Obat Antidiabetes Oral

Muharni Saputri 081524002

Tugas Rancangan Obat Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara

Diabetes Mellitus
Merupakan suatu penyakit atau gangguan metabolisme kronis dengan multi etiologi yang ditandai dengan tingginya kadar gula darah disertai dengan gangguan metabolisme karbohidrat, lipid dan protein sebagai akibat insufisiensi fungsi insulin. Perbandingan Perbedaan DM tipe 1 dan 2
DM tipe 1 DM tipe 2

Mula muncul

Umumnya masa kanak-kanak dan remaja, walaupun ada juga pada masa dewasa < 40 tahun Berat Randah, tak ada Biasanya kurus

Pada usia tua,umumnya > 40 tahun Ringan Cukup tinggi, normal Gemuk atau normal

Keadaan klinis saat diagnosis Kadar insulin darah Berat badan

Pengelolaan yang disarankan

Terapi insulin, diet, olahraga

Diet, olahraga, hipoglikemik oral

Obat Antidiabetes Oral

Obat antidiabetes (hipoglikemik) oral adalah senyawa yang dapat menurunkan kadar gula darah dan diberikan secara oral Obat antidiabetes oral dapat berbentuk tablet dan sering disebut sebagai tablet oral antidiabetes (OAD)

Tablet OAD (Oral Antidiabets) OAD, sejak1935 telah dicoba khasiatnya

selama20 tahun untuk menurunkan kadar glukosa darah, yang akhirnya pada tahun1954 mulai dicoba oleh Franke dan Fucbs pada manusia untuk mengobati DM

OAD ini sangat membantu pada DM tipe 2 dengan pankreas yang masih mampu mensekresi insulin digunakan terutama untuk DM tipe 2 ( DM tipe 1 masih tergantung dengan penggunaan insulin) Disukai karena: - digunakan dalam jangka waktu yang panjang - bila digunakan penyuntikan, pasien merasa sakit dan reaksi cepat. Hal ini dapat membahayakan bila terjadi kesalahan bahaya hipoglikemik. Preparat - preparat : - Insulin secretagogue I (Sulfonilurea) terbagi2 : Generasi I dan Generasi II

- Biguanide

 Preparat-preparat relative baru sebagai alternatif mulai digunakan di klinik. - Meglitinide (Secretagogue ke II ) - Thiazolipinedione - Penghambat glukosidase Alfa Golongan Sulfonilurea dan Golongan Biguanide yang kebanyakan beredar di Indonesia. Sekarang ini untuk Sulfonilurea kebanyakan digunakan adalah OAD dari Generasi II, kecuali chlorpropamide. Meskipun semua OAD mempunyai mekanisme kerja yang hampir sama

Tetapi dari beberapa hasil penelitian menunjukkan adanya kekhususan dari beberapa OAD yang tersedia, seperti: 1. Chlorpropamide (Diabenese) 2. Tolazaminde (Tolinase) 3. Glibenclamide (Euglicon/Daon1) 4. Gliclazide (Diamicron) 5. Gliquidone (Glurenorm) 6. Glipizide (Minidiab) 7. Glibornuride (Glutril) 8. Biguanide (Metformin)

Golongan

Generasi

Nama generik Chlorpropamide(100/250) Tolbutamine(500) Carbutamine(500) Acetohexamide(250/500) Tolazamide(100/250)* Glycodiazine(500)[

Nama dagang Diabenese Rastinon/Orinase Nadisan Dymelor Tolinase Glymidine

Dosis 100-500 1500-3000 500-1500 150-1500 100-750 500-1500

S U L F O N I L U R E A
B I G U N I D E

II

Glibenclamide(2.5/5) * Gliclazide(80) * Gliquidone(30) * Glipizide(5) * Glibornuride(12.5) * Glisoxepide(4) Ciglitazon** Phenformin(25) Merformin(500)

Euglucon/Daonil Diamicron Glurenorm Glibinase/Minidiab Glutri Pro-Diaban DBI/Dibotin Glucophage/ biguanil Silubin

2.5-15 80-320 15-120 2.5-40 12.5-100 2-16 50 150 50 1500

Buformin(50)

30 300

* Mempunyai sifat sifat khusus

** OAD ini masih dalam penyelidikan, mempunyai sifat khusus untuk DM dengan obesitas.

FARMAKODINAMIK

Kerja utama: Meningkatkan rilis insulin dari pankreas. Stimulus glukosa untuk rilis insulin yang kurang mencukupi, obat- obat golongan ini masih dapat merangsang lebih rilis insulin

Mempunyai efek regulasi terhadap reseptorreseptor insulin diberbagai sel-sel jaringan, sehingga memperbesar kepekaan jaringan terhadap insulin; dan menurunkan kadar glukagon serum tetapi kemaknaan klinisnya masih dipertanyakan

Klasifikasi Klinik OAD

Atas dasar waktu paruh masing masing OAD dan adanya
berbagai jenis OAD dipasaran Indonesia, maka untuk keperluan praktis, OAD dapat dibagi atas tiga kelompok yaitu jenis short, intermediate, dan long acting Insulin adalah senyawa yang dapat menyebabkan efek hipoglikemik dengan cara menaikkan penggunaan karbohidrat dan lemak dalam jaringan perifer. Insulin bekerja dengan memudahkan pemasukan glukosa, asam amino dan ion ion terutama Ca++, dengan mempengaruhi proses didalam sel Mekanisme insulin pada tingkat molekul, dapat berinteraksi dengan reseptor khas pada permukaan membran sel, mengatur sintesis dan aktivitas beberapa enzim dan merangsang sintesis protein dan ARN pada beberapa jaringan.

SULFONILUREA
O R SO2 HN C H N R'

R = gugus alifatik ( asetil, amino, kloro, metil, metiltio, dan trifluoro metil), yang berpengaruh terhadap masa kerja obat dan meningkatkan aktivitas hipoglikemik. Bila R adalah gugus -aril karbokamidoetil (Ar-CONH-CH2-CH2-), seperti pada glibenklamid dan glipizid, senyawa ini mempunyai aktivitas lebih besar bila dibanding senyawa awal. Ini merupakan antidiabetes oral generasi kedua. Diduga hal ini disebabkan oleh fungsi jarak khas antara N substituen dengan atom N sulfonamida sehingga interaksi obat reseptor lebih serasi R = gugus alifatik lain, yang berpengaruh terhadap sifat lipofil senyawa R = metil, senyawa relatif tidak aktif R = etil, senyawa aktivitasnya lemah, dan bila senyawa mengandung 3 - 6 atom C, aktivitasnya maksimal. Aktivitas senyawa hilang bila mengandung atom C = 12 atau lebih R dapat pula berupa gugus alisiklik atau cincin heterosiklik yang terdiri dari 5-7 atom. Bila berupa gugus aril, senyawa menimbulkan toksisitas cukup besar.

Sulfonilurea
FARMAKOKINETIK Absorpsi diusus baik (dapat pemberian peroral), kemudian menyebar keseluruh cairan extrasel Dalam plasma terikat dengan protein plasma (terutama Albumin 70-99%); sebagian dalam bentuk bebas Mula kerja dan lama kerja bervariasi untuk setiap sediaan; t plasma berkisar umumnya 4-5 jam untuk Glibenklamid, antolazamid 6-7 jam, klorpropamid lebih dari 30 jam Dosis tinggi dapat menghambat penghancuran insulin oleh hati

Hal-hal yang Perlu Diperhatikan dalam Pemberian OAD

Dalam menggunakan dosis terbagi janganlah sampai memberi kesempatan timbul hipoglikemia pada malam hari meskipun hipoglikemia tersebut tanpa gejala, nocturnal symptom lesshypoglycemia (NSH) ini akan menimbulkan sekresi hormon hormon seperti katekolamin, kortisol, growth hormon yang dalam jangka panjang akan mempercepat timbulnya angiopati diabetik Tidak memberi hasil, meskipun faktor diet dan lain-lain sudah benar, maka untuk menambah efek hipoglikemik berikanlah sebelum makan

Klasifikasi OAD dan Cara Pemberiannya.

OAD Jenis I Nama generik Tolbutamide @ 500 mg Nama dagang Artosin, Rastinon Cara yang benar 1-1-1 1-1-0 --0 2-1-0 1-1-0 1--0 --0 2-2-0 2-1-0 1-1-0 1-0-0 --0 2-2-0 4-0-0 2-0-0 1-0-0 -0-0

Short-acting

Jenis II

Intermediate

1. Glibenclamide @ 5 mg 2. Gliclazide @ 80 mg 3. Gliquidone @ 30 mg 4. Glipizide @ 5 mg

Euglucon Daonil Diamicron Glurenorm Minidiab

Jenis III

Long-Acting

Chlorpropamide @ 250 mg

Diabenese

Sifat farmakokinetik beberapa obat antidiabetes turunan sulfonilurea

Nama obat Dosis ekivalen (mg) % pengikatan protein plasma Waktu paro biologis (jam) Masa kerja (jam)

Tolbutamid

1000

95 97 88 96 99 92 97 85

4,5 6,5 36 10 4 10 - 12

6 12 >60 >24 >24

Klorpropamid 250 Giklazid Glibenklamid Glipizid 80 5 5

PREPARAT & DOSIS 1. Chlorpropamide(Diabenese)

100 atau 250 mg per tablet, dosis : 100 500 mg/hari. Sifat khususnya: Diserap seluruhnya melalui ginjal, karena itu lebih baik jangan memberi chlorpropamide bila ada gangguan faal ginjal; Mempunyai sifat retensi natrium, karena itu hati hati pada DM dengan hipertensi pada pemberian jangka panjang.
Cl N NH2

chlorprolamide log P = -0,31

2.Tolbutamide (Rastinon)
Dosis awal oral : 500 mg 1-2 dd. Diserap secara cepat dalam seluran cerna, kadar obat dalam darah minimum dicapai setelah 5-8 jam Tolbutamide cepat mengalami oksidasi pada gugs p-metil menjadi gugus karboksilat yang tidak aktif.

O O NH NH S O

Tolbutamide log P = 2,13

3. Gliclazide (Diamicron)
Dosis : 40 80 mg / hari . Sifat khususnya: (1) Mempunyai efek hipoglikemik sedang, kerjanya landai (smooth), sehingga jarang menimbulkan hipoglikemik; (2) Mempunyai sifat antiagregasi trombosit yang nyata, sehingga tepat bila digunakan pada DM tipe II yang sudah mempunyai penyulitan giopati diabetik;

(3) Dalam batas tertentu, masih dapat digunakan pada kasus kasus dengan gangguan faal hati dan atau ginjal.

4. Glibenklamide (Euglucon/ Daonil)

Dosis : 2,5 mg / hari. Dosis maksimum 10 mg / hari

Sifat khususnya : (1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang kuat, sehingga para penderita harus selalu diingatkan jangan sampai melewatkan jadwal makannya; efek hipoglikemik bertambah bila diberikan sebelum makan;
(2) Juga mempunyai efek antiagregasi trombosit; (3) Dalam batas batas tertentu masih dapat diberikan pada penderita dengan kelainan faal hati dan atau ginjal.

5. Glipizid (Minidiab)
H N H N S O O H N N O

O N

glipizide log P = 1,86

Dosis : 2,5 - 5 mg / hari. Maksimum 15 mg / hari Sifat khususnya: (1) Menekan produksi glukosa oleh hati; (2) Meningkatkan jumlah reseptor; (3) Juga berpengaruh pada tingkat pasca reseptor

6. Gliquidone (Glurenorm)

Dosis : 15 30 mg / hari. Maksimum 90 mg / hari

Sifat khususnya: (1) Mempunyai sifat hipoglikemik yang sedang, kerjanya landai (smooth), sehingga jarang menimbulkan hipoglikemia; (2) Hampir seluruhnya dieksresi melalui empedu kemudian dikeluarkan ke usus, sehingga aman bila diberikan pada DM dengan kelainan faal hati dan atau ginjal yang agak berat.

INDIKASI SULFONILUREA Pemilihan preparat sulfonilurea yang tepat untuk pasien tertentu penting untuk suksesnya terapi. Yang penting bukan umur pasien. waktu terapi dimulai tetapi umur pasien dimana penyakit mulai timbul pada umumnya hasilnya baik dengan terapi jika DM-nya timbul pada usia > 40 tahun. Untuk mengatasi hiperglikemi diutamakan pengaturan diet dan exercise sampai berat badan ideal obat merupakan pelengkap dalam mempertahankan euglikemik. Selama terapi pemeriksaan fisik & Laboratorium tetap dilakukan teratur dalam keadaan gawat seperti stres, komplikasi infeksi dan pembedahan tetap kembali keterapi insulin sebagai terapi standar.

KONTRA INDIKASI

Pada pasien DM dengan: Disfungsi hati, ginjal endokrin, gizi buruk, alkoholisme akut & pasien yang mendapat diuretik tiazid. Efek potensiasi : meningkatkan keadaan Hipoglikemik dengan penggunaan bersama preparat praparat : Sulfonamid, Propanolol, Salisilat, Clofibrat, Fenilbutazon, Probenesid, Dikumarol, Kloramfenikol, Mono Amino Oksidase Inhibitor, Alkohol.

Efek samping

UGDP (University Group Diabetes Program) 1970 jumlah kematian yang disebabkan oleh penyakit kardiovaskular pasien DM yang diobati dengan tolbutamide sangat besar dibanding pasien yang diobati insulin atau plasebo. Seperti sediaan sedian lain sering dilaporkan : rasa tidak enak, sakit perut; Gangguan saluran cerna (mual, muntah, diare) ; saraf (vertigo, bingung, sakit kepala, ataksia).

Efek Samping

Kegagalan sekunder. Maksudnya disini adalah Gagal mempertahankan respon yang baik pada terapi sulfonilurea dalam jangka panjang pada pengelolaan DM tipe2 (dianjurkan terapi berselang dalam dosis tunggal dengan masa kerja pendek); juga penurunan progrsef pada massa sel B pada DM Tipe2 kronis juga berperan untuk kegagalan sekunder ini. Efek teratogen pada hewan uji pernah dilaporkan pada dosis yang besar sehingga tak dianjurkan untuk wanita hamil Efek Diuretik dijumpai pada klorpropamid, Acetohexamide, Tolazamide & Gliburide

Risiko terjadi Ikterus obstruktif paling sering dilaporkan dengan sediaan Klorpropamid (+0,4%); pasien dengan predisposisi genetik bisa terjadi hiper emicflush ( = efek disulfiram = efek Antabus) bila mengkonsumsi alkohol didalam penggunaan terapi Tolbutamid, Gliburide & tersering klorpropamide

Efek Samping
Toksisitas Hematologik (Leukopenia sementara,
Trombositopenia) terjadi pada kurang dari 1% pasien dengan terapi klorpropamide.

Hipoglikemi : (dosis tidak tepat, diet ketat,

gangguan fungsi hati dan atau ginjal); dan cenderung terjadi pada derivat derivat kerja kuat (Glibenklamid, Klorpropamid).

Nafsu

makan diperbesar sehingga menyebabkan berat badan meningkat.

dapat

BIGUANIDE
NH NH

H2 N

N H

NH2

biguanide log P = -0,75

Obat hipoglikemik oral golongan biguanida bekerja langsung pada hati (hepar), menurunkan produksi glukosa hati. Senyawa-senyawa golongan biguanida tidak merangsang sekresi insulin, dan hampir tidak pernah menyebabkan hipoglikemia. Satu-satunya senyawa biguanida yang masih dipakai sebagai obat hipoglikemik oral saat ini adalah metformin. Metformin masih banyak dipakai di beberapa negara termasuk Indonesia, karena frekuensi terjadinya asidosis laktat cukup sedikit asal dosis tidak melebihi 1700 mg/hari dan tidak ada gangguan fungsi ginjal dan hati.

Efek Samping
Efek samping yang sering terjadi adalah nausea, muntah, kadang-kadang diare, dan dapat menyebabkan asidosis laktat.

Kontra Indikasi
Sediaan biguanida tidak boleh diberikan pada penderita gangguan fungsi hepar, gangguan fungsi ginjal, penyakit jantung kongesif dan wanita hamil. Pada keadaan gawat juga sebaiknya tidak diberikan biguanida.

Metformin
N H N NH2

NH

NH

metformin log P = 0,15

Metformin mempunyai t : 1,5 - 3 jam, tak terikat protein plasma, tidak dimetabolisme, dan dieksresi oleh ginjal sebagai senyawa aktif. Kerjanya pada glukoneogenesis dihati, mengganggu ambilan asam laktat oleh hati. metformin di duga

Pada pasien insufisiensi ginjal dapat terjadi akumulasi Metformin, sehingga meningkatkan risiko Asidosis Laktat Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tak menimbulkan resistensi

Efek Samping metformin

1. Diare, mual, perut terasa tidak enak, anoreksia 2. Rasa metalik, 3. Gangguan absorpsi vit B12 dan Folat (pernah dilaporkan Sampai terjadi anemia), dan 4. AAL (Acidosis Asam Laktat); usus adalah sumber utama Laktat yang akan diperbesar oleh hepar bila ambilan Glukosa dihepar meningkat sesudah makan.

Indikasi Metformin
A. Penderita NIIDM yang :
1. 2. 3. 4. Obesitas Gagal dengan Monoterapi Gagal dengan Monoterapi Diit Disertai dislipidemia, hiper insulinemia, gangguan rheologi, dan sebagainya.

B. Pederita IDDM yang ada gangguan reseptor dan post reseptor. C. Penderita Non - DM yang disertai obesitas, dislipidemia, hiper insulinemia, gangguan rheologi, dan sebagainya.

Kontra Indikasi

1. Kreatinin serum > 2.5 mg/dl pada penderita

yang tidak gemuk, agar tidak terjadi hyper lactate miceffect dari Metformin

2. Gangguan Oksigenasi Jaringan:

-Decompensasi Coris -Hipoksia Perifer -Penyakit Paru menahun -Dan Lain-lain

3. Penderita dengan cimetidine (kontra indikasi relatif) karena obat ini menurunkan klirens Metformin

Kontra Indikasi
4. Pasien DM dengan penyakit akut ginjal, penyakit hati, alkoholisme, atau predisposisi untuk terjadinya Anoksia jaringan (misalnya: disfungsi Kardio pulmoner kronis). Karena risiko asidosis laktat yang diinduksi oleh obat Biguanide dengan adanya penyakit tersebut. 5. Pada keadaan gawat

6. Kehamilan : Dimana dikembalikan keterapi standar Insulin.

Buformin : khasiat 5x lebih dari Metformin, sifatnya banyak kesamaan dengan metformin, t lebih kurang 3 jam, dieksresi utuh melalui ginjal. Fenformin : khasiat 20 x lebih dari metformin tetapi lebih toksik; resorpsi perlahan & tidak lengkap, dihati mengalami Biotransformasi, dieksresi melalui ginjal

MEGLITINIDE
CH3 O H3 C O OH

N H

CH3

log P = 5,19

Kinetik : Mula kerja obat sangat cepat dengan konsentrasi dan efek puncak +1 jam setelah pemberian, klirens dihati dan t plasma 1 jam masa kerjannya singkat (4-5 jam). Derifat sekret agoginsulin yang baru ini oleh FDA (1998) disetujui untuk penggunaan klinis (dikenal sebagai Repaglinide). Merupakan indikasi: untuk mengontrol perjalanan glukosa pascaprandial. Obat ini digunakan obat tepat sebelum makan kemudian akan makan.

TIAZOLIDINEDIONE
S O N H O

thiazolidinedione log P = -0,28

Preparat yang beredar dipasaran Rosiglitazone & Proglitazon disetujui digunakan pada tahun 1999 disetujui digunakan pada DM Tipe 2 sebagai monoterapi atau dikombinasi dengan Biguanide; Troglitazone terbukti berhubungan dengan terjadinya kerusakan hati idiosinkratis yang rendah tetapi bermakna. Merupakan OAD baru ini dikenalkan dengan kerja meningkatkan sensivitas insulin terhadap jaringan sasaran.

PENGHAMBAT GLUCOSIDASE ALFA Mekanisme Kerja :

Merupakan penghambat kompetitif glukosidase usus dan
memodulasi pencernaan pasca prandial dan absorpsi zat tepung disakarida.

Sasaran Acarbose & Miglitol adalah GlucosidaseA (Sucrase,

Maltase, Glycoamylase, Dextranase, dan isomaltase) hanya miglitol & memiliki sedikit efek pada amylase :
A hanya pada Acarbose atau glukosidase B hanya miglitol)

Akibat klinis pada hambatan enzim, meminimalkan Pencernaan

pada usus bagian atas dan menunda Pencernaan (dan juga absorpsi) zat tepung dan Disakarida yang masuk pada usus kecil bagian distal Sehingga menurunkan glikemik setelah makan Sebanyak 45 - 60 mg/dl, dan menciptakan suatu efek Hemat insulin.

EFEK SAMPING
Efek yang tidak diinginkan yang menonjol: flatulensi, diare dan rasa sakit nyeri abdominal, akibat KH yang tidak diserap didalam kolon, difermentasi jadi asam lemak rantai pendek dengan menghasilkan gas, pada penggunaan kronis, efek samping cenderung berkurang Hipoglikemi dapat terjadi pada pemberian bersamaan dengan sulfonilurea. Dapat diobati dengan Glukosa (Dextrosa) Dikontra indikasikan pada pasien dengan penyakit usus besar kronis / penyakit peradangan usus besar atau berbagai kondisi usus yang dapat memperburuk keadaan yang disebabkan terjadinya gas dan regangan; pasien dengan gangguan ginjal; untuk penggunaan Acarbose harus hati hati pada penyakit hati.

Terima Kasih