ANTIBIOTIKA

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

 DEFINISI

•Antibiotika adalah senyawa kimia yang dihasilkan oleh

mikroorganisme yang memiliki kemampuan menghambat
pertumbuhan (bakteriostatik) atau mematikan
mikroorganisme (bakterisid).
Suatu bahan kimia digolongkan ke dalam antibiotika bila
bahan kimia tersebut :
• merupakan produk metabolisme, meskipun dalam produksinya
dilakukan melalui sintesa kimia;
• merupakan produk sintesa yang diproduksi sebagai struktur
analog dari antibiotika alamiah;
• dapat menghambat pertumbuhan satu atau lebih
mikroorganisme;
• efektif pada konsentrasi rendah.
DASAR KLASIFIKASI

• Berdasar spektrum
aktivitasnya
• Berdasar mekanisme kerjanya
• Berdasar struktur kimianya
SPEKTRUM AKTIVITASNYA

1. Antibiotika spektrum luas

merupakan antibiotika yang efektif
terhadap bakteri gram positif dan gram
negatif.

Contoh: tetrasiklin, amfenikol, aminoglikosida,

makrolida, rifampisin, ampisilin, amoksisilin.
2. Antibiotika spektrum sempit merupakan antibiotika yang efektif
hanya pada bakteri gram positif atau bakteri gram negatif saja.

Adapun pembagian antibiotika spektrum sempit beserta contoh

obatnya :
• Antibiotika yang efektif terhadap bakteri gram positif yakni
basitrasin, eritromisin, penisilin G prokain, penisilin V, fenetisilin
K.
• Antibiotika yang efektif terhadap bakteri gram negatif
yakni
kolistin, polimiksin B sulfat, sulfomisin.
•Antibiotika yang efektif terhadap mycobacteriaceae (anti TBC)
yakni streptomisin, kanamisin, sikloserin, rifampisin, viomisin,
kapreomisin..
•Antibiotika yang efektif terhadap jamur (anti jamur). Yaitu
griseofulvin, nistatin
• Antibiotika yang aktif terhadap neoplasma (anti-kanker) yakni
aktinomisin, bleomisin, daunorubisin, doksorubisin, mitomisin, mitramisin
MEKANISME KERJANYA
1. Antibiotika yang menghambat sintesis dinding sel bakteri, contohnya
penisilin, sefalosporin, karbapenem, vankomisin, basitrasin, fosfomisin
dan isoniazid
2. Antibiotika yang bekerja langsung pada membran sel bakteri,
mempengaruhi permeabilitas membran dan menyebabkan
kebocoran sel, contohnya polimiksin dan daptomisin.
3. Antibiotika yang menghambat pembentukan DNA/RNA, contohnya
kuinolon dan rifampin
4. Antibiotika yang menghambat pembentukan protein pada
ribosom.
Aktif pada ribosom sub unit 50s: eritromisin, klindamisin
Aktif pada ribosom sub unit 30s: aminoglikosida, gentamisin,
 BERDASAR STRUKTUR
KIMIANYA
1) β laktam
2) Amfenikol
3) Tetrasiklin
4) Aminoglikosida
5) Makrolida
6) polipeptida
7) Linkomisin
8) Lain-lain
ANTIBIOTIKA B LAKTAM

Antibiotika β laktam sifatnya baktersid.

Golongan ini terdiri atas 2 sub-kelompok
yaitu:
1. antibiotika turunan penisilin
2. antibiotika turunan sefalosporin.
MEKANISME KERJA ANTIBIOTIKA
BETA LAKTAM
• Turunan penisilin untuk pengobatan infeksi karena bakteri gram
psoitif dan bakteri gram negative bentuk kokus
• Turunan sefalosporin untuk pengobatan infeksi karena bakteri
stafilokokus yang menghasilkan penisilinase dan gram negative
bentuk batang
• Efek antibiotika beta lactam terhadap bakteri adalah:
1. Menghentikan pertumbuhan bakteri
2. Menurunkan kelangsungan hidup kultur
3. Membuat sel menjadi lisis
 PENISILIN
•Pertama kali diekstraksi dari Penicillium notatum. Untuk
produksi komersial digunakan P. chrysogenum.
•Struktur dasar terdiri atas cincin thiazolidin yang
menyatu dengan cincin β lactam. Kedua cincin ini
merupakan inti dari turunan penisilin (diberi nama 6-
amino-penicillanic acid (6-APA)).
•Turunan penisilin kemudian diproduksi dengan
memodifikasi rantai samping yang terikat pada 6-
APA.
KLASIFIKASI BERDASAR SPEKTRUM
AKTIVITASNYA
• Aktif terhadap bakteri gram positif. Benzil penisilin, penisilin G
prokain
• Aktif terhadap Pseudomonas aeruginosa. Tikarsilin, timoksisilin
• Aktif terhadap stafilokokus aureus. Etisilin, nafsisilin, kloksasilin,
dikloksasilin
• Penisilin denngan spektrum luas. Ampisilin, amoksisilin
KLASIFIKASI BERDASAR SIFAT FISIKA
KIMIANYA
• Penisilin yang tahan terhadap asam. Penisilin V
• Penisilin yang kebal terhadap beta lactamase. Asidosilin, metisilin,
temosilin
• Penisilin yang tahan asam dan kebal terhadap beta lactamase.
Oksasilin, kloksasilin, dikloksasilin
Beta laktamase
• Beta lactamase adalah ensim yang dapat menginkatifkan antibiotika
beta lactam
• Pada bakteri gram negative, beta lactamase ada di ruang periplasma,
bagian yang harus dilewati oleh antibiotika sebelum mencapai sasaran
• Pada bakteri gram positif, beta lactamase dilepaskan ke medium
sehingga dapat menghambat antibiotika beta lactam
• Penghambat beta lactamase adalah senyawa yang dapat menetralkan
enzim beta laktamase, sehingga dapat mencegah penginaktifan
antibiotika beta lactam.
• Contoh penghambat beta laktamase: asam klavulanat, asam olivanat,
sulbactam, pivsulbaktam
 HUBUNGAN STUKTUR
KIMIA PENISILIN
• Cincin beta laktam memiliki sudut ikatan 90°, menyebabkan
tercegahnya pemasangan elektron sunyi nitrogen dengan
gugus karbonil. Hal ini membuat beta laktam karbonil lebih
elektrofilik dan lebih sensitif pada nukleofilik.
• Pasangan elektron sunyi nitrogen siap menerima proton pada
suasana asam, sehingga beta laktam lebih sensitif pada asam,
basa, dan oleh nukleofil kuat.
Stabilitas penisilin
• Hal-hal yang mempengaruhi stabilitas penisilin adalah:
1. Asam lambung. Dapat menghidrolisis rantai samping amida dan
membuka cincin beta laktam
2. Enzim penisilinase, terdiri dari beta laktamase dan asilase. Beta
laktamase membuka cincin beta lactam, asilase merusak gugus
asil, sehingga aktivitasnya rendah
Modifikasi pada struktur penisilin telah menghasilkan turunan
penisilin
yang:
• Tahan asam, adanya gugus penarik elektron seperti gugus fenoksi
yang terikat pada rantai samping amino. Gugus ini mencegah
penataulangan penisilin menjadi asam penilat yang terjadi dalam
suasana asam.
• Tahan terhadap β-lactamase sehingga bisa digunakan pada
resistensi antibiotik penisilin. Hal ini karena adanya gugus bulky
pada rantai samping amino, misalnya cincin aromatik yang pada
kedudukan orto mengandung gugus halogen atau metoksi.
• Penisilin dengan spektrum luas karena ada gugus hidrofil seperti
NH2 pada rantai samping sehingga penembusan obat melalui
pori saluran protein membran terluar bakteri gram-negatif
menjadi lebih besar.
BENTUK KOMBINASI TURUNAN
PENISILIN
• Tujuan : memperluas spektrum dan meningkatkan aktivitas
antibakteri
• Contoh kombinasi turunan penisilin:
1. Amoflox. Kombinasi amoksisilin 250 mg dan flukloksasilin 250 mg
2. Augmentin. Kombinasi amoksisilin 250-500 mg dan asam
klavulanat 125 mg
3. Timentin. Kombinasi tikarsilin Na 1500 mg dan K klavulanat 100
mg
4. Sultamisilin. Kombinasi ampisilin Na 220 mg dan sulbactam Na 147
mg
SEFALOSPORIN
•Pertama kali diekstraksi dari jamur Cephalosporium
acremonium.
•Stuktur utamanya adalah sefalosporin C, dari molekul
inilah berbagai modifikasi dilakukan untuk
mendapatkan berbagai turunan sefalosporin yang
digunakan hingga sekarang.
• Sefalosporin mengandung cincin beta laktam yang berfusi
dengan cincin dihidrotiazin ditambah dua atau tiga
rantai samping (gugus R) yang berikatan dengan
dihidrotiazin.

• Sefalosporin bekerja dengan cara yang sama seperti

penisilin.
 PENGGOLON
GAN
SEFALOSPORIN
1. Generasi Pertama
Sefalosporin

Memiliki aktivitas yang tinggi

terhadap bakteri gram positif
namun aktivitasnya rendah
terhadap bakteri gram
negatif.
2. Generasi Kedua
Sefalosporin

Generasi ini lebih aktif

terhadap bakteri gram
negatif dan tidak terlalu
aktif terhadap bakteri
gram positif bila
dibandingkan dengan
generasi pertama
sefalosporin.
3. Generasi Ketiga Sefalosporin
Digunakan untuk melawan bakteri gram negatif terutama yang bakterinya resisten pada
generasi pertama dan kedua sefalosporin atau antibiotik beta laktam lain.
4. Generasi Keempat Sefalosporin
Spektrum antibiotiknya luas dan umumnya hanya diresepkan pada
infeksi
sistemik serius.
5. Generasi Kelima
Sefalosporin

Merupakan antibiotik
spektrum luas. Bisa
digunakan untuk melawan
MRSA (methicillin-
resistant Staphylococcus
aureus).
HUBUNGAN STRUKTUR DAN
AKTIVITAS
•Turunan sefalosporin memiliki struktur inti yang sama, kecuali pada
rantai samping pada posisi C7 dan C3. Modifikasi substituen pada C-3
dilakukan untuk mendapatkan sifat fisika kimia yang lebih baik, dan
modifikasi substituent pada posisi C7 untuk mengubah spektrum
aktivitasnya.
•Adanya gugus pendorong elektron pada posisi C3 dapat
meningkatkan aktivitas antibakteri.
•Aktivitas biologis sangat bergantung pada rantai samping yang terikat
pada posisi C7. Substitusi gugus metoksi pada posisi C7 seperti pada
sefamisin dapat meningkatkan ketahanan terhadap β laktamase.
•Pergantian isosterik dari atom S pada cincin dihidrotiazin dengan atom
O menghasilkan oksasefamisin atau oksasefem, menunjukkan spektrum
antibakteri yang lebih luas.
ANTIBIOTIKA AMINOGLIKOSIDA
•Aminoglikosida merupakan antibiotika yang memiliki
satu atau lebih gula amino yang terhubung pada cincin
aminosititol melalui ikatan glikosida.
•Antibiotik ini termasuk concentration-dependent killing.
Artinya, jika konsentrasi aminoglikosida naik maka aktivitas
antimikrobanya dikut naik dan waktu eksposur obat lebih
lama.
• Aminoglikosida merupakan antibiotika spektrum luas dengan
aktivitas yang lebih tinggi melawan bakteri gram negatif
dibandingkan gram positif.
• Aktivitas bakterisidnya diperoleh dengan melakukan
pengikatan irreversible pada unit ribosomal 30S bakteri.
• Penghambatan sintesis protein terhambat dilakukan dengan
menganggu inisiasi pembentukan peptide atau membuat mRNA
salah baca atau membuat polysome menjadi nonfungsional
monosom.
 HUBUNGAN STUKTUR KIMIA
AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida memiliki dua struktur utama yang penting

yakni gula amino dan cincin aminosiklisito. Pada hampir
semua aminoglikosida cincin tersebut adalah 2-deoksi
streptamin, kecuali pada streptomisin dan
dehidrostreptomisin, dimana cincin tersebut adalah
streptidin.
• Posisi C6 dan C2 merupakan target dari penginaktifan enzim
bakteri. Ada sustitusi metil pada C6 dapat meningkatkan
resistensi enzim.
• Hilangnya gugus 3-OH atau 4-OH atau keduanya
tidak
mempengaruhi aktivitas enzim.
• Asetilasi pada posisi C1 tidak menyebabkan hilangnya aktivitas
antibakteri.
• N-etilasi dari sisomisin menghasilkan netilmisin yang memperpanjang
masa kerja senyawa induk karena tahan terhadap
penginaktifan oleh beberapa enzim endogen.
• Hilangnya atom O dari gugus 5-OH sisomisin, menghasilkan 5-
deoksisisomisin, menyebabkan senyawa tahan terhadap enzim yang
mengasetilasi gugus 3-amino
• Antibiotik aminoglikosida umumnya diberikan secara
parenteral.
• Gugus amino akan mendapatkan proton dan diionisasi
oleh cairan tubuh. Hal ini menyebabkan aminoglikosida
tidak diabsorbsi di usus dan harus diberikan secara
parenteral untuk mengatasi infeksi sistemik.
• Sebab struktur mereka yang terionisasi, aminoglikosida
tidak menembus sel jaringan dan volume distribusinya
sama dengan cairan ekstraseluler.
 ANTIBIOTIKA
TETRASIKLIN
•Tetrasiklin adalah antibiotika yang awalnya di dapat dari Streptomyces
aureofaciens.
•Antibiotika tetrasiklin merupakan turunan oktahidronaftasen yang terbentuk oleh
gabungan 4 buah cincin, serta memiliki 5 atau 6 pusat atom C asimetrik.
Struktur dasar tetrasiklin
PENGGOLONGAN TETRASIKLIN
Berdasarkan asalnya, tetrasiklin dibagi menjadi:
a. Tetrasiklin alami, dari turunan actinomycetes yg
sudah
difermentasi.
b. Tetrasiklin semisintesis, modifikasi dilakukan untuk
meningkatkan aktivitas antimikroba, spektrum, kelarutan, dan
bioavailabilitas oral.
c.
Protetrasiklin
• Antibiotika ini adalah antibiotika bakteriostatik
berspektrum luas.
• Tetrasiklin bekerja dengan menghambat subunit
ribosomal 30S sehingga ikatan aminoacyl-tRNA pada
acceptor site kompleks mRNA-ribosom terhambat. Hal
ini mencegah penambahan asam amino yang
akhirnya membuat sel tidak bisa mempertahankan
fungsinya untuk melakukan replikasi.
• Turunan tetrasiklin mencapai sasaran melalui 2
proses: 1. difusi pasif. 2. transport aktif
 HUBUNGAN STUKTUR
KIMIA TETRASIKLIN

Cincin D harus merupakan cincin aromatikdan cincin A

harus tersubstitusipada setiap atom karbonnya dengan tepat untuk
kepentingan aktivitasnya.
CincinB dan C dapat mentoleransiperubahansubstituent
selama system ketoenol (C11, C12,12a) tidak berubah dan terkonjugasi
pada cincin fenol D.
Cincin B,C,D fenol, merupakan sistem ketoenol yang sangat penting dan
cincin A harus memiliki system ketoenol yang terkonjugasi
LINKOMISI
N
•Turunan linkomisin merupakan senyawa
bakteriostatik, yang pada kadar tinggi dapat
bersifat bakterisid.
•Senyawa ini dapat diisolasi dari Actinomycetes,
Streptomyces dan Lincolnensis.
•Linkomisin berikatan dengan subunit 50S pada
ribosom bakteri, menyebabkan penghambatan
sintesis protein pada bakteri.
HUBUNGAN STUKTURKIMIA LINKOMISIN

N-demetilasi memberikan aktivitas melawan bakteri gram negatif.

• Bertambahnya panjang rantai substituent propil hingga n-heksil
pada posisi C4 pada gugus pirolidin meningkatkan aktivitas in
vivo.
• Thiometil eter pada gugus thiolinkosamida adalah penting
untuk aktivitas antibakteri.
• Modifikasi struktur pada posisi C7 , seperti penambahan 7-S
kloro, atau 7R-OCH3 akan mengubah sifat fisikokimia obat
dan mempengaruhi sifat farmakokinetika dan spektrum
aktivitasnya. Efek samping yg umumnya terjadi adalah ruam
kulit, mual, muntah dan diare
MAKROL
IDA

•Antibiotika turunan makrolida ini

pada umumnya dihasilkan oleh
Streptomyces sp
•Makrolida aktif melawan bakteri gram positif
dan sedikit aktif melawan bakteri gram negatif
• Antibiotik ini bekerja dengan menghambat sintesis protesin
dengan menargetkan ribosom bakteri. Makrolida mencegah
peptidyl transferase menambahkan peptide saat proses
translasi.
• Makrolida bisa baktersid atau bakteriostatik tergantung
konsentrasi yang digunakan dan target bakterinya.
HUBUNGAN STUKTUR KIMIA MAKROLIDA
Karakteristiknya sbb:
1.Cincin lakton yang besar, biasanya
mengandung 12-17 atom
2.Gugus keton
3.Satu atau dua gula amin seperti glikosida
yang berhubungan dengan cincin lakton
4.Gula netral yang berhubungan dengan
gula
amino atau pada cincin lakton.
5.Gugus dimetilamino pada residu gula yang
menyebabkan sifat basa dari senyawa dan
memungkinkan untuk dibuat bentuk
 LAIN-
LAIN KLORAMFENI
KOL
• Kloramfenikol merupakan antibiotika spektrum luas yang bersifat
bakteriostatik.
• Kloramfenikol diisolasi dari Streptomyces venezuele.
•Bekerja dengan berdifusi ke dinding sel bakteri dan berikatan dengan subunit
50S ribosom. Ikatan ini menganggu aktivitas peptidyl transferase yang akhirnya
menghambat perpindahan asam amino dan menghambat pembentukan
peptide. Hasilnya, sintesis protein bakteri akan berhenti dan proliferasi sel
bakteri akan terhambat.
 HUBUNGAN STUKTUR
KIMIA
KLORAMFENIKOL

Modifikasi pada rantai samping dikloroasetamida, rantai samping

dihalogen lainnya akan menghasilkan senyawa yang kurang poten, meski aktivitas
utama tetap ada.
Modifikasi 1,3 propanadiol , bila gugus alkohol pada C1 diubah akan menurunkan
aktivitas. Sehingga adanya gugus alkohol pada senyawa ini penting
untuk aktivitas antibakterinya
• Modifikasi gugus p-nitrofenol dapat dilakukan melalui
beberapa cara yakni:
a.Penggantian gugus nitro oleh substituent lainnya
akan menurunkan aktivitas antibakteri.
b.Pemindahan posisi gugus nitro dari posisi para juga
akan menurunkan aktivitas antibakteri.
c.Penggantian gugus fenil oleh gugus alisiklik akan
menghasilkan senyawa yang kurang poten.
TERIMA KASIH