dialihkan ke pengobatan konvensional dengan
azathioprine, dan kortikosteroid menunjukkan peningkatan fungsi ginjal yang mirip dengan kontrol
[7, 8]. Studi lain juga menunjukkan peningkatan pengukuran GFR dan tekanan darah menggunakan
target lima puluh persen dari dosis standar area di bawah kurva (AUC) [9]. Dengan demikian,
nampak bahwa nefrotoksisitas CsA mungkin tergantung dosis dan reversibel pada pengurangan
dosis atau penghentian obat. Sejak saat itu, salah satu alasan utama yang diberikan untuk
kurangnya peningkatan jangka panjang dalam kelangsungan hidup cangkokan adalah nefrotoksisitas
kalsineurin kronis (CNI). Meskipun ini telah menjadi sumber banyak perdebatan, sikap keseluruhan
telah menjadi salah satu penerimaan. Diambil bersama-sama dengan nefrotoksisitas dan efek
samping nonimunologis lainnya yang mapan, sekarang ada minat yang kuat dalam membuat
protokol bebas kalsineurin untuk pencegahan penolakan transplantasi. Ini tanggal kembali secara
historis, pada awal 1990-an di mana keinginan untuk mengurangi paparan CsA tanpa risiko
imunosupresi menyebabkan protokol termasuk dua agen imunosupresif lainnya. Diambil satu
langkah lebih lanjut adalah penggunaan antibodi antilimfositik pada periode pasca-transplantasi
awal dalam upaya untuk menghindari paparan CsA awal sama sekali sampai waktu sehingga fungsi
allograft pulih sepenuhnya.

Struktur dan klinikal farmakologi

Siklosporin adalah lipofilik, endecapeptide siklik dengan berat molekul 1202 Dalton [11]. Dalam
plasma, itu 90% terikat protein, sebagian besar ke lipoprotein, tetapi juga untuk albumin dan
globulin. Dalam darah, siklosporin didistribusikan secara luas dalam eritrosit. Ada perbedaan
bioavailabilitas siklosporin sebagian besar karena variabilitas interindividu yang signifikan dalam
penyerapan usus, proses yang lebih lanjut dipengaruhi oleh konsumsi makanan, diabetes, masalah
motilitas lambung, dan diare antara lain [12]. Namun, variabilitas dalam penyerapan usus adalah
efek yang telah dibasahi oleh penciptaan formulasi mikroemulsi. Kovarik et al. menunjukkan profil
konsentrasi-waktu yang lebih stabil dan fluktuasi puncak-palung bioequivalen pada siang hari puasa
dan pemberian malam hari non-puasa dari formulasi mikroemulsi bila dibandingkan dengan profil
rekanan yang tersedia secara komersial. Selanjutnya, ada peningkatan 30% dalam AUC dalam
formulasi mikroemulsi terutama karena perbedaan farmakokinetik terkait penyerapan [13].
Metabolisme terutama hati dengan paruh 6,4-8,7 jam dengan kurang dari 1% muncul dalam urin
atau feses. Setelah metabolisme oleh sistem sitokrom P450, terutama CYP3A4, dan CYP3A5,
metabolit CsA dieliminasi dalam empedu dengan kurang dari 5% diekskresikan dalam urin.
Diperkirakan variabel itu
ekspresi isoenzim, CYP3A4, dan CYP3A5 berperan dalam bioavailabilitas siklosporin yang tidak dapat
diprediksi [12, 14]. Pemberian obat yang diketahui menghambat sistem sitokrom P-450
(ketoconazole, erythromycin, blocker saluran kalsium, dan lainnya) diketahui meningkatkan kadar
siklosporin. Demikian juga, penginduksi sistem P-450, seperti fenitoin, fenobarbital, karbamazepin,
dan valproat, menurunkan kadar siklosporin.

Mekanisme aksi:
Calcineurin adalah protein fosfatase serum serin yang tergantung kalsium / kalmodulin. Situs
regulasi defosforilasi kalsineurin teraktivasi pada beberapa faktor transkripsi, terutama faktor nuklir
dari T-limfosit teraktivasi (NFAT). Penghambatan kalsineurin oleh siklosporin terjadi melalui
pengikatan pada imunofilin, siklofilin. Ini adalah langkah yang mencegah defosforilasi NFAT dan
translokasi selanjutnya dari sitoplasma ke nukleus dalam proses mediasi IL-2-. Penghambatan pada
tingkat ini dengan demikian mencegah aktivasi promotor aktivasi sel-T dan respon imun secara
keseluruhan.
Selain efeknya pada fungsi kekebalan tubuh, CsA memiliki beberapa efek toksik lainnya. Yang paling
menonjol adalah nefrotoksisitas akut dan kronis, tetapi juga termasuk hipertensi, hiperlipidemia,
hiperplasia gingiva, hiperkalemia, neurotoksisitas, hipomagnesemia, hiperurisemia, dan
mikroangiopati trombotik [11]. Efek-efek ini diduga sebagian disebabkan oleh penghambatan
kalsineurin pada jaringan non-Olimpiade [15]. Gangguan elektrolit diyakini karena perubahan fungsi
tubular dan dengan demikian ion homeostasis [12, 16]. Efek nefrotoksik telah mengumpulkan
perhatian terbesar selama bertahun-tahun dan memiliki dua komponen, nefrotoksisitas akut yang
disebabkan oleh disfungsi vaskular dan bentuk fibrotik yang lebih kronis.