TINJAUAN PUSTAKA

Antibiotika adalah senyawa kimia khas yang dihasilkan oleh organisme

hidup,termasuk turunan senyawa dan struktur analognya yang dibuat
secara sintetik, dan dalam kadar rendah mampu menghambat proses
penting dalam kehidupan satu spesies atau lebih mikroorganisme. Pada
awalnya antibiotika diisolasi dari mikroorganisme, tetapi sekarang
beberapa antibiotika telah didapatkan dari tanaman tinggi atau binatang.
Antibiotika barasal dari sumber-sumber berikut, yaitu Actinomycetales
(58,2%), jamur (18,1%), tanaman tinggi (12,1%), Eubacteriales terutama
Bacilli (7,7%), binatang(1,8%), Pseudomonales (1,2%) dan ganggang atau
lumut(0,9%).
Antibiotika dapat dikelompokan berdasarkan spektrum aktivitas, tempat
kerja dan struktur kimianya.

Penggolongan antibiotika berdasarkan sperktrum aktivitasnya :

1. Antibiotika dengan spektrum luas, efektif baik terhadap Gram-positif
maupun Gram negatif, contoh : turunan tetrasiklin,turunan
amfenikol,turunan aminoglikosida,turunan makrolida,rifampisin,
beberapa turunan penisilin, seperti ampisilin, amoksisilin,
bakampisilin, karbenisilin, hetasilin,pivampisilin,sulbenisilin dan
tikarsilin dan sebagian besar turuna sefalosforin.
2. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap bakteri Gram-
positif, contoh: basitrasin, eritromisin, sebagian besar turunan
penisilin, seperti benzilpenisilin, penisilin G prokain, penisilin V,
fenetisilin K, metilsilin Na, nafsilin Na, oksasilin Na, kloksasilin Na,
dikloksasilin Na dan floksasilin Na, turunan linkosamida,asam fusidat
dan beberapa turunan sefalosforin.
3. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap bakteri Gram-
negatif, contoh : kolistin, polimiksin B sulfat dan sulfomisin.
4. Antibiotika yang aktivitasnya lebih dominan terhadap Mycobacteriae
( antituberkulosis), contoh : streptomisin, kanamisin, sikloserin,
rifampisin, viomisin dan kapreomisin.
5. Antibiotika yang aktif terhadap jamur ( anti jamur), contoh :
griseofulvin dan antibiotika polien, seperti nistatin, amfoterisin B
dan kandisidin.
6. Antibiotika yang aktif terhadap neoplasma (antikanker), contoh :
aktinomisin, bleomisin, daunorubisin, doksorubisin,mitomisin dan
mitramisin.

Penggolongan antibiotika berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi

sebelas kelompok yaitu antibiotika -laktam ( turunan
penisilin,sefalosporin dan -laktam nonklasik),turunan amfenikol, turunan
tetrasiklin, turunan aminoglikosida, turunan makrolida, turunan
polipeptida,turunan linkosamida, turunan polien, turunan ansamisin,
turunan antrasiklin dan fosfomisin.

Penggolongan antibiotika berdasarkan tempat kerjanya

Tempat Kerja Antibiotika Proses yang Tipe Aktivitas
Dihambat
Dinding sel Penisilin Biosintesis Bakterisid
Sefalosforin peptidoglikan Bakterisid
Basitasin Biosintesis Bakterisid
Vankomisin peptidoglikan Bakterisid
Sikloserin Sintesis mukopeptida Bakterisid
Sintesis mukopeptida
Sintesis peptida
dinding sel
Membran sel Nistatin Fungsi membran Fungisid
Amfoterisin Fungsi membran Fungisid
B Integritas membran Bakterisid
Polimiksin B
Asam nukleat Mitomisin C Biosintesis ADN Pansidal
Rifampisin Biosintesis Marn (antikanker)
Griseofulfin Pembelahan Bakterisid
Aktinomisin sel,mikrotubuli Fungistatik
Biosintesis ADN dan Pansidal
mARN
Ribosom
Sub unit 30 S Aminoglikosi Biosintesis protein Bakterisid
prokariotik da Bakteriostatik
Tetrasiklin Biosintesis protein Bakteriostatik
Sub unit 50 S Amfenikol Bakteriostatik
prokariotik Makrolida Bakteriostatik
Linkosamida Biosintesis protein Fungisid
Glutarimid
Sub unit 60 S
eukariotik

A.ANTIBIOTIKA -LAKTAM
Antibiotika yang strukturnya mengandung cincin -laktam , banyak
dikembangkan untuk pengobatan infeksi bakteri. Antibiotika -laktam
dibagi menjadi tiga kelompok yaitu turunan penisilin, sefalosporin dan -
laktan nonklasik. Turunan penisilin merupakan senyawa pilihan untuk
pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri Gram-positif dan cocci
Gram negatif. Turunan sefalosporin digunakan untuk pengobatan infeksi
oleh bakteri yang telah tahan terhadap penisil, terutama staphylococci
yang menghasilkan penisilinase dan basil Gram-nagatif. -laktam
nonklasik pada umumnya digunakan sebagai penghambat enzim -
laktamase dan antibakteri Gram-negatif.
Mekanisme kerja antibiotika turunan -laktam
Dinding sel bakteri adalah struktur yang kompleks dan berfungsi terutama
sebagai selubung untuk melindungi protoplasma dan memberikan bentuk
karakteristik bakteri. Komposisi struktur polimer dinding sel bakteri Gram-
positif berbeda dengan bakteri Gram- negatif.
Fungsi dinding sel jamur serupa dengan dinding sel bakteri yaitu untuk
melindungi protiplasma. Strukturnya sangat kompleks dengan rangka
dasar yang terdiri dari polisakarida kristalin, kitin dan -glukan dan suatu
matriks yang terdiri dari polisakarida amorf dan kompleks protein-
sakarida. Kitin dan -glukan bertanggung jawab terhadap kekuatan
mekanis dinding sel jamur.
Kemiripan antara bagian struktur penisilin dan sefalosporin dengan bagian
tertentu dari asam N-asetil muramat, D-alanil-D-alanin dan L-alanil-D-
asam glutamat, sering digunakan untuk menjelaskan mekanisme kerja
antibiotika -laktam. Tahap akhir sintesis dinding sel bakteri adalah reaksi
hubungan melintang antar unit-unit peptidoglikan nasen dengan
katalisator enzim transpeptidase. Karena turunan penisilin dan
sefalosporin mempunyai bagian struktur yang mirip dengan gugus ujung
D-alanil-D-alanin dari bagian pentapeptida unit peptidoglikan nasen,maka
kedua turunan tersebut dapat menghambat kerja enzim transpeptidase
dengan cara mengikat enzim, melalui ikatan kovalen, sehingga mencegah
pembentukan dinding sel bakteri.
Pada tingkat molekul, mekanisme kerja antibiotika -laktam ditunjukkan
oleh serangan nukleofil dari gugus hidroksil serin enzim transpeptidase
pada karbonil karbon cincin -laktam yang bermuatan positif, sehingga
terjadi hambatan biosintesis peptidoglikan. Akibatanya dinding sel
menjadi lemah dan karena tekanan turgor dari dalam, dinding sel akan
lisis atau pecah sehingga bakteri mengalami kematian.
Antibiotika -laktam hanya dapat membunuh bakteri pada fasa
pertumbuhan dan tidak dapat mempengaruhi bakteri yang dalam bentuk
tidak aktif atau persisten. Ini merupakan alasan mengapa pemberian
penisilin, suatu bakterisid, bersama-sama dengan senyawa bakteriostatik,
seperti turunan amfenikol, sulfonamida atau tetrasiklin menjadi tidak
rasional. Karena sel mamalia tidak mempunyai dinding, antibiotika -
laktam dan antibitika lain yang menghambat biosintesis dinding sel
bakteri bersifat sangat khas dan mempunyai toksisitas yang selektif
terhadap sel bakteri.
Dinding sel bakteri Gram-positif berbeda dengan bakteri Gram-negatif dan
hal ini dapat menjelaskan mengapa banyak turunan -laktam yang tidak
sensitif terhadap bakteri Gram-negatif.
Untuk menunjukkan kerja pada bakteri Gram-negatif. Seperti E.coli atau
P.aeruginosa, antibiotika -laktam pertama-tama harus menembus
membran terluar selubung bakteri secara difusi pasif melalui saluran yang
terbentuk oleh pori protein. Sesudah menenbus membran terluar,
antibiotika -laktam masuk melalui dinding sel, melewati ruang
periplasma dan mencapai sasaran, yaitu enzim protease yang terdapat
pada membran terdalam ( sitoplasma). Enzim inilah yang bertanggung
jawab terhadap biosintesis dinding sel. Pengaruh pada biosintesis dinding
sel merupakan kerja bakterisid utama dari antibiotika -laktam.
Efek antibiotika -laktam terhadap bakteri adalah :
1. Menghentikan pertumbuhan bakteri, dengan cara menghambat
biosintesis peptidoglikan;
2. Menurunkan kelangsungan hidup kultur;
3. Membuat sel menjadi lisi.
-laktamase merupakan yang dapat menginaktifkan antibiotika -laktam.
Pada bakteri Gram-negatif, enzim -laktamase terdapat pada ruang
periplasma, suatu posisi yang strategis karena harus dilewati oleh
antibiotika -laktam sebelum mencapai sasaran. Pada bakteri Gram-positif
enzim tersebut dilepaskan ke dalam medium dan merusak antibiotika -
laktam sebelum mencapai sel.
Penghambat -laktamase adalah senyawa yang dapat menetralkan enzim
-laktamase sehingga mencegah penginaktifan antibiotika -laktam dan
tanpa halangan dapat secara bebas menunjukkan kerja bakterisidnya.
Karena efek sinergis tersebut, penghambat -laktamase sering digunakan
bersama-sama dengan antibiotika -laktam untuk mengatasi infeksi
bakteri yang telah tahan.
Contoh penghambat -laktamase : asam klavulanat, asam olivanat,
sulbaktam dan pivsulbaktam.
Selain menghambat enzim peptidoglikan transpeptidase, antibiotika -
laktam seperti penisilin,sefalosporin dan monobaktam, juga menghambat
DD-karboksipeptidase, suatu enzim yang bekerja pada ikatan peptida
diantara dua ujung residu D-alanin dari UDP-N-asetilmuramat-L-Ala-D-Glu-
meso-Dap-D-Ala-D-Ala dan substrat sintetik yang berhubungan ,seperti
Diasetil-L-Lis-D-Ala-D-Ala.
DD-karboksipeptidase juga menunjukkan aktivitas enzimatik esterase,
endopeptidase, transpeptidase dan penisilinase.

1. Turunan Penisilin
Penisilin pertama kali diisolasi dari kultur Penicillium notatum dan
P.chrysogenum.Turunannya dibuat dengan menambahkan prekursor,
seperti asam karboksilar atau senyawa yang berhubungan, pada
campuran fermentasi. Dibawah kondisi tertentu, prekursor tersebut
bergabung dengan rantai samping membentuk turunan penisilin
baru. Cara ini kurang menguntungkan karena relatif mahal dan
hanya sedikit yang berhasil. Pembuatan turunan penisilin secara
sintetik murni juga sudah berhasil dilakukan, misal
fenoksimetilpenisilin, tetapi karena memerlukan banyak tahapan
sintesis,memerlukan banyak biaya dan hasilnya relatif rendah,
masih sangat sedikit turunan penisilin yang dibuat secara sintetik
total.
Dari P.chrysogenum telah berhasil diisolasi asam 6-
aminopenisilanat, yang digunakan sebagai bahan dasar sintesis
sejumlah besar turunan penisilin ( penisilin sintetik), yaitu dengan
cara asilasi gugus 6-amino dengan asam karboksilat, asil klorida
atau asam anhidrat.
Ikatan karbonamid pada rantai samping penisilin dapat dipecah oleh
enzim amidase menghasilkan asam 6-aminopenisilanat (6-APA)
yang tidak aktif, dan mekanismenya dijelaskan sebagai berikut :

Struktur beberapa turunan penisilin yang digunakan dalam klinik

dapat dilihat pada tabel dibawah ini.

Stabilitas Penisilin
Kerusakan penisilin biasanya terjadi karena hidrolisis dan proses ini
sangat dipengaruhi oleh PH larutan. Dalam suasana basa ion OH
atau air menyebabkan serangan nukleofil pada gugus karbonil
cincin -laktam, terbentuk asam penisiloat yang tidak aktif dan
relatif stabil dalam suasana basa atau netral. Dalam suasana asam
(PH<3),ion H menyebabkan protonasi atom nitrogen cincin -
laktam, dikuti serangan nukleofil dari atom oksigen asil pada atom C
karbonil -laktam, cincin -laktam terbuka, terjadi destabilisasi
cincin tiazolidin sehingga cincin terbuka membentuk asam
penisilenat.
Asam penisilenat tidaak stabil dan mengalami degradasi melalui
dua jalur, yaitu :
a. Hidrolisi cincin oksazolon membentuk asam panamaldat yang
tidak stabil dan segera terhidrolisis lebih lanjut membentuk
penisilamin dan asam penaldat. Dalam suasana asam, asam
penaldat akan megalamin dekarboksilasi menjadi peniloaldehid.
b. Penataulangan asam penisilenat menjadi asam penilat, yang
segera mengalami dekarboksilasi menjadi asam peniloat.
Secara klinik pada pengobatan in vivo, hal-hal yang mempengaruhi
kestabilan penisilin antara lain :
a. Asam lambung, yang dapat menghidrolisis rantai samping amida
dan membuka cincin -laktam sehingga penisilin menjadi tidak
aktif.
b. Enzim penisilinase, yang terdiri dari -laktamase dan asilase. -
laktamase dapat membuka cincin -laktam sehingga penisilin
menjadi tidak aktif, sedang asilase (amidase) dapat merusak
gugus asil, membentuk 6-APA, yang aktivitas antibakterinya
sangat rendah. Enzim penisilinase dihasilkan oleh
mikroorganisme yang tahan terhadap penisilin.

Mekanisme reaksi peruraian penisilin pada suasana asam, basa dan

oleh enzim.

Proses penataulangan diatas dijelaskan sebagai berikut :

Hubungan struktur aktivitas turunan penisilin

Melalui modifikasi molekul telah dubuat turunan penisilin dengan
sifat yang lebih baik dibanding penisilin alami.
Sifat-sifat tersebut antara lain :
a. Penisilin yang tahan asam, yaitu karena ada gugus penarik
elektron,misal gugus fenoksi, yang terikat pada rantai samping
amino. Gugus tersebut mencegah penataulangan penisilin
menjadi asam penilat, yang terjadi dalam suasana asam.
b. Penisilin yang tahan terhadap -laktamase, yaitu karena ada
gugus meruah pada rantai samping amino, misalnya cincin
 aromatik yang pada kedudukan orto mengandung gugus halogen
atau metoksi. Efek halangan ruang gugu meruah tersebut dapat
mempengaruhi pengikatan enzim -laktamase pada cincin -
laktam dan meyebabkan perubahan konformasi sehingga enzim
kehilangan aktivitas.
c. Penisilin dengan spektrum luas, yaitu karena ada gugus hidrofil,
seperti NH2, pada rantai samping, sehingga penembusan obat
melalui pori saluran protein membran terluar bakteri Gram-
negatif menjadi lebih besar.
d. Penisilin yang aktif terhadap bakteri Gram-negatif dan
Pseudomonas aeruginosa, disebabkan ada gugus asidik pada
rantai samping, seperti COOH,SO3H dan NHCO-
e. Penisilin yang bekerja sebagai pra-obat, didapat memalui
beberapa cara sebagai berikut :
1. Membuat bentuk garam, contoh : prokain penisilin G, dan
benzatin penisilin G.
2. Menutupi gugus amino bebas, misal yang terdapat pada
struktur ampisilin, dengan membentuk gugus amida yang
akan diurai kembali pada in vivo, contoh :
piperasilin,azlosilin,mezlosilin dan apalsilin.
3. Membentuk ester pada gugus karboksil yang terikat atom C3,
contoh: bakampisilin,pivampisilin dan talampisilin.
Berdasarkan spektrum aktivitasnya turunan penisilin dibagi menjadi
empat kelompok sebagai berikut :
a. Penisilin yang aktif terhadap bakteri Gram-positif, contoh :
benzilpenisilin, prokain penisilin G, benzatin penisilin G dan
fenetisilin K.
b. Penisilin yang aktif terhadap Pseudomonas aeruginosa, contoh :
karbenisilin diNa, karindasilin, sulbenisilin,temosilin,tikarsilin
diNa,azlosilin,mezlosilin,piperasilin dan timoksilin.
c. Penisilin yang aktif terhadap Staphylococcus aureus, contoh : etisilin
Na, nafsilin Na, kloksasilin Na, dikloksasilin Na dan floksasilin Na.
d. Penisilin dengan spektrum luas, contoh : ampisilin, amoksisilin,
bakampisilin,karbenisilin, karindasilin,siklasilin, hetasilin,
pivampisilin, sulbenisilin, talapisilin dan tikarsilin.
Berdasarkan sifat kimia fisikanya turunan penisilin dibagi menjadi tiga
kelompok senbagai berikut :
a. Penisilin yang tahan terhadap asam, contoh : penisilin V, fenetisilin
dan propisilin K.
b. Penisilin yang tahan terhadap -laktamase, contoh : azidosilin,
metisilin Na dan temosilin.
c. Penisilin yang tahan terhadap asam dan tahan terhadap -
laktamase, contoh : oksasilin Na, kloksasilin Na, dikloksasilin Na,
floksasilin Na, nafsilin Na dan prazosilin.
Turunan penisilin adalah senyawa bakterisid dengan indeks terapetik
tinggi, bekerja lebih besar pada fasa perbanyakan mikroorganisme
dibanding pada fasa istirahat. Sering digunakan sebagai obat pilihan
untuk pencegahan dan pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri
tertentu, pada penderita yang tidak alergi. Banyak turunan penisilin yang
hanya aktif terhadap bakteri Gram-positif karena struktur dinding sel
Gram positif lebih sensitif terhadap kerja penghambatan obat, dibanding
Gram-negatif. Turunan ini efektif terhadap infeksi yang disebabkan oleh
Neisseria sp.,-hemolitik streptococci,Treponema palidum, Bacillus
authracis, Clostridium sp.,Corynebacterium diphtheriae dan beberapa
spesies Actinomyces. Turunan penisilin yang mempunyai gugus hidrofil
atau bentuk pra-obatnya menunjukkan spektrum antibakteri yang luas
dan efektif tidak hanya terhadap bakteri Gram-positif tetapi juga bakteri
Gram-negatif, seperti H.imfluenza, Escherichia coli, Proteus mirabilis dan
beberapa spesies Salmonella, Shigella dan Pseudomonas.
Efek samping penggunaan turunan penisilin antara lain adalah reaksi
alergi(insiden1-8%), yang kadang-kadang dapat berakibat fatal. Reaksi
alergi tersebut disebabkan penisilin dapat mengasilasi protein tertentu
dalam tubuh, membentuk penisiloil protein, suatu protein asing (antigen )
yang dapat merangsang pembentukan antibodi. Efek samping lain adalah
gangguan saluran cerna, hematologis dan gangguan keseimbangan
elektrolit.
Penisilin yang paling banyak digunakan secara luas, antara lain adalah
benzilpenisilin, penisilin G prokain, penisilin G benzatin, penisili V,
fenetisilin, metisilin, nafsilin, aksasilin, kloksasilin, dikloksasilin,
flukloksasilin, ampisilin, amoksisilin, karbenisilin, sulbenisilin dan tikarsilin.
a. Benzilpenisilin K (SK-penisilin G), adalah turunan penisilin yang
mudah diinaktifkan aleh asam lambung. Absorpsi obat dalam
saluran cerna agak rendah (25-35%), sehingga biasanya diberikan
secara intra muskular dalam pelarut minyak sesami atau minyak
kacang. Benzilpenisilin K efektif terhadap bakteri Gram- positif,
digunakan untuk pengobatan difteri, gonorhu dan sifilis, serta untuk
pencegahan bakteri endokarditis. Merupakan obat pilihan untuk
pengobatan meningitis, faringitis dan pneumonia. Dosis
I.M.:500.000 USP unit,4 dd. Prokain penisilin G ( Abbocillin ),
adalah garam amin dari benzilpenisilin yang pertama kali digunakan
secara luas. Fungsi prokain adalah sebagai anestesi setempat dan
untuk memperpanjang masa kerja obat. Dosis I.M.: 600.000 USP
unit 1-2 dd.Benzatin penisilin G(penadur La, Reterpen), adalah
garam benzatin dari benzilpenisilin, biasanya digunakan secara
injeksi intramuskular untuk memperpanjang masa kerja obat. Fungsi
benzatin adalah sebagai antihistamin untuk memperkecil
 kemungkinan timbulnya reaksi alergi. Dosis I.M.: 1.200.000 USP
unit, 1 dd.
b. K-fenoksimetilpenisilin (penisilin V, fenocin, ospen) , adalah
turunan penisilin yang tahan asam dan dapat diberikan secara oral.
Absorpsi obat dalam saluran cerna kurang sempurna (60%),80%
obat terikat oleh protein plasma dengan waktu paruh 30 menit.
Dosis oral : 125-500 mg 4-6 dd,selama 10 hari, untuk pencegahan
demamrematik : 125- 250 mg 2 dd.
c. Oksasilin Na, adalah turunan penisilin yang tahan terhadap asam
dan tahan terhadap enzil penisilinase. Adanya gugus 3-fenil dan 5-
fenil pada cincin isosaksolil dapat mencegah pengikatan penisilin
dengan sisi aktif - laktamase dan relatif stabil terhadap hidrolisis
asam sehingga dapat diberikan secara oral dengan efek cukup baik.
Absorpsi dalam saluran cerna rendah (30- 35%). Spektrum
antibakterinya serupa dengan penisilin G. Dosis oral : 0,5 1 g 4-6
dd, i jam sebelum makan.
Pemasukan gugus Cl pada posisi 2 (orto) cincin aromatik oksasilin
akan menghasilkan kloksasilin Na ( mexicam, orbenin), yang
mempunyai aktivitas antibakteri lebih tinggi dibanding oksasilin.
Peningkatan aktivitas ini tidak disebakan oleh peningkatan afinitas
intrinsik atau absorpsi pada saluran cerna tetapi karena
peningkatan kadar obat dalam plasma darah. Dosis oral ; 250-500
mg 4 dd. I jam sebelum makan.Pemasukan dua gugus Cl pada posisi
2,6 (orto) cincin aromatik oksasilin akan menghasilkan
dikloksasilin Na (Dynapen), yang mempunyai stabilitas dan
aktivitas antibakteri lebih tinggi dibanding kloksasilin. Peningkatan
aktivitas ini disebabkan oleh meningkatnya kadar obat dalam
plasma.
Pemasukan gugus Cl dan gugus fungsi F pada posisi 2,6 (orto) cincin
aromatk oksasilin akan menghasilkan fluks-loksasilin Na
( Floxapen), yang mempunyai stabilitas, masa kerja dan aktivitas
antibakteri lebih tinggi dibanding kloksasilin. Kegunaan dan
spektrum antibakterinya sama dengan oksasilin dan absorpsi dalam
saluran cerna cepat. Dosis oral : 125-250 mg 4 dd, 1 jam sebelum
makan.
d. Ampisilin (Amcillin, Amcil,Amfipen,Ampi, Ultrapen), adalah
antibiotik dengan spektrum luas, digunakan untuk pengobatan
infeksi saluran napas dan saluran seni, gonorhu, gastroenteritis,
meningitis dan infeksi karena Salmonella sp.,seperti demam typoid.
Ampisilin adalah turunan penisilin yang tahan asam tetapi tidak
tahan terhadap enzim penisilinase. Bentuk D-isomer lebih aktif
dibanding L-isomer. Dosis oral: 250-500mg 4 dd.
e. Amoksisilin (Amoksil,Amoxcilin,Amoxipen,Amoxan, dll ), adalah
antibiotik dengan spektrum luas, digunakan untuk pengobatan
 infeksi saluran napas, saluran empedu dan saluran seni, gonorhu,
gastroenteritis, meningitis dan infeksi karena salmonella sp., seperti
demam typoid. Amoksisilin adalah turunan penisilin yang tahan
asam tetapi tidak tahan terhadap penisilinase. Beberapa
keuntungan dibanding ampisilin adalah absorpsi obat dalam saluran
cerna lebih sempurna, sehingga kadar darah dalam plasma dan
saluran seni lebih tinggi absorpsi obat. Efek terhadap Bacillus
dysentery lebih rendah dibanding ampisilin karena lebih banyak
onata yang diabsorpsi oleh saluran cerna. Dosis oral 250-500 mg, 3
dd.
f. Sulbenisilin di-Na ( kedacillin), adalah antibiotik dengan spektrum
luas, digunakan untuk pengobatan infeksi pada saluran napas,
saluran empedu dan saluran seni, otorhinologis dan infeksi
superfisial. Sulbenisilin merupaka turunan penisilin yang tidak tahan
terhadap penisilinase, efektif terhadap Gram-positif dan Gram-
negatif., juga basil anaerob sperti Bacteroides sp,aktif terhadap
Pseudomonas aeruginosa. Sulbenisilinjuga tidak tahan terhadap
asam lambung sehingga harus diberikan secara intra muskular atau
intra vena. Dosis I.M atau I.V, : 2-4 g perhari.
g. Tikarsilin di-Na, adalah turunan penisilin yang tidak tahan
terhadap penisilinase, efektif terhadap bakteri Gram-positif dan
bakteri Gram-negatif, juga basil anaerob seperti Bacteroides fragilis,
aktif terhadap Pseudomonas aeruginosa. Dosis I.M atau I.V. : 3g 4
dd.

Bentuk Kombinasi Turunan Penisilin

Bentuk kombinasi turuna penisilin pada umumnya untuk memperluas
spektrum dan meningkatkan aktivitas antibakteri.
Contoh paten kombinasi penisilin yang beredar dipasaran antara lain
adalah Augmentin, Timentin dan Unasyn.
a. Augmentin ( kombinasi amoksisilin 250-500mg dan asam
klavulanat 125 mg). Augmentin digunakan untuk infeksi bakteri
Gram-positif dan Gram-negatif, aerob dan anaerob, serta kuman
yang membentuk penisilinase. Amoksisilin adalah antibiotik dengan
spektrum yang luas, sedang asam klavulanat merupakan
penghambat enzim -laktamase, yang dihasilkan oleh bakteri yang
sudah tahan, sehingga aktivitas amoksisilin meningkat. Dosis oral :
augmentin 250-500 mg 3 dd.
b. Timentin ( kombinasi tikarsilin Na 1500/3000mg dan kalium
klavulanat 100/200 mg). Timemtin digunakan untuk bakteri infeksi
Gam-positif dan Gram-negatif, aerob dan anaerob, serta kuman
yang membentuk penisilinase. Tikarsilin adalah antibiotik dengan
spektrum luas yang tidak tahan terhadap asam lambung sehingga
harus diberikan secara paranteral, sedang asal klavulanat adalah
 pengahambat enzim -laktamase yang progresif. Adanya asam
klavulanat akan melindungi tikarsilin dari destruksi dan inaktivasi
oleh enzim -laktamase yang dihasilkan oleh bakteri yang sudah
tahan. Dosis I.V.: timentin 3000mg 3 dd.
c. Unasyn ( sultamisilin 375 mg) mengandung ampisilin Na 220 mg
dan sulbaktam Na 147 mg. Sultamisilin adalah ester ganda dari
ampisilin dan sulbaktam yang terikat melalui gugus metilen. Unasyn
digunakan untuk infeksi bakteri Gram- positif dan Gram-negatif,
aerob dan anaerob, serta kuman yang membentuk penisilinase.
Ampisilin adalah antibiotika dengan spektrum luas, sedang
sulbaktam adalah penghambat enzim - laktamase yang progresif
dan takterpulihkan. Adanya sulbaktam akan melindungi ampisilin
dari destruksi adan inaktivasi oleh enzim-laktamase yang
dihasilkan oleh bakteri yang sudah tahan. Dosil oral unasyn: 375-
750 mg 2 dd atau i.v atau I.M.: 1,5-12 g 3-4 dd.

2. Turunan Sefalosporin
Pada awalnya, turunan sefalosporin didapatkan sebagai hasil isolasi
ekstrak jamur Cephalosporium acremonium. Dari jamur ini dapat
diislolasi tiga antobiotika, diantaranya adalah cefalosporin C. Dari
senyawa inilah kemudian dilakukan modifikasi molukul untuk
mendapatkan turunan sefalosporin yang digunakan sekarang ini.
Banyak senyawa semisintetik turunan sefaloporin didapat sebagai
hasil reaksi antara asam7-aminosefalosporinat (7-ACA), suatu
produk hidrolisis sefalosforin C, dengan gugus atau senyawa yang
sesuai.
Turunan sefalosporin adalah antibiotika -laktam, mempunyai dasar
struktur mirip dengan penisilin, yaitu cincin -laktam-dihidrotiazin
( sefem), mengandung dua pusat atom asimetrik (C6 dan C7)
sehingga dapat membentuk empat senyawa optis-aktif.
Stereokimia isomer sefalosporin alami digambarkan sebagai
berikut :

Gambar

Hubungna struktur dan aktivitas

a. Pada umumnya turunan sefalosporin berbeda pada gugus
gugus yang terikat pada posisi 7 atau 3 dari cincin sefem.
Modifikasi substituen pada C-3 untuk mendapatkan sifat fisika
kimia yanhg dikehendaki, sedang modifikasi pada C-7 untuk
mengubah spectrum aktivitas.
b. Adanya gugus pendorong elektron pada posisi 3
meningkatkan resonansi enamin sehingga kereaktifan cincin
-laktam terhadap sisi aktif pada substrat D-alanil-D-alanin
dalam biosintesis peptidoglikan meningkat, akibatnya
aktivitas antibakterinya juga meningkat.
c. Aktivitas biologis sangat tergantung pada rantai samping yang
terikat pada posisi 7. Substitusi gugus metoksi pada posisi 7,
seperti pada sefamisin, meningkatkan ketahanan senyawa
terhadap serangan -laktamase.
d. Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin
dengan atom O menghasilkan oksasefamisin atau aksasefem.
Turunan baru tersebut, yang didapatkan melalui sintesis total,
menunjukkan spektrum antibakteri yang lebih luas.

Turunan sefalosporin berdasarkan sistem generasi dibagi menjadi

tiga kelompok, yaitu:
a. Sefalosporin generasi pertama
Sebagian besar turunan ini diperkenalkan untuk penggunaan
klinik antara tahun 1960 dan 1970. Spektrum antibakterinya
lebih sempit disbanding generasi berikutnya, terutama aktif
terhadap cocci, kecuali enterococci, E.coli, K.pneumoniae,
P.mirabilis, Salmonella sp, dan Shigella sp. Turunan ini tahan
terhadap -laktamase luar sel yang dihasilkan oleh S.aureus
tetapi tidak tahan bila dihasilkan oleh bakteri Gram-negatif.
Wakto paro eliminasinya relative pendek dan kemampuan
untuk menembus cairan serebrospinal rendah.
Contoh : sefadroksil, sefazolin, sefasetril, sefaleksin,
sefaloridin, sefalotin Na, sefapirin dan sefradin.

Struktur sefalosporin generasi pertama

b. Sefalosporin generasi kedua

Turunan ini diperkenalkan untuk penggunaan klinik sekitar
akhir tahun 1970. Spektrum antibakterinya hampir sama
dengan generasi pertama, tetapi secara umum turunan ini
lebih aktif terhadap bakteri Gram-negatif enterik, dan tahan
terhadap -laktamase. Wakto paro eliminasinya relative sama
 dengan generasi pertama tetapi kemampuan menembus
cairan serebrospinal lebih baik.
Contoh : sefaklor, sefamandol, sefamandol nafat, sefatetan di-
Na, selbuperazon, sefmetazol, sefoksitin, sefuroksim Na dan
sefuroksim aksetil.

Struktur sefalosporin generasi kedua

c. Sefalosporin generasi ketiga

Turunan ini diperkenalkan untuk penggunaan klinik dalam
tahun 1980. Spektrum antibakterinya lebih luas dibanding
generasi sebelumnya. Secara umum turunan ini aktif terhadap
bakteri Gram-negatif yang telah resisten, lebih tahan terhadap
-laktamase, tetapi kurang aktif terhadap bakteri Gram-positif.
Beberapa dari turunan ini aktif terhadap Pseudomonas
aeruginosa.
Contoh : sefmenoksim HCl, sefiksim, sefodizin, sefotaksim Na,
seftazidim, seftizoksim Na, sefriakson Na, sefminox,
sefoperazon Na, sefotiam, sefpimizol, sefsulodin dan
moksalaktam.

Struktur sefalosporin generasi ketiga

d. Sefalosporin generasi keempat

Turunan ini diperkenalkan untuk penggunaan klinik dalam
tahun 1995. Spektrum antibakterinya lebih luas dibanding
generasi sebelumnya.
Turunan ini aktif terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-
negatif yang telah resisten, lebih tahan terhadap -laktamase,
dam aktif terhadap Pseudomonas aeruginosa. Contoh:
sefepim dan sefpirom.

Struktur sefalosporin generasi keempat

 Berdasarkan struktur kimianya turunan sefalosporin dibagi menjadi
empat kelompok yaitu sefalosporin klasik, pra-sefalosporin, sefamisin dan
oksasefem.
a. Sefalosporin klasik
Golongna ini dibedakan berdasarkan substituen pada posisi 3 dan
tipe 7-asilamino pada rantai samping.
Gugus gugus penting dalam sefalosporin klasik yang terikat pada
posisi C-3 antara lain adalah :
1) Asetiloksimetil ,gugus ini akan dihidrolisis menghasilkan
sefalosporin, dengan efek antibakteri lebih rendah, contoh :
sefotaksim, sefasetril, sefalotin dan sefapirin.
2) Karbamoiloksimetil, gugus ini membuat senyawa menjadi
stabil terhadap proses metabolisme sehingga kadar obat dalam
darah lebih tinggi dan rekoveri urin lebih baik, contoh : sefoksitin
dan sefuroksim.
3) Metil, gugus ini mencegah reaksi dari sefalosporin pada posisi
tersebut dan menghambat metabolismenya, contoh : sefadroksil,
sefaleksin dan sefradin.
4) Metilpiridium, yang kadang-kadang tersubstitusi dengna gugus
lain. Adanya gugus metilpiridium memberikan beberapa
keuntungan farmakokinetik, seperti peningkatan kelarutan dalam
air, peningkatan stabilitas metabolic, pengikatan dengan protein
serum yang rendah, kadar obat dalam darah yang tinggi dan
mengurangi rasa nyeri pada waktu injeksi. Sefalosporin
mengandung gugus ini efektif terhadap bakteri Gram-negatif dan
Gram-positif. Contoh: sefpimizol, sefsulodin,seftazidim dan
sefaloridin.
5) Nukleofil sulfur, missal : metiltetrazolitiometil. Gugus ini
meningkatkan aktivitas terutama terhadap bakteri Gram-negatif
dan mengembangkan beberapa sifat farmikokinetik, seperti
meningkatkan kadar obat dalam darah dan memperpanjang
masa kerja obat. Contoh : sefamnadol, sefmenoksim, sefmetazol,
sefoperazon, sefotetan, sefotiam dan sefiramid.
Gugus gugus penting yang terikat pada posisi C-7, antara lain :
1) Fenilglisin terasetilasi, gugus ini menunjang ketahanan terhadap
-laktamase dan meningkatkan aktivitas terhadap bakteri Gram-
negatif, contoh: sefamandol dan moksalaktam.
 2) Asetilamino heterosiklik,missal : aminotiazolilmetoksi-
iminoasetilamino, gugus ini juga menunjang ketahanan terhadap -
laktamase dan meningkatkan aktivitas terhadap bakteri Gram-
negatif. Contoh:
sefmenoksim,sefodizim,sefataksim,seftazidim,seftizoksim dan
sefriakson.
3) Asetil mono dan disubstitusi, gugus ini hanya sedikit menunjang
ketahanan terhadap -laktamase tetapi meningkatkan aktivitas obat
terhadap bakteri Gram-negatif, contoh: sefalotin dan sefapirin.

b. Pra-sefalosporin
Pra-sefalosporin adalah bentuk obat laten (pra-obat) dari
sefalosporin klasik. Dalam tubuh, pra-obat terhidrolisis melepaskan
senyawa induk aktif. Contoh: sefamandol nafat dan sefuroksim
aksetil.
c. Sefamisin
Sefamisin pada umumnya mengandung gugus 7--metoksi yang
dapat meningkatkan ketahanan senyawa terhadap -laktamase.
Contoh: sefbuperazon,sefmetazol, sefotetan dan sefoksitin.
d. Oksasefem
Oksasefem mengandung atom O sebagai pengganti atom S pada
cincin dihidrotiazin dan dihasilkan melalui sintesis total. Pergantian
atom S dengan O tersebut dapat meningkatkan aktivitas antibakteri
karena meningkatkan kekuatan asilasi dan kelarutan senyawa
dalam air sehingga kemampuan penembusan membran bakteri juga
meningkat. Meskipun demikian, pergantian tersebut meningkatkan
kelabilan senyawa karena kecepatan hidrolisisnya menjadi lebih
besar. Contoh: moksalaktam.

Turunan sefalosporin adalah senyawa bakterisid dengan indeks terapetik

(batas keamanan) tinggi, efektif untuk pengobatan infeksi Staphylococcus
sp dan Streptococcus sp yang telah tahan terhadap penisilin, E.coli dan
P.mirabilis dan digunakan secara luas untuk pencegahan infeksi selama
dan sesudah pembedahan. Turunan ini juga merupakan obat pilihan untuk
infeksi berat yang disebabkan oleh Klebsiella sp.
Beberapa sefalosporin generasi ketiga merupakan obat pilihan untuk
pengobatan meningitis yang disebabkan oleh bakteri Gram negatif
enterik dan H.influenzae, karena kemampuannya untuk menembus sawar
darah otak dan digunakan pula untuk pengobatan infeksi nosokomial.
Efek samping yang umum adalah reaksi hipersensitivitas, seperti urtikaria,
eosinofilia dan demam, tapi jarang sekali yang fatal. Efek samping lain
adalah leucopenia, trombositopenia, gangguan saluran cerna, perubahan
fungsi ginjal dan hati, kandidiasis dan super infeksi enterococcus.
Sefalosporin yang mengandung rantai samping metiltiotetrazol
menimbulkan hipoprotrombinemia karena dapat menekan pertumbuhan
flora saluran cerna sehingga biosintesis vitamin K menurun.

3. Turunan -Laktam Nonklasik

-laktam nonklasik adalah antibiotika yang mengandung cincin -
laktam, yang kadang-kadang bergabung dengan cincin lain yang
terdiri dari 5 atau 6 atom. Dibanding dengan turunan penisilin atau
sefalosporin, strukturnya mempunyai gambaran dasar yang berbeda
demikian pula sifat biologisnya.
-laktam nonklasik dibagi menjadi lima kelompok, yaitu turunan
asam amidinopenisilanat,turunan asam penisilanat, karbapenem,
aksapenem dan -laktam monosiklik.
a. Turunan Asam Amidinopenisilanat
Contoh : amdinosilin, bakmesilinam dan pivmesilinam.
Struktur turunan asam amidinopenisilanat berhubungan dengan
penisilin. Aktivitasnya terhadap bakteri Gram-positif dan
Pseudomonas sp.rendah, tetapi cukup efektif terhadap bakteri
Gram-nagatif, termasuk Enterobacteriaceae.
Kombinasi denagn antibiotika -laktam lain menunjukkan afek
sinergis, karena turunan ini terikat oleh protein bakteri yang
berbeda dengan -laktam klasik.

Struktur turunan asam amidinopenisilanat

1) Amdinosilin, merupakan senyawa yang tidak tahan terhadap

asam dan tidak diabsorpsi oleh saluran cerna, sehingga
diberikan secara injeksi intravena atau intramuscular. Dosis :
10mg/kg bb setiap 4 jam, untuk infeksi yang berat.
2) Bakmesilinam dan pivmesilinam adalah ester ganda
amdinosilin. Merupakan bentuk pra-obat yang dapat diberikan
secara oral. Obat mudah diabsorpsi pada saluran cerna dan
ditubuh segera terhidrolisis melepaskan senyawa induk aktif.
Dosis oral : 400mg 3-4 dd.

b. Turunan Asam Penisilanat

Contoh : sulbaktam, pivsulbaktam dan sultamisilin
 Turunan asam penisilanat didapat dari hasil modifikasi 6-APA,
dan digunakan sebagai penghambat enzim -laktam klasik
seperti ampisilin atau amoksisilin.

Struktur turunan asam penisilinat

1) Sulbaktam, merupaka turunan asam penisilanat yang

pertama kali digunakan dalam klinik. Pada umumnya obat
dibarikan secar parentral karena absorpsi oleh saluran cerna
rendah.
2) Pivsulbaktam, adalah pra-obat sulbaktam yang dapat
diberikan secara oral. Obat mudah diabsorpsi oleh saluran
cerna, dan ditubuh segera terhidrolisis melepaskan senyawa
induk aktif.
Sultamisilin, adalah gabungan antara sulbaktam dan
ampisilin yang dihubungkan melalui jembatan metilen. Pra-
obat ini ditubuh terhidrolisis melepaskan senyawa aktif.

c. Karbapenem
Contoh : asparenomisin, karpetimisin Cdan D, imipenem dan
asam olivanat.

Struktur turunan karbapenem

Karbapenem adalah analog penisilin alami, yaitu atom S pada

cincin tiazolidin diganti dengan ikatan rangkap dan gugus
metilen. Karbapenem mengandung atom S, tidak dalam cincin
tetapi terikat oleh atom C3. Aktivitas antibakteri karbapenem
tergantung pada tegangna cincin dan efek elektronik dari ikatan
rangkap yang berdekatan. Adanya substituen disekeliling
berfungsi untuk modifikasi lipofilitas, meningkatkan stabilitas
terhadap -laktamase dan menunjang pengikatan dengna enzim
 sasaran sehingga menghasilkan senyawa antibakteri dengan
aktivitas serupa dengan sefalosporin generasi ketiga.

Asparenomisin A dan imipenem adalah antibiotika dengan

spektrum luas, aktif terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-
negatif.
Karpetimisin C dan asam olivanat mengandung gugus sulfat
yang dapat meningkatkan aktivitasnya sebagai penghambat -
laktamase.

d. Oksapenem
Contoh : asam klavulanat.
Asam klavulanat dapat diisolasi dari Streptomyces clavuligerus,
mempunyai aktivitas antibakteri rendah tetapi sangat aktif
sebagai deaktivator -laktamase yang dihasilkan oleh bakteri
yang tahan terhadap penisilin atau sefalosporin. Asam klavulanat
digunakan dalam bantuk kombinasi dengan turunan penisilin,
untuk memperpanjang efek antibakterinya.

Struktur asam klavulanat

e. Turunan -Laktam Monosiklik

Contoh : nokarsidin A, astreonam dan sulfazesin.
Nokarsidin A dihasilkan oleh Nicordia uniformis, mengandung
gugus oksimino dalam bentuk konfigurasi sin dan rantai samping
D-3-amino-3-karbosipropil yang berperan terhadap aktivitas
antibakterinya. Tidak adanya gugus dan rantai samping di atas
menyebabkan senyawa kehilangan aktivitasnya. Nokarsidin A
efektif terhadap bakteri Gram- positif dan Gram-negatif,
Neisseria sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa dan E.coli.

Struktur Nokarsidin A

Astreonam adalah turunan monobaktam yang mempunyai

stabilitas tinggi terhadap -laktamase. Aktivitas terhadap bakteri
Gram- negative cukupan, sedang aktivitas terhadap cocciGram-
positif rendah. Adanya gugus sulfamat yang bersifat
elektronegatif kuat dan gugus hidrofil lain meningkatkan
aktivitas cincin -laktam. Pemasukan gugus 4-metil
meningkatkan stabilitas terhadap -laktamase.
Sulfazesin adalah turunan monobaktam yang efektif terhadap
bakteri Gram-negatif terutama Enterobacteriaceae, sedang
aktivitas terhadap Gram-positif rendah. Adanya gugus -metoksi
meningkatkan stabilitas terhadap -laktamase tetapi
menurunkan stabilitas terhadap hidrolisis kimia.

Struktur Asrtreonam dan sulfazesin