PRAKTIKUM BIOFARMASI-FARMAKOKINETIKA

PROTOKOL UJI BIOEKIVALENSI

CLOZAPINE

Tanggal 2 Januari 2019

Kelompok : 1-C
1. Rahma Zakiya 10060315103
2. Widya Windani Septianti 10060315104
3. Muhammad Ihsan A. 10060315106
4. Rizza Fauziah Nurasyfa 10060315107
5. Clara Anggita 10060315108
6. Ananda Putri Hanifah 10060315109
 LABORATORIUM FARMASI TERPADU UNIT E

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS ISLAM BANDUNG

2018/1440 H

I. PENDAHULUAN

Produk obat yang beredar di Indonesia terdiri dari produk obat paten, produk
dengan nama dagang (bermerek) dan generik berlogo. Obat generik merupakan salah
satu alternatif pilihan bagi masyarakat karena harganya yang lebih murah
dibandingkan harga obat dengan nama dagang. Hal ini disebabkan karena adanya
penekanan pada biaya produksi dan promosi. Persaingan harga diikuti pengendalian
mutu yang ketat akan mengarah pada tersedianya obat generik bermutu tinggi dan
dengan harga yang terjangkau (Permenkes RI, 1989).

Uji bioekivalensi adalah uji bioavailabilitas komparatif yang dirancang untuk

menunjukkan bioekivalensi antar produk uji (produk copy) dengan produk obat
pembanding (produk inovator) (BPOM, 2004). Uji ini diperlukan karena metode
fabrikasi dan formulasi dapat mempengaruhi bioavailabilitas produk-produk obat
tersebut (Abdou, 1989) sehingga dapat menjamin kualitas produk copy akan setara
dengan produk inovatornya.

Bioavailabilitas adalah jumlah dan kecepatan zat aktif dalam suatu produk
obat yang mencapai/tersedia dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif
setelah pemberian produk obat tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap
waktu atau dari ekskresinya dalam urin.
 Clozapine adalah obat turunan dibenzodiazepine yaitu antipsikotik atipikal
(antipsikotik generasi kedua). Tidak seperti obat saraf generasi sebelumnya, clozapine
tidak menyebabkan sindrom ekstrapiramidal dan tardive dyskinesia. Clozapine
digunakan untuk penyakit skizofren yang tidak dapat diobati dengan antipsikotik
konvensional seperti chlorpromazine atau haloperidol. Clozapine bekerja sebagai
antagonis dopamin pada sistem mesolimbik. Kekuatan clozapine untuk berikatan
dengan reseptor serotonin (5-HT2A) dam reseptor dopamin (D2) lebih besar daripada
obat antipsikotik konvensional (Tassaneeyakul dkk, 2005: 47)

Penelitian bioekivalensi clozapine sebelumnya mengungkapkan bahwa

pemberian clozapine pada sukarelawan sehat dapat memberikan efek samping serius
seperti hipotensi, bradikardia, sinkop dan asystole. Sehingga penelitian yang
dilakukan pada sukarelawan sehat menjadi tampak tidak etis. Terlebih obat ini
menunjukkan perbedaan parameter farmakokinetik pada dosis tunggal dan dosis
ganda. AUC rata-rata, volume distribusi, dan waktu paruh meningkat secara
signifikan dalam penelitian dosis ganda.

Oleh karena itu, penelitian ini dilakukan untuk membandingkan profil

farmakokinetik dan mengevaluasi bioekivalensi dari dua formula clozapine pada 18
pasien skizofren dalam kondisi yang sebenarnya. Hal ini seharusnya dapat
menghindari resiko yang tidak diinginkan serta perbedaan farmakokinetik dosis
tunggal dan dosis ganda. Tablet uji clozapine (100 mg) dibandingkan dengan tablet
clozapine innovator produksi Novartis Pharmaceuticals UK Ltd, Horsham, UK,
dilakukan dalam kondisi tunak, dosis ganda, metode silang acak (Tassaneeyakul dkk,
2005: 47).

II. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Monografi
 Struktur Kimia
 [Sumber : British Pharmacopoeia, 2009]

Gambar 1. Struktur Kimia Clozapine

 Rumus Molekul : C18H19CIN4

 Nama Kimia :8-Kloro-11-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-dibenzo[1,4]diazepin
 Bobot molekul : 326,8
 Nomor CAS : 5786-21-0
 Pemerian : serbuk kristal berwarna kuning
 Kelarutan : praktis tidak larut dalam air, larut dalam alkohol, sangat
mudah larut dalam diklorometan, larutdalam asam asetat encer.
 Titik leleh :182oC-186oC.
 Nama Paten : Clorazil (Martindale, 2005)

2.2 Indikasi
Indikasi primer dari clozapine adalah penderita skizofrenia atau gangguan
skizoafektif yang tidak memberi respon atau intoleransi terhadap neuroleptik
klasik, dan skizofrenia/skizoafektif dengan perilaku suicidal atau menyakiti diri
sendiri (Freudenreich dan McEvoy, 2012).

2.3 Kontraindikasi
Clozapine mutlak kontraindikasi pada pasien dengan riwayat
agranulositosis atau miokarditis akibat obat. Kondisi lain di bawah ini merupakan
kontraindikasi relatif di mana risiko, manfaat, dan alternatif untuk clozapine harus
ditimbang untuk setiap pasien. Efek samping dari clozapine bervariasi dalam
 tingkat keparahan mereka, seperti halnya manfaat obat, yang berkisar dari
mengurangi psikosis hingga berpotensi menyelamatkan nyawa pasien dengan
skizofrenia berisiko bunuh diri. Kondisi-kondisi tersebut adalah (Freudenreich
dan McEvoy, 2012):
- Kejang — Individu dengan gangguan kejang harus dikontrol secara optimal
sebelum perawatan dengan clozapine dimulai dan diobservasi dengan cermat
selama perawatan. Pasien dengan risiko kejang tinggi, termasuk mereka yang
memiliki riwayat kejang demam atau epilepsi, harus dipertimbangkan untuk
pengobatan profilaksis dengan obat antikonvulsan bila clozapine dimulai.
- Neutropenia — Pasien dengan neutropenia, seperti dari gangguan sumsum
tulang (misalnya, penyakit mieloproliferatif) atau dari obat lain yang dapat
menyebabkan keracunan sumsum tulang (misalnya, carbamazepine), mungkin
sulit untuk diobati dengan clozapine karena jumlah neutrofil absolut yang
rendah secara kronis yang memicu peringatan dan penghentian clozapine
sesuai kebutuhan registry. Carbamazepine harus dihindari pada pasien yang
memakai clozapine.
- Penyakit jantung — Individu dengan penyakit jantung memiliki risiko
kematian lebih tinggi dari miokarditis yang ditimbulkan clozapine. Pada
individu tersebut, clozapine harus dimulai dalam keadaan rawat inap dengan
pemantauan ketat fungsi jantung.
- Kondisi lain — Individu dengan obesitas, diabetes melitus, dislipidemia, atau
penyakit kardiovaskular aterosklerotik mungkin dapat memperburuk
gangguan-gangguan tersebut ketika diobati dengan clozapine dan pengobatan
yang lebih agresif atas gangguan-gangguan tersebut akan diperlukan.
Pemantauan lipid dan indikator resistensi insulin diindikasikan pada semua
pasien yang diobati dengan clozapine.

2.4 Dosis
 Dimulai dengan 12.5 mg 1-2 kali/hari, diikuti dengan peningkatan bertahap
sebesar 25-50 mg/hari sampai dengan 300-450 mg/hari, diberikan dalam dosis
terbagi. Maks: 600 mg/hari, bahkan sampai dengan 900 mg/hari (MIMS, 2012).

2.5 Efek Samping

a. Granulositopenia dan agranulosis, trombositopenia (jarang), eosinophilia,
leukositosis, leukemia, mengantuk, lelah, sedasi, pusing, sakit kepala,
bingung, gelisah, agitasi, delirium, perubahan pada EEG, kejang mioklonik,
kejang, rigiditas, tremor, akathisia.
b. Sangat jarang: sindroma neuroleptik maligna, diskinesia tardiv, hipersalivasi
atau mulut kering, penglihatan kabur, gangguan dalam berkeringat dan
pengaturan suhu tubuh, takikardi, hipotensi postural, hipertensi, kolaps
sirkulasi, depresi atau henti nafas, aritmia jantung, perikarditis, miokarditis,
tromboemoli, disfagia, aspirasi, mual, muntah, konstipasi, ileus, perubahan
berat badan, disfungsi hati, pankreatitis akut, inkontinensia atau retensi urin,
priapismus, nefritis intestinal akut, hipertermia benigna, hiperglikemia,
elevasi enzim CPK, dan kematian mendadak (MIMS, 2012).

2.6 Interaksi Obat

Alkohol, MAOI, obat penekan SSP, narkotika, antihistamin,
benzodiazepine, antikolinergik, antihipertensi, adrenalin, obat dengan efek depresi
pernafasan, warfarin, simetidin, fenitoin, karbamazepin, fioksitin, fluvoksamin,
litium (MIMS, 2012).

2.7 Farmakologi
Clozapine merupakan agen psikotropik golongan derivat benzisoksazol dan
digunakan untuk pengobatan skizofrenia. Clozapine merupakan antagonis
monoaminergik selektif dengan afinitas tinggi terhadap serotonin Tipe 2 (5HT2),
dopamin Tipe D2 dan adenergik 1 dan 2, dan reseptor H1 histaminergik.
Clozapine bekerja sebagai antagonis pada reseptor lainnya, tetapi dengan potensi
 yang rendah. Antagonisme pada reseptor selain reseptor dopamin dan 5HT2
dengan afinitas yang mirip dapat menjelaskan efek terapi dan efek samping
lainnya.

2.8 Farmakokinetika
Absorpsi Clozapine pada pemberian oral sebesar 90-95%. Adanya makanan
tidak dalam lambung tidak mempengaruhi kecepatan dan lamanya absorpsi
Clozapine. Clozapine mengalami metabolisme lintas pertama dihati sehingga
bioavabilitas absolutnya sebesar 50-60%. Clozapine secara dimetabolisme oleh
sistem sitokrom P450 di hati, dan diekskresikan dalam urin dan feses. Sitokrom
P450 1A2 terutama bertanggung jawab untuk metabolisme clozapine Konsentrasi
plasma puncak Clozapine setelah diistribusikan tercapai dalam waktu 2,5, jam.
Ikatan protein plasma dengan Clozapine sebesar 97%. Clozapine dimetabolime
dihati dan dieliminasi melalui urin sebanyak 50%, feses 30% dengan sedikit obat
dalam bentuk utuh. Clozapine memiliki waktu paruh sekitar 12 jam (Lacy et al,
2005).

III. DESAIN PENGUJIAN

Penelitian ini dilakukan dengan menggunakan desain crossover dua arah,
dosis ganda, acak, single blind debgan periode washout selama 7 hari. Dalam desain
menyilang, tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya. Bentuk yang paling sederhana
dengan subyek sebagai kontrol bagi dirinya sendiri ini disebut sebagai desain before
and after sekelompok subyek diberikan perlakuan, hasil perlakuan dibandingkan
dengan keadaan sebelumnya. Pada desain menyilang subyek di randomisasi;
kelompok A menerima obat yang diteliti; kelompok B menerima obat pembanding.

Pengujian secara single blind yaitu hanya penderita saja yang tidak
mengetahui obat apa yang diminumnya. Sedangkan peneliti sendiri boleh mengetahui
obat apa yang diberikan kepada penderita.
 Clozapine memiliki parameter farmakokinetik non linear sehingga pengujian
harus dilakukan dalam kondisi tunak. Maka dilakukan pengujian dosis ganda
sehingga jadwal pemberian obat mengikuti aturan dosis lazim yang dianjurkan.

Desain acak merupakan metode yang digunakan untuk memilih sampel dari
populasi dengan cara sedemikian rupa sehingga setiap populasi mempunyai peluang
yang sama besar untuk diambil sebagai sampel.

Subjek secara acak menerima 100 mg dua kali sehari produk clozapine
inovator yaitu Clozaril (Novartis Pharmaceuticals UK Ltd., Horsham, UK) atau
clozapine uji, setelah sarapan (pukul 8.00 pagi) dan setelah makan malam (pukul
20.00) selama 7 hari. Pemberian obat dilakukan oleh staf perawat dari Pusat
Rehabilitasi.

IV. SUBJEK UJI

a. Kriteria inklusi
- 18 laki-laki pasien skizofren
- Masing-masing subjek harus sehat secara fisik yang dibuktikan dengan
rekam medis pengobatan, uji fisik dan uji laboratorium klinik
- Rentang umur 18-55 tahun (rata-rata 35,8 + SD 9,9)
- Massa tubuh 20-25 kg/m2.
- Tidak kontraindikasi atau hipersensitif terhadap clozapine
- Uji serologis terhadap Hepatitis B (HBsAg), Hepatitis C (anti-HCV) dan
HIV (anti-HIV) optinal B.
b. Kriteria eksklusi
Kriteria eksklusi penelitian ini adalah pasien yang memiliki riwayat penyakit
hati, penyakit ginjal, penyakit kardiovaskular, gangguan darah, gangguan
pencernaan, hepatitis, merokok >10 batang/hari, penyalahgunaan obat,
alkoholisme, AIDS atau HIV sero-positif.
c. Prakondisi
 Prakondisi dalam penggunaan Clozapin ini yaitu untuk pasien skizofrenia
yang gagal dalam merespon obat antipsikotik konvensional seperti
klorpromazin atau haloperidol.

Semua subjek telah diinformasikan tentang prosedur pengujian dan tujuan penelitian
baik secara verbal maupun tulisan.

V. CARA PENGUJIAN
Pada hari ke-5 dan ke-6, sampel darah dikumpulkan sebelum pemberian dosis
obat pagi untuk memeriksa apakah kadar clozapine dalam darah telah stabil atau
belum. Pada hari ke-7, subjek sarapan pukul 06.00 pagi. Sekitar pukul 08.00 pagi
subjek diberi satu tablet 100 mg clozapine secara oral dengan 200 ml air dan sampel
darah dikumpulkan pada 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10 dan 12 jam setelah
pemberian obat (melalui kateter IV). Di hari ke-8 hingga hari ke-14 penelitian, subjek
menerima perlakuan yang sama dengan 7 hari pertama penelitian kecuali untuk
formulasi clozapine berbeda. Sampel darah disentrifugasi dan plasma dipisahkan,
dipindahkan ke tabung baru, dan disimpan pada –80° C sampai pengujian.

Selama periode penelitian, semua subjek dalam pemantauan dokter dan

perawat. Semua makanan disediakan untuk subjek, sarapan ringan disediakan 2 jam
sebelum pemberian obat. Makan siang dan makan malam diberikan pada jam ke-4
dan 10 setelah pemberian obat. Selama makan, subjek diizinkan minum air dan
melakukan kegiatan normal lainnya.

VI. SAMPEL UJI DAN WAKTU PENGUJIAN

Sampel yang digunakan adalah darah. Sampel darah dikumpulkan pada 0,5; 1;
1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10 dan 12 jam setelah pemberian obat (melalui kateter IV) pada
hari ke-7 dan ke-14.

VII. ZAT YANG AKAN DITENTUKAN DAN METODE ANALISIS

7.1 Zat Yang Akan Ditentukan
 Obat uji bioequivalen yaitu Clozapine tablet (generik) dengan kekuatan
sediaan 100 mg. Dengan dosis awal adalah 12,5 mg sekali sehari atau dua kali sehari.
Total dosis harian dapat ditingkatkan dengan peningkatan 25 mg hingga 50 mg per
hari, jika ditoleransi dengan baik, untuk mencapai target dosis 300 mg hingga 450 mg
per hari (diberikan dalam dosis terbagi) pada akhir 2 minggu. Selanjutnya, dosis
dapat ditingkatkan sekali seminggu atau dua kali seminggu, dengan peningkatan
hingga 100 mg. Dosis maksimum adalah 900 mg per hari. Untuk meminimalkan
risiko hipotensi ortostatik, bradikardia, dan sinkop, perlu menggunakan dosis awal
yang rendah ini, jadwal titrasi bertahap, dan dosis terbagi. Tablet Clozapine dapat
dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Zat aktif yang ada di tablet tersebut yaitu
Clozapine yang digunakan untuk mengobati gejala skizofrenia (gangguan kejiwaan
atau mental dengan keyakinan yang tidak realistis tetapi kuat) ketika setidaknya dua
obat anti-psikotik lain gagal bekerja atau telah menyebabkan efek samping yang
parah. Ini juga digunakan untuk mengobati gangguan psikotik pada pasien yang
menderita penyakit Parkinson (gangguan gerakan dan postur yang tidak normal), di
mana perawatan lain tidak berhasil (Anonim, 2018).
Sedangkan obat inovator/ pembanding yang digunakan tablet produksi
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd., UK, dengan kekuatan sediaan 100 mg. Clozaril
juga diproduksi di Indonesia oleh Novartis Urunleri dan didaftarkan ke dalam BPOM
oleh Novartis Indonesia dengan nomor registrasi DKI1523900110B1 untuk kekuatan
sediaan 100 mg/tab kemasan dus blister @10 tablet (BPOM RI, 2016). Zat aktif yang
terkandung yaitu Clozapine dengan indikasi untuk pasien skizofrenia yang tidak
responsif atau intoleransi dengan neuroleptik klasik. Dosis awal 12,5 mg sekali atau
dua kali sehari pada hari pertama diikuti dengan 1 atau 2 tablet dengan kekuatan
sediaan 25 mg pada hari kedua. Dosis dapat ditingkatkan secara perlahan dari 25-50
mg sampai 300 mg/hari dalam waktu 2-3 minggu. Selanjutnya dosis dapat
ditingkatkan sampai dengan 50-100 mg tiap setengah minggu. Kisaran dosis: 200-450
mg/hari diberikan dalam dosis terbagi. Dapat diberikan bersama atau tanpa makanan.
Termasuk kedalam obat antipsikotopik golongan obat keras (MIMS Indonesia, 2018).
 Baik obat inovator/pembanding Clozaril dan Clozapine tablet generik dalam
penentuan bioequivalen zat yang dianalisis berupa zat aktif yang terkandung dalam
kedua obat tersebut yaitu Clozapine.
7.2. Metode Analisis
Bioequivalen antara dua formulasi dinilai dengan menghitung puncak
individu konsentrasi plasma (Cmax) dan area di bawah konsentrasi-rasio kurva waktu
(AUC0-12 h). Konsentrasi clozapine dalam sampel plasma dianalisis menggunakan
Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).

Preparasi sampel dimulai dengan mengambil 0,5 ml sampel plasma dan

dipindahkan ke dalam tabung tertutup rapat. Kemudian 40 ml standar internal
(protriptyline 31,2 mg / ml) dan 200 ml NaOH 2 M ditambahkan ke tabung plasma.
Sampel dicampur rata dan dibiarkan pada suhu kamar selama 5 menit. Setelah itu, 5
ml heksana: isoamyl alcohol (98.5: 1.5 v / v) ditambahkan dan dicampurkan
menggunakan vortex dengan kecepatan penuh selama 2 menit. Fasa organik dan air
dipisahkan dengan sentrifugasi pada 3.000 rpm selama 5 menit. Hanya fase organik
(sekitar 4 ml) kemudian dipindahkan ke tabung bersih. Fase organik saat itu
dikeringkan di bawah aliran gas nitrogen pada 40 ° C. Residu dilarutkan dengan
menambahkan 200 ml 0,1 M HCl dan dicampurkan dengan vortex kecepatan penuh
selama 1 menit. Kemudian 80 ml larutan asam ini kemudian dianalisis dengan
menyuntikkan ke kolom C18 (LunaR, 150 x 4,6 mm i.d., 5 mm, Fenomena, Torrance,
CA, AS). Fase gerak yang digunakan campuran metanol: asetonitril: disodium fosfat
buffer (5 g / L) dengan perbandingan 12:24:64 v / v dan menggunakan peng-adjust
pH 4.0 oleh asam fosfat. Laju alir sistem kromatografi 1,3 ml/menit dan diukur
absorbansinya pada panjang gelombang 240 nm.

Pembuatan kurva kalibrasi dari larutan standar Clozapine dibuat dengan

konsentrasi Clozapine dari 50-1000 mg/ml. Sampel kurva standar diperlakukan
dengan cara yang sama seperti sampel plasma yang dikumpulkan dari relawan.
Konsentrasi clozapine dalam kualitas sampel kontrol dan studi dihitung dengan
 perbandingan dari rasio ketinggian puncak antara clozapine puncak dan puncak
standar internal dengan kurva kalibrasi larutan standar. Hasil analisi berupa
perbedaan nilai AUC0-12h, Cmax, Tmax dan % Fluktuasi antara obat pembanding dan
obat inovator (obat uji) ditentukan menggunakan ANOVA dua arah desain silang
dengan derajat kepercayaan 95%.

VIII. PENGOLAHAN DATA DAN PERHITUNGAN

Diamati konsentrasi plasma maksimum (Cmax), konsentrasi plasma minimum
(Cmin) dan waktu konsentrasi plasma maksimum (Tmax). Yang akan diperoleh dari
kurva konsentrasi waktu obat. Area di bawah kurva konsentrasi waktu clozapine dari
0-12 jam (AUC0-12h) dapat dihitung menggunakan cara metode trapesium dan
konstanta laju eliminasi orde pertama (Ke) diperkirakan menggunakan regresi kuadrat
terkecil dari poin yang menggambarkan tahap terminal-linear decaying. Waktu paruh
terminal (T1/2) berasal dari ln2 / Ke. Konsentrasi rata-rata obat dalam plasma selama
12 jam (Cav) dihitung dari AUC0-12h (Cav = AUC0-12h / 12). Persentase fluktuasi level
obat dalam plasma pada kondisi stabil (% Fluktuasi) dihitung menggunakan rumus
berikut:

% Fluktuasi = (Cmax-Cmin) / Cav x 100%

Perbedaan dalam AUC0-12h, Cmax, Tmax dan %Fluktuasi antara produk referensi dan
produk yang diuji ditentukan menggunakan ANOVA, desain dua arah silang pada
tingkat kepercayaan 95%. Menurut kriteria standar Health Canada dan Administrasi
Makanan dan Obat Amerika Serikat (USFDA), bioekivalensi dari dua formulasi
adalah ditetapkan ketika formulasi atau efek pengobatan AUC0-12h dan Cmax tidak
berbeda di tingkat alpha 0,05 dan interval kepercayaan 90% dari rasio rata-rata AUC0-
12h dan Cmax antara produk yang diuji dan produk pembanding harus masuk dalam
rentan 0,80 hingga 1,25 untuk data yang diubah ke dalam ln.

IX. ANALISIS STATISTIK DAN INTERPRETASI DATA

 Pada data darah, parameter bioavabilitas yang dibandingkan untuk penilaian
bioekivalensi adalah AUC, Cmax, dan tmax. AUCt merupakan area di bawah kurva
kadar obat (atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah) terhadap waktu dari
waktu 0 sampai waktu terakhir kadar obat. AUCt dapat dihitung dengan cara metode
trapezoidal atau trapesium yaitu:

(𝐶𝑥+𝐶𝑦)×(𝑡𝑦−𝑡𝑥)
AUC x-y =
2

Keterangan: Cx = kadar Obat pada data waktu x

Cy = kadar obat pada data waktu ke y

t = waktu

Data dari perhitungan AUCt ini akan diperolah 12 data nilai AUC.

Lalu untuk tetapan laju eliminasi mengikuti orde pertama, dapat dihitung dengan

beberapa cara yaitu apabila t1/2 dengan cara penyajian grafik konsentrasi dalam

plasma, maka tetapan laju emilinasi (total) dapat dihitung:

ln 2
Kel =
𝑡1/2

Atau dapat ditentukan berdasarkan persamaan regresi linier jika diketahui data-data
waktu dan konsentrasi.

Setelah itu t1/2, merupakan waktu paruh obat (atau metabolit) dalam plasma (atau

serum atau darah). Dapat dihitung dengan cara:

ln 2
t1/2 =
𝐾𝑒
 Selanjutnya dilakukan perhitungan Cmax, merupakan kadar puncak
(maksimal) obat ( atau metabolit) dalam plasma (atau serum atau darah) yang
teramati.

Kemudian dilakukan perhitungan Tmax, merupakan waktu sejak pemberian obat

sampai dicapai Cmax.

Data AUC dan Cmax, harus ditransformasi logaritmik (ln) terlebih dulu
sebelum dilakukan analisis statistik karena kinetik obat mengikuti kinetik orde 1
sehingga dalam skala logaritmik akan diperoleh distribusi yang normal dan varians
yang homogen. Selanjutnya nilai-nilai ln AUC ke-2 produk dibandingkan
menggunakan analisis varians (ANOVA). Pada penelitian ini menggunakan desain
menyilang 2-way, untuk desain menyilang 2-way yang memperhitungkan sumber-
sumber variasi berikut : produk obat yang dibandingkan (Test dan Reference),
periode pemberian obat (I dan II), subyek, dan urutan (TR dan RT). Demikian juga
nilai-nilai ln Cmax ke-2 produk dibandingkan dengan cara yang sama.

Tabel Anova (Dalam data ln)

Hasil yang harus diketahui yaitu berupa

(90% CI) diff = e [x rata-rata ± (SD x Ttabel) / √𝑑𝑘]

(90% CI) ratio = anti ln (90% CI)diff x 100%

Kriteria Bioekivalen
Obat dikatakan biokivalen jika nilai 90% CI 80-125%

(BPOM, 2014)
 DAFTAR PUSTAKA

Abdou, H.M. (1989). Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence, Mack

Publishing Company, Easton-Pennsylvania, 56, 151-153, 166-167.
Anonim. (2018). Generic Drugs: Therapeutic Equivalent Brand and Generic Drugs:
CLORIL USES. Dalam https://www.ndrugs.com/?s=cloril#doctor_dosage
diakses pada tanggal 31 Desember 2018 pada pukul 13.30

Badan POM Republik Indonesia. (2004). Pedoman Uji bioekivalensi. BPOM RI,
Jakarta.

British Pharmacopoeia. (2009). Social Services and Public Savety. London: The
Department of Health.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Keputusan Direktur Jenderal
Pengawasan Obat dan Makanan Nomor : 05417/A/SK/XII/89. 1989.

Freudenreich, O., McEvoy, J. 2012. Guidelines for Prescribing Clozapine in

Schizophrenia[online].(http://www.uptodate.com/contents/guidelines-for-
prescribing-clozapine-in-schizophrenia, diakses tanggal 31 Desember 2018).
Lacy, C. F., Amstrong, L. L., Goldman, M. P., and Lance,L. L. (2005). Drugs
Information Handbook. Canada: Lexi-Comp Inc.
Martindale (34th ed). (2005). London: Pharmaceutical Press London.
MIMS.com. (2012). Master Index of Medical Specialities Volume 13 Edisi Bahasa
Indonesia. Jakarta: Bhuana Ilmu Populer.
Tassaneeyakul, W., Khanogwan K, Suda V dkk. (2005). Steady-state Bioequivalence
Study of Clozapine Tablet in Schizophrenic Patients. J Pharm Pharmaceut
Sci (www.cspscanada.org) 8(1):47-53, 2005. Khon Kaen University,
Thailand.