PENYESUAIAN DOSIS INDIVIDU

PADA OBAT IMMUNOSUPRESAN

KELOMPOK 7
YUNI AFIO SENSIA 2605036
RAHMADANI PUTRI 2605037
YOLANDA OKTAVIANI 2605038
HESTI NOVELIA LUBIS 2605039
YANA IRPIANI 2605040
 IMMUNOSUPRESAN
Imunosupresan adalah kelompok obat yang digunakan untuk menekan
respon imun seperti pencegah penolakan transplantasi, mengatasi
penyakit autoimun dan mencegah hemolisis rhesus dan neonatus.
Sebagian dari kelompok ini bersifat sitotoksik dan digunakan sebagai
anti kanker.

Imunosupresan merupakan zat-zat yang justru menekan aktivitas

sistem imun dengan jalan interaksi diberbagai titik dari sistem
tersebut.
Titik kerjanya dalam proses imun dapat berupa penghambatan
transkripsi dari sitokin, sehingga mata rantai penting dalam respon
imun diperlemah.

Bauer, 2008 : 649

 SIKLOSPORIN
Siklosporin adalah polipeptida siklik dengan sifat
immunosuppressan yang digunakan untuk pencegahan korupsi-
versus-host penyakit pada pasien transplantasi sel induk
hematopoietik, untuk pencegahan penolakan graft pada pasien
transplantasi organ padat, dan untuk pengobatan psoriasis,
rheumatoid arthritis dan berbagai penyakit autoimun lainnya

Bauer, 2008 : 649

• Berasal dari jamur Tolypocladium inflatum gams.
Siklosporin mempunyai efek imunosupresan karena
mempunyai kemampuan yang selektif dalam menghambat
sel T.
• Siklosporin digunakan terutama dalam kombinasi dengan
prednison untuk mempertahankan ginjal, hati, dan cangkok
jantung pada transplantasi.

Bauer, 2008 : 649

 MEC dan MTC

Kisaran terapi siklosporin sangat bervariasi sesuai

dengan jenis tes yang digunakan untuk mengukur
siklosporin dan apakah kosentrasi darah atau serun
ditentukan oleh laboratorium klinis.
Karena siklosporin terikat ke sel-sel darah merah,
konsentrasi darah lebih tinggi dari serum atau
konsentrasi plasma bila diukur secara bersamaan

Bauer, 2008 : 649

 Konsentrasi Terapi Siklosporin dengan
Teknik Assay berbeda dalam Cairan
Biologis

Bauer, 2008 : 650

Metabolit siklosporin dieksresikan dalam empedu, pasien setelah
transplantasi liver akan memiliki metabolik siklosporin sangat tinggi dalam
darah, serum, dan plasma karena produksi empedu belum dimulai pada
organ yang baru ditransplantasi.
Sering kali kosentrasi siklosporin berbeda antara berbagai jenis
transplantasi organ yang berubah dengan dipengaaruhi waktu selama fase
post transplantation.
Pasien yang menerima siklosporin setelah transplantasi organ tujuan
terapinya adalah untuk mencegah penyakit graft-versus-hose dan
menghindari efek samping dari terapi imunosupresan

Bauer, 2008 : 650

Pasien yang menerima transplantasi organ padat seperi
ginjal,hati,jantung, paru-paru, atau transplantasi jantung paru,
tujuan terapi siklosporin adalah untuk mencegah penolakan akut
atau kronis dari organ transplantasi dan meminimalkan efek
samping obat.

Dalam hal ini sistem kekebalan tubuh penerima mendeteksi

antigen asing pada organ donor yang menghasilkan respon
kekebalan tubuh.

Hal ini menyebabkan efek implamasi dan sitotoksik diarahkan

terhadap jaringan transplantasi, dan menghasilkan resiko
kerusakan jaringan organ serta kegagalan.

Bauer, 2008 : 651

 EFEK SAMPING

Hipertensi

neprotoksisitas

hiperlipidemia

tremor

hiperplasia
gingival.

Bauer, 2008 : 651

 PARAMETER FARMAKOKINETIK
KLINIK
Oral lambat dengan bioavailabilitas 20-50%. Sediaan modivikasi
dalam bentuk mikroemulsi menghasilkan absorbsi yang lebih baik.
Sediaan iv dan sediaan oral bersifat tidak bioekuivalen. Sehingga
pergantian dari iv ke oral harus dilakukan perhitungan yang cermat
Pada pemberian peroral kadar puncak tercapai setelah 1,3-4 jam.
adanya makanan berlemak sangat mengurangi absorbsi siklosporin
kapsul lunak, tapi tidak siklosporin mikroemulsi. Siklosporin
mengalami distibusi yang luas dengan volume distribusi 3-5 L/kg.
Dalam darah 50-60% siklosporin terakumulasi dalam eritrosit dan 10-
20% dalam leukosit dan sisanya berada dalam plasma. Waktu paruh
siklosporin ± 6jam.

Bauer, 2008 :655

Siklosporin hampir sepenuhnya dihilangkan dengan
metabolisme hati (> 99%). Siklosporin mengalami
metabolisme dalam hati oleh sitokrom P4503a (CYP3A)
Menjadi lebih dari 30 macam metabolit. Hanya sekitar 0,1%
yang diekresi dalam bentuk utuh diurin. Sebagian dari
metabolit masih bersifat imunosupresif dan diduga berperan
dalam toksisitas.
Eksresi terutama melalui empedu dan feses, hanya sekitar 6%
yang dieksresi melalui urine.dalam keadaan gangguan fungsi
hati diperlukan penyesuaian dosis.
Dalam rentang teraupetik siklosporin mengikuti
farmakokinetik linier

Bauer, 2008 :651

 INTERAKSI OBAT

Yang menyebabkan nefrotoksik bila di kombinasi dengan antibiotik

aminoglikosida, vankomisin, kotrimoksazol , amfoterisin B, dan obat
antiinflamasi.

Interaksi obat yang menghambat metabolisme siklosporin :

calcium chanel blokers, antijamur azol, antibiotik makrolida,
antivirus, steroid, obat psikotropika, kloroquin, alupurinol,
metoklopramid, cimetidine.

Bauer, 2008 :655

 PENYESUAIAN DOSIS

Kapsul cyclosporine (25mg, 50 mg, dan 100 mg kapsul; 100-mg /

mL) dan mikroemulsi (25-mg dan 100 mg kapsul; 100-mg /
mLsolution) . penyerapan oral lebih konsisten dan bioavailabilitas
tinggi dalam bentuk mikroemulsi dari siklosporin.
Penyesuaian dosis berikutnya mikroemulsi siklosporin didasarkan
pada pemantauan konsentrasi. Injeksi siklosporin untuk intravena
tersedia pada konsentrasi 50 mg / mL. Sebelum penggunaannya,
diencerkan dalam 20-100 ml saline normal atau 5% dekstrosa, dan
total dosis diinfuskan selama 2-6 jam

Bauer, 2008 :654

• Terapi siklosporin umumnya mulai 4-12 jam sebelum prosedur
transplantasi. Menurut survei dari pusat transplantasi di Amerika
Serikat, rata-rata dosis oral awal (± standar deviasi) untuk ginjal,
hati, dan pasien transplantasi jantung adalah 9 ± 3 mg / kg / d, 8 ±
4mg / kg / d, dan 7 ± 3 mg / kg / d.
• Untuk rheumatoid arthritis dan psoriasis, dosis awal yang
dianjurkan adalah 2,5 mg / kg / d diberikan dua kali sehari
sebagai dosis terbagi dengan dosis maksimal yang
direkomendasikan dari 4 mg / kg / d

Bauer, 2008 :655

• Pada anak-anak (Berusia ≤16 tahun).Penentuan waktu paruh
siklosporin sulit bagi pasien yang mendapat regimen dosis dua kali
sehari karena hanya beberapa konsentrasi dapat diukur dalam
postabsorption, fase postdistribution. Karena itu, pengukuran
diambil dari studi yang memungkinkan setidaknya 24 jam antara
dosis.
• Karena obat ini terutama dieliminasi oleh metabolisme hati,
clearance rendah (3 mL / menit / kg) dan paruh berkepanjangan (20
jam) pada pasien dengan gagal hati.
• Selain itu, pasien dengan disfungsi hati sementara, terlepas dari jenis
transplantasi, akan mengalami penurunan kosentrasi cyclosporine
dan peningkatan nilai paruh. setelah operasi transplantasi,
penyerapan oral cyclosporine, terutama pada pasien transplantasi
hati dengan T-tabung, sangat bervariasi.
• Obesitas tidak mempengaruhi farmakokinetik cyclosporine,
sehingga dosis harus didasarkan pada berat badan ideal untuk
individu tersebut

Bauer, 2008 :655

 • Tacrolimus (juga dikenal sebagai FK506) adalah
senyawa macrolide dengan tindakan
imunosupresan yang digunakan untuk mencegah
penolakan graft pada pasien transplantasi organ
padat. Saat ini, telah disetujui untuk digunakan
dalam jantung, hati, dan pasien transplantasi
ginjal. Hal ini juga digunakan dalam jantung-
TACROLIMUS paru dan penerima transplantasi organ padat
lainnya, serta pengobatan penyakit graft-versus-
host pada pasien transplantasi sel induk
hematopoietik .

Bauer, 2008 :682

 TACROLIMUS
• Tacrolimus mengikat FK-binding protein (FKPB),
protein sitoplasma intraseluler ditemukan di T-sel.
itu tacrolimus-FKPB kompleks berinteraksi
dengan kalsineurin, menghambat aktivitas
katalitik kalsineurin, dan blok produksi perantara
yang terlibat dengan ekspresi gen yang mengatur
produksi sitokin
• Imunomodulasi efek hasil tacrolimus dari
kemampuannya untuk memblokir produksi
intraleukin-2 dan sitokin lainnya yang dihasilkan
oleh T-limfosit

Bauer, 2008 :682

 MEC dan MTC
• Rentang terapi untuk takrolimus digunakan
umumnya adalah 5-20 ng/ml dalam darah. Karena
takrolimus secara luas terikat pada eritrosit,
konsentrasi darah rata-rata sekitar 15 kali lebih besar
dari konsentrasi plasma.
• Untuk pasien yang menerima transplantasi organ
seperti ginjal, hati, jantung, paru-paru atau
transplantasi jantung/paru, tujuan terapi takrolimus
untuk mencegah penolakan akut atau kronis dari
organ transplantasi dan meminimalkan efek samping
obat.

Bauer, 2008 :682

 PARAMETER FARMAKOKINETIK
KLINIK
Takrolimus merupakan antibiotik makrolida bersifat larut dalam
lemak dan tidak larut dalam air. Dengan adanya makanan akan
menurunkan absorbsi obat dalam saluran cerna.

Takrolimus dapat diberikan iv dan peroral. Setelah pemberian iv

selama 2-4 jam, kadar takrolimus mula-mula akan turun,
selanjudnya akan menunjukkan waktu paruh yang cukup panjang
yaitu 11,7 jam pada pasien transplantasi hati dan 21,2 jam pada
orang sehat.

Bauer, 2008 :686

 TACROLIMUS
• Takrolimus berikatan dengan sel darah merah. Difusi
takrolimus dari erythocytes lambat dibandingkan dengan waktu
translid darah melalui organ, takrolimus dapat melewati
plasenta dan kelenjar susu.
• Tacrolimus hampir sepenuhnya dihilangkan dengan
metabolisme hati (> 99%). hati metabolisme terutama melalui
sistem enzim CYP3A4, dan obat merupakan substrat untuk P-
glikoprotein. 15-18 Ada lebih dari 15 metabolit tacrolimus
diidentifikasi.Tidak ada metabolit ini tampaknya memiliki efek
imunosupresif yang signifikan pada manusia.
• metabolit dieliminasi dalam empedu. 19 Kurang dari 1% dari
dosis tacrolimus pulih sebagai obat tidak berubah dalam urin.

Bauer, 2008 :685-686

 INTERAKSI OBAT
• Karena efek neprotoksik yang ditimbulkan,pemantauan
obat dalam darah dan fungsi ginjal harus dimonitor bila
diberikan bersama obat lain yang juga memiliki efek
nefrotoksik. Pemberian bersama siklosporin menyebabkan
efek sinergis terhadap gangguan ginjal.
• Penggunaan bersamaan dengan rifampisin, penitoin,
phenobarbital, dexsametason memperlihatkan peningkatan
klirens takrolimus dan menurunkan bioavailabilitasnya.
• Pemberian bersamaan dengan obat anti kanker pada pasien
yang menerima kemoterapi setelah transplantasi hati akan
meningkatkan efek toksiknya.

Bauer, 2008 :687