Sejarah antidiabetes

Pada tahun 1954 karbutamid diperkenalkan sebagai obat antidiabetes oral pertama
dari kelompok sulfonilurea yang struktur dan efek sampingnya mirip sulfonamida. Beberapa
tahun kemudian disintesa derivatnya, yaitu tolbutamid dan klorpropamid, tanpa efek sulfa,
yang selanjutnya disusul oleh banyak turunan lain dengan daya kerja yang lebih kuat.

Sementara itu sekitar tahun 1959 ditemukan senyawa lain dengan daya antidiabetes,
yaitu kelompok biguanida (metformin). Akhirnya pada tahun 1990 dipasarkan kelompok
penghambat jenis enzim (akarbose, miglitol) yang cara kerjanya sangat berlainan dengan
kedua lainnya. Semua obat ini hanya boleh diberikan pada penderita tanpa ketoasidosis.
Sulfonilurea (klorpropamide, tolbutamide, glibenklamide, gliklazide, glipizid, glikuidon,
glimepiride).

Hubungan Struktur Aktivitas

Senyawa induk Sulfonilurea Turunan Sulfonilurea (klorpropamid)

Mekanisme Kerja

Mekanisme kerjanya adalah merangsang pelepasan insulin dari sel b, sehingga terjadi
peningkatan sekresi insulin. Di dalam tubuh sulfonilurea akan terikat pada reseptor spesifik
sulfonilurea pada sel beta pankreas. Ikatan tersebut menyebabkan berkurangnya asupan
kalsium dan terjadi depolarisasi membran. Kemudian kanal Ca+ terbuka dan memungkinkan
ion-ion Ca2+ masuk sehingga terjadi peningkatan kadar Ca2+ di dalam sel. Peningkatan
tersebut menyebabkan translokasi sekresi insulin ke permukaan sel. Insulin yang telah
terbentuk akan diangkut dari pankreas melalui pembuluh vena untuk beredar ke seluruh
tubuh. Obat ini hanya efektif bagi penderita NIDDM yang tidak begitu berat, yang sel-sel
betanya masih bekerja cukup baik. Golongan ini mampu menurunkan kadar gula puasa 60-70
mg/dL dan menurunkan HbA1c 1,5-2 %.

Klasifikasi

Sulfonilurea diklasifikasikan menjadi sulfonilurea generasi pertama dan kedua.

Pembagian tersebut didasarkan atas kekuatan daya kerja dan efek samping yang ditimbulkan
obat tersebut. Sulfonilurea generasi pertama meliputi asetoheksamid, klorpropamid,
tolazamid dan tolbutamid. Generasi kedua meliputi glimepirid, glipizid dan gliburid.
Generasi kedua berdaya kerja lebih kuat daripada generasi pertama. Perlu diketahui bahwa
semua obat-obat sulfonilurea akan menghasilkan efek sama dalam menurunkan kadar gula
darah jika diberikan dosis yang sesuai.

Farmakokinetik

Resorpsinya dari usus umumnya lancar dan lengkap, sebagian besar terikat pada
protein antara 90-99%. Plasma-t½-nya berkisar antara 4-5 jam (tolbutamid, glizipida), 6-7
jam (glibenklamida) sampai 10 jam (gliklazida) atau lebih dari 30 jam (klorpropamida).

Efek samping

 Efek samping utama yang diketahui dari sulfonilurea adalah hipoglikemia. Kadar gula
darah puasa merupakan indikator akan potensi terjadinya hipoglikemia. FPG yang tinggi
menandakan peluang terjadinya hipoglikemia besar. Hiponatremia (serum natriun
<129>60 tahun), wanita, penggunaan bersama diuretik tiazid.
 Efek samping lain dari penggunaan sulfonilurea antara lain adalah ruam kulit, anemia
hemolitik, gangguan gastrointestinal dan kolestasis. Reaksi tipe disulfiram pernah
dilaporkan terjadi pada pengguna tolbutamid dan klorpropamid yang dikombinasi
dengan alkohol.

Interaksi obat

Tabel 4 memaparkan obat-obat yang berinteraksi dengan sulfonilurea berikut dengan

mekanisme kerjanya. Interaksi obat-obat sulfonilurea generasi pertama umumnya berikatan
secara ionik, sedangkan obat-obat generasi kedua lebih banyak berikatan secara nonionik.
Obat-obat penginduksi atau penghambat CYP450 2C9 harus dimonitor ketika digunakan
bersamaan dengan sulfonilurea. Semua obat yang diketahui berefek merubah kadar gula
darah perlu dipertimbangkan penggunaannya bila akan dikombinasi dengan sulfonilurea.
Tabel 4 Obat-obat yang berinteraksi dengan sulfonilurea Interaksi Obat

 Mengubah posisi ikatan protein : Warfarin, salisilat, fenilbutazon, sulfonamida.

 Merubah metabolisme hati (sitokrom-P450) : Kloramfenikol, penghambat MAO,
simetidin, rifampin
 Perubahan ekskresi ginjal : Alopurinol, probenesid.

Dosis

Dosis awal dan dosis maksimum dari sulfonilurea dipaparkan pada tabel 5. Untuk
pasien berusia lanjut dengan fungsi hati dan ginjal yang masih baik, dianjurkan menggunakan
dosis sedikit lebih rendah daripada umumnya. Agar tujuan terapi dapat tercapai, peningkatan
dosis diberikan setiap 1-2 minggu (untuk klorpropamid sebaiknya dengan interval lebar).

Cara penggunaan

Klorpropamid dan glibenklamid yang masa kerjanya panjang dapat diberikan 1 kali
sehari sebelum atau bersama sarapan. Glikazid dan glipizid dosis rendah diberikan 1 kali
sehari sebelum atau bersama sarapan, dosis tinggi diberikan dalamdosis terbagi.
Glikuidon dosis tinggi diberikan dalam 2-3 kali sehari.
 Sintesis klorpropamid

Chlorpropamid, 1- (p-chlorophenyl sulfonyl) -3-propyl urea (26.2.3), adalah dibuat

dengan cara yang sama sekali analog dengan mereaksikan p-chlorobenzenesulfonil amida
dengan propil isosianat

+
Senyawa induk Propil isosianat
Sulfonilurea